CC BY
239
Нефропатии, связанные с патологией системы комплемента
В.В. Длин, М.С. Игнатова
ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
Nephropathies associated with complement system pathology
V.V. Dlin, M.S. Ignatova
Akademician Yu.E. Veltishcev Research Clinical Institute of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University Ministry of Health Russian Federation, Moscow
Обобщен научный материал по нефропатиям, связанным с патологией системы комплемента у детей и взрослых. Представлены клинические, иммунологические и морфологические отличия нефропатий, обусловленных патологией системы комплемента, от других заболеваний почек, прежде всего от гломерулонефрита (в том числе мембранопро-лиферативного варианта) и нефротического синдрома другой природы. Представлен патогенез развития указанных нефропатий, где выделены формы, связанные с генетическими мутациями, и варианты, обусловленные образованием аутоантител к компонентам комплемента. Показаны варианты и эффективность лечения иммуносупрессивными препаратами и экулизумабом в зависимости от патогенетических и клинических особенностей нефропатий, связанных с патологией системы комплемента.
Ключевые слова: дети, система комплемента, нефропатии, иммуносупрессивное лечение, экулизумаб
Для цитирования: Длин В.В., Игнатова М.С. Нефропатии, связанные с патологией системы комплемента. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61: 6:21-31. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-6-21-31
Summarized research material for nephropathy associated with the pathology of the complement system in children and adults. Presents clinical, immunological and morphological differences of the nephropathy associated with the pathology of the complement system with other renal diseases, especially glomerulonephritis, including membranoproliferative variants and nephrotic syndrome associated with disorders of complement. The pathogenesis of the development of nephropathy associated with the pathology of the complement system, where highlighted as forms, associated with genetic mutations or variants, due to the formation of autoantibod-ies to components of the complement. Shown the options and effectiveness of treatment immunosuppressive drugs and by eculizumab depending on pathogenetic and clinical features of nephropathy associated with the pathology of the complement system.
Key words: children, complement system, kidney disease, immunosuppressive treatment, eculizumab
For citation: Dlin V.V., Ignatova M.S.. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2016; 61:6:21-31 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-6-21-31
Ассоциация между гломерулонефритом и низким сывороточным уровнем белков комплемента впервые была отмечена более 100 лет назад [1]. В 1960-х гг. расширение гистологических технологий и изучение биологии комплемента сделали революцию в диагностике гломерулонефрита.
Применение методик выявления комплемента С3 в сыворотке крови [2] и первые сообщения о низком его сывороточном уровне у больных с волчаночным нефритом [3] и мембранопролиферативным гломерулонефритом [4, 5] совпали с развитием иммуно-флюоресцентных технологий для идентификации С3 депозитов в почечной ткани [6]. СЗ-нефритиче-ский фактор (C3NeF) был получен за счет быстрого распада C3 in vitro после добавления сыворотки, полученной от больного с «постоянным» гипокомпле-
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: Длин Владимир Викторович — д.м.н., профессор, руководитель отдела наследственных и приобретенных болезней почек. НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева Игнатова Майя Сергеевна — заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор, научный консультант. НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
ментемическим гломерулонефритом, к нормальной человеческой сыворотке [7].
Редко гломерулярные поражения характеризовались плотными интрамембранозными депозитами, которые диагностируются электрон-но-микроскопически. В 1970-е гг. в англоязычной медицинской литературе была описана болезнь плотных депозитов [8] с преобладанием С3 депозитов в клубочках и низким сывороточным уровнем, что объяснялось активацией альтернативного пути комплемента [9]. В 1980-е гг. появился ряд сообщений о семьях с данной патологией [10—13], что указывало на генетическую основу для некоторых случаев болезни плотных депозитов.
В последнее десятилетие выявлены генетические дефекты в факторе Н комплемента (CFH) и С3, что приводит к дисрегуляции альтернативного пути комплемента при болезни плотных депозитов и некоторых формах гломерулонефрита. Описано новое заболевание — CFHR5 нефропатия. Для СЗ-гломерулопатии типично наличие плотных депозитов с гистологически СЗ депозитами в клубочках без иммуноглобулинов или с их небольшим количеством [14].
Система комплемента включает более 30 белков, циркулирующих в плазме крови и других жидкостях организма или локализованных на клеточных мембранах. Она играет физиологическую роль в функционировании врожденного иммунитета и воспаления, что ведет к элиминации микробных патогенов, а также апоптозных клеток хозяина и продуктов клеточного распада [15]. Активация комплемента происходит путем протеолитического расщепления в трех направлениях: классический, лектиновый и альтернативный пути [16, 17]. В то время как активация классического пути обычно требует участия иммуноглобулинов, активация альтернативного пути происходит спонтанно в циркуляции вследствие гидролиза внутренней тиоэфирной связи в молекуле С3 (рис. 1).
Активация С3—компонента комплемента генерирует фрагменты С3а и С3Ь; последний, связываясь с фактором В комплемента (CFB), образует С3-кон-вертазу (СЗЬВЬ) альтернативного пути, которая усиливает активацию С3, образуя механизм положительной обратной связи. С3Ь усиливает петлю [19], являясь мощным средством, с помощью которого миллионы молекул С3Ь генерируются после первоначальной активации С3. Связывание дополнительных молекул С3Ь фрагмента С3 конвертазой альтернативного пути генерирует С5-конвертазу, которая активирует С5, неустойчивые фрагменты С5а и С5Ь. Последний инициирует терминальные пути активации, приводя к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК, С5Ь-9). Фрагменты С3а и С5а, образующиеся за счет протеолиза С3 и С5 соответственно, являются анафилотоксинами (рис. 2).
Альтернативный путь активации комплемента тормозится несколькими регуляторными белками, присутствующими в циркуляции и на поверхности клеток.
CFH кодирует регуляторы активации комплемента (RCA) локализованные на хромосоме 1q32. Фактор комплемента CFH конкурирует с CFB за связи с C3b и тем самым препятствует образованию СЗ-конверта-зы альтернативного пути. CFH также ускоряет распад СЗ-конвертазы и является кофактором для фактора I комплемента (CFI), опосредуя протеолиз C3b.
Мембранный кофактор протеина (MCP/CD46), закодированный в RCA-кластере и экспрессирую-щийся исключительно на клеточной поверхности, является еще одним регуляторным белком системы комплемента с CFI-кофакторной активностью. CFI — сериновая протеаза, кодируемая CFI-геном, расположенным на хромосоме 4q25. Протеаза расщепляет C3b в присутствии кофакторов, генерирующих iC3b и впоследствии C3dg. В отличие от C3b фрагмента, iC3b не могут участвовать в СЗЬ-усилении петли.
С3-гломерулопатия как отдельная морфологическая форма была представлена относительно недавно и характеризуется, прежде всего, отложением СЗ компонента комплемента в отсутствие депозитов иммуноглобулинов [14, 20]. Это отличает СЗ-гло-мерулопатии от других, иммунокомплексных форм гломерулонефрита, таких как постинфекционный гломерулонефрит ГН и мембранопролиферативный
Грамм+, грамм-бактерии, бактериальные токсины, липополисахариды
С3а
C3
С3в
CFH, CFI
C3bBbP
I
C3 конвертаза
I
C3\
i
С3в
1
С3в(2ВвЗ)
2
C5 конвертаза
С3а
C5
/
Заключительный путь Рис 1. Пути активации комплемента и СЗ-амплификации [18].
С5а
С5в-9 (МАК)
С5в
CD5
Рис 2. Альтернативный путь комплемента [18].
гломерулонефрит I типа, для которых типично одновременное выявление С3 вместе с иммуноглобули-ном(ами) в клубочках.
Выделяют следующие формы СЗ-гломерулопатии [14]:
• болезнь плотных депозитов;
• идиопатический СЗ-гломерулонефрит;
• мембранопролиферативный гломерулонефрит 1-го типа с изолированными субэндотелиальными депозитами СЗ;
• семейный мембранопролиферативный гломеру-лонефрит III типа;
• CFHR5-нефропатия (семейный СЗ-гломерулонеф-рит и/или гетерозиготная мутация в гене CFHR5). C. Deltas и соавт. (2013) [21] на Кипре наблюдали
21 семью с СЗ-гломерулонефритом и представили его как эндемичную патологию. Однако подобное заболевание было описано и в других странах, о чем C. Deltas и соавт. [22] писали еще в 2012 г. Также и другие исследователи [2З] сообщили о подобном заболевании у детей Индии. К этой патологии начали относиться как к наследственному заболеванию, связанному с мутацией генов CFHR (CFRH5). Более того, в 2015 г. Y. Okuda и соавт. [24] представили данные о частоте этой патологии в популяции и описали клинические проявления.
Комплемент является важным аспектом защиты от инфекции, и регуляция активации системы комплемента тонко сбалансирована. Аномалия альтернативного пути комплемента может привести к СЗ-гло-мерулонефриту (ŒGN), который характеризуется отложением СЗ (но не иммуноглобулина) в клубочках почек [25, 26].
К одному из недавних генетических открытий у пациентов с семейной гематурией относится описание наследственного СЗ-гломеруло-нефрита как результата мутации гена CFHR5 (CFHR5-нефропатия). Заболевание связано с мутацией гена CFHR5, который принадлежит к семейству пяти генов (CFHR5 1—5), расположенных на хромосоме ЦЗ2 и кодирующих белки, которые принимают участие в регуляции альтернативного пути активации комплемента. Фактор комплемента CFHR5 связывает СЗЬ и локализуется в гломерулярных отложениях у больных с гломерулонефритом. Об этой новой форме гломерулонефрита было сообщено ранее, но ее наследственная природа и патофизиологическая связь с системой альтернативного пути активации комплемента были не установлены. Аналогично мезан-гиальная СЗ-гломерулопатия была известна с 80-х гг. прошлого столетия, в то время как совсем недавно были выявлены мутации с потерей функции в важных регуляторных белках, таких как CFH (фактор Н комплемента), фактор I комплемента и мембранный кофактор у пациентов с наследственными нефропа-тиями, характеризующимися изолированными СЗ мезангиальными депозитами.
Для болезни плотных депозитов и гломерулонеф-рита с изолированными СЗ депозитами характерны отложения СЗ в (или вдоль) гломерулярной базальной мембраны. Предыдущие исследования обнаружили связь между нарушением регуляции альтернативного пути комплемента и патогенезом этих заболеваний.
A. Servais и соавт. (2012) [27] проанализировали роль приобретенной и генетической аномалии комплемента в когорте из 1З4 взрослых пациентов и детей, из которых 29 имели болезнь плотных депозитов, 56 — гломерулонефрит с изолированными СЗ-депо-зитами и 49 — первичный мембранопролиферативный гломерулонефрит I-го типа. В общей сложности у 5З пациентов был низкий уровень СЗ и у 65 был положительным нефритический фактор, что достоверно чаще выявлялось у больных с болезнью плотных депозитов, чем при других гистологических типах.
Мутации в генах CFH и CFI были выявлены у 24 пациентов, в половине случаев они были связаны с СЗ нефритическим фактором. Авторы нашли доказательства нарушения альтернативного пути активации комплемента у 26 больных с мембранопроли-феративным гломерулонефритом I-го типа. Фактор комплемента H Y402H вариант был значительно выше при болезни плотных депозитов.
Таким образом, представленные результаты указывают на важную роль нарушения альтернативного пути регуляции комплемента как в патогенезе СЗ-гломерулопатии, так и при иммуннокомплексных гломерулярных болезнях.
ŒNeF является аутоантителом, которое может связываться с неоэпитопами СЗ конвертазы (но не ее отдельными составляющими). ŒNeF стабилизирует конвертазы против CFH-опосредованного распада и потенцирует расщепление СЗ, в результате приводя к неконтролируемой активации СЗ и его низкому сывороточному уровню [28]. ŒNeF часто обнаруживается при болезни плотных депозитов [29, З0], реже — при ŒGN и отсутствует при CFHR5 нефропатии. Его роль в патогенезе болезни плотных депозитов остается спорной, учитывая, что колебания ŒNeF не коррелируют с клиническим течением заболевания. Кроме того, ŒNeF не является специфичным только для болезни плотных депозитов, так как часто выявляется при мембранопролиферативном гломерулонефрите 1-го типа [З0] и реже при волчаночном нефрите [З1] или даже у лиц без почечной патологии [З2].
У пациентов с болезнью плотных депозитов недавно были обнаружены аутоантитела, которые связываются с нативным CFB и стабилизируют СЗ-кон-вертазу [ЗЗ]. Описаны два случая болезни плотных депозитов с аутоантителами к Cfb и СЗЬ [З4]. Инги-бирование CFH анти-CFH моноклональными легкими цепями [З5, З6] или (возможно моноклональным) иммуноглобулином [З7] было выявлено у двух пациентов с болезнью плотных депозитов вместе со случаем ŒGN с участием CFH-аутоантител [З8].
Генетическая основа небольшого числа случаев СЗ-гломерулопатий была продемонстрирована на основании семейных исследований, показывающих сегрегацию комплементсвязанных дефектных генов с фенотипом болезни. Два младенца (братья из Алжира) с болезнью плотных депозитов и серонегатив-ные по C3NeF имели низкий сывороточный уровень CFH, как следствие — чрезмерную активацию альтернативного пути и низкий уровень С3 в сыворотке крови. Впоследствии была идентифицирована гомозиготная миссенс-мутация в гене CFH [39].
Описаны семейные случаи СЗ-гломерулопатии (морфологически классифицированные как мем-бранопролиферативный гломерулонефрит, 3-й тип) с ингибицией С3 конвертазы и активацией CFH [10, 12]. Позже была выявлена гетерозиготная де-леция двух кодонов СЗ гена на хромосоме 19p13, что привело к гиперфункции молекулы СЗ [40]. Сообщено, что у двух новорожденных сестер из турецкой семьи с C3GN была обнаружена гомозиготная делеция в кодонах CFH, в результате чего в циркуляции выявлялся мутантный CFH [41, 42], что было предиктором нарушенного связывания с C3b [43].
В недавнем сообщении у пациента с пролифера-тивным эндокапиллярным C3GN была выявлена отцовская изодисома, приведшая к гомозиготной мутации гена CFH [44].
Генетические ассоциации, основанные на исследованиях, проведенных у больных и их родственников, недостаточны — не хватает семейных данных. В ряде сообщений были представлены 6 наблюдений пациентов с C3GN и с гетерозиготной мутацией в генах CFH, CFI и МСР [45]. Среди них присутствовали два пациента — один с C3GN и еще один — с мем-бранопролиферативным гломерулонефритом 1-го типа, у которых была гомозиготная мутация гена CFH [46], и в дальнейшем были описаны случаи C3GN, мембранопролиферативного гломерулонефрита 1-го типа и болезни плотных депозитов, связанные с гетерозиготными мутациями CFH и CFI [27].
Показано, что некоторые из вышеописанных гетерозиготных мутаций приводят к нарушению регуляции комплемента у больных с атипичным гемолитико-уре-мическим синдромом [47] и, таким образом, кажется логичным объяснить ими формирование С3-гломеру-лопатии. Тем не менее, механистическое объяснение развития С3-гломерулопатии вследствие гетерозиготных мутаций в настоящее время отсутствует.
На настоящий момент представлены генетические данные и клинические особенности аутосомно-ре-цессивного С3-дефицита. Причиной первичного С3 дефицита является гомозиготная или компаунд гетерозиготная мутация в гене С3 на хромосоме 19p13.3 (номер OMIM — 120700). Ниже будут представлены особенности клинического течения этой патологии.
Морфологически С3-гломерулопатия характеризуется широким спектром изменений, наблюдаемых
при световой микроскопии: от эндокапиллярной и ме-зангиальной пролиферации до развития мембранопро-лиферативного гломерулонефрита и болезни плотных депозитов. При каждом морфологическом варианте гломерулонефрита так-же могут наблюдаться полулу-ния [25, 48, 49]. В редких случаях при световой микроскопии клубочки могут выглядеть нормальными.
Иммунофлюоресцентная микроскопия дает возможность определить патогенетические механизмы развития мембранопролиферативного гло-мерулонефрита, отличить иммунокомплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит
от комплементопосредованного, тем самым определяя специфическую причину развития заболевания [49]. Например, при мембранопролиферативном гломерулонефрите, обусловленном моноклональной гаммапатией, при иммунофлюоресцентной микроскопии наблюдается свечение однотипных иммуноглобулинов и каппа и лямбда легких цепей. Мем-бранопролиферативный гломерулонефрит на фоне гепатита С иммуногистохимически характеризуется отложением ^М, IgG, С3, каппа и лямбда легких цепей. Мембранопролиферативный гломерулонефрит при аутоиммунных заболеваниях характеризуется отложением нескольких иммуноглобулинов и белков системы комплемента — IgG, ^М, IgA, С^, С3, каппа и лямбда легких цепей. В случае развития мембрано-пролиферативного гломерулонефрита при дисфункции альтернативного пути системы комплемента отмечается яркое иммуноокрашивание СЗ-компонента комплемента в мезангиуме и вдоль стенок капилляров при отсутствии отложения иммуноглобулинов, но возможны субэндотелиальные депозиты IgG.
Электронная микроскопия позволяет дифференцировать болезнь плотных депозитов от других подтипов СЗ-гломерулопатии. Для болезни плотных депозитов характерно гломерулярное окрашивание С3 с небольшим или полным отсутствием иммуноглобулинов. При мембранопролиферативном гломе-рулонефрите 3-го типа на электронной микроскопии отмечается отложение иммуноплотных субэндотели-альных, или интрамембранозных, и/или субэпителиальных депозитов.
Однако на основании современных данных диагностический поиск причин развития заболевания и терапевтическая тактика определяются непосредственно результатами иммуногистохимического исследования при мембранопролиферативном гло-мерулонефрите. Более того, интрамембранозное отложение С3 компонента комплемента в настоящее время называется «болезнь плотных депозитов» [50]. В случае субэндотелиального и субэпителиального отложения С3 мембранопролиферативный гломеру-лонефрит рассматривается в рамках С3-гломерулопа-тии, генез которой не всегда обусловлен генетически опосредованной дисфункцией системы комплемента [51, 52]. Так, при затяжной форме острого постинфек-
ционного гломерулонефрита может формироваться мембранопролиферативный гломерулонефрит в рамках С3-гломерулопатии, в сочетании с низким уровнем сывороточного С3-компонента комплемента [49].
Основой диагностики С3-гломерулопатии является морфологическое исследование с иммунофлюо-ресценцией и электронной микроскопией. Однако для понимания причин развития этой патологии необходим большой комплекс обследования, включающий как исследование каскада комплемента, определение аутоантител к отдельным белкам системы комплемента, так и молекулярно-генетический анализ [14]. Исследование каскада системы комплемента Измерение сывороточного уровня белков системы комплемента:
• комплемент C3;
• комплементарный фактор H (CFH);
• комплементарный фактор I (CFI);
• комплементарный фактор B (CFB). Определение C3NeF. Определение аутоантител:
• CFH аутоантитела;
• CFB аутоантитела.
Количественная оценка MCP MCP/CD46 экспрессия на мононуклеарах периферической крови. Скринирование мутаций
Прямое секвенирование экзона генов, кодирующих регуляторные белки комплемента и С3 конвер-тазы:
• CFH;
• CFI;
• MCP/CD46;
• CFHR1-5;
• CFB;
• C3.
Оценка количества копий вариаций (CNV) через CFH-CFHR-локус.
Достигнут консенсус в обследовании пациентов с С3-гломерулопатией (табл. 1). Серологические исследования у всех больных должны включать определение сывороточного уровня С3, С4 и фактора Н; скрининг парапротеина и С3NeF, потому что они имеют диагностическое значение. В настоящее время рекомендуется скрининг на CFHR5 нефропатию для выявления ассоциированной с этой патологией мутации. Наличие или отсутствие данной мутации клинически информативно. Другие исследования могут быть рассмотрены на индивидуальной основе, поскольку они требуют экспертной интерпретации и/или дальнейшей клинической проверки. Вышеуказанные исследования должны быть выполнены независимо от того, выявлена ли С3-гломерулопатия в нативной почке или в пересаженной.
Болезнь плотных депозитов, как правило, диагностируется у детей, хотя выявляется и у взрослых. Так, в одном из исследований более 1/5 части пациентов с этой патологией были в возрасте старше 60 лет [54].
Для болезни плотных депозитов характерна протеи-нурия, иногда с нефротическим синдромом, гематурия, гипертензия и почечная недостаточность. Хотя низкий сывороточный уровень СЗ (но не С4) обнаруживается часто и отражает неконтролируемую активацию С3 в кровообращении, но он не специфичен для болезни плотных депозитов и не коррелирует с активностью заболевания [55].
У пациентов с болезнью плотных депозитов могут быть внепочечные проявления, такие как частичная липодистрофия. При частичной липодистрофии подкожный жир теряется с лица и верхней части тела и часто предшествует появлению клинических признаков нефропатии. В патогенезе данной патологии также играет роль активация альтернативного пути комплемента [52]. Другим внепочечным проявлением является образование в глазах друз [56], что обусловлено отложением липопротеинов, содержащих продукты распада комплемента, которые локализуются между ретинальным пигментным эндотелием и мембраной Бруха. Эта патология сходна с возрастной макулярной дегенерацией [57]. В семьях с болезнью плотных депозитов повышен риск сахарного диабета 1-го типа [58].
Суммируя данные, можно сказать, что для болезни плотных депозитов характерно:
• гломерулярные депозиты СЗ без или с незначительным содержанием иммуноглобулинов;
• плотные осмиофильные депозиты в мезангиуме, гломерулярной базальной мембране и тубулярной базальной мембране;
• наличие аутоантител к CFH, C3NeF и дефицит фактора Н комплемента;
• высокая частота рецидивов болезни плотных депозитов в почечном трансплантате, что предполагает системную этиологию болезни;
• ЮЗЬ играет ключевую роль в патогенезе болезни плотных депозитов; нет данных о дефиците у человека СЗ или фактора I комплемента.
В табл. 2 представлены клинико-лабораторные отличия болезни плотных депозитов от мембрано-пролиферативного гломерулонефрита 1-го типа, показывающие принципиальное различие этих двух заболеваний, что обусловлено разной этиологией и патогенезом их развития.
СЗ-гломерулонефрит (C3GN) является подтипом СЗ-гломерулопатии, в котором СЗ депозиты локализуются в мезангии и капиллярной стенке как субэн-дотелиально, так и субэпителиально. На электронной микроскопии иногда могут быть выявлены прерывистые интрамембранозные депозиты, но без осми-офильных лентовидных включений, характерных для болезни плотных депозитов. Как и при болезни плотных депозитов, могут выявляться субэпителиальные «горбоподобные» депозиты, которые классически связывают с постинфекционным гломерулонефри-том. Масс-спектрометрия выявляет в клубочках СЗ
и компоненты мембраноатакующего комплекса, как и при болезни плотных депозитов [14].
Первичный СЗ-дефицит клинически манифестирует у детей с рецидивирующей бактериальной инфекцией прежде всего обусловленной грамотри-цательными (Neisseria meningitidis, Enterobacter aero-genes, Haemophilus influenza и Escherichia coli) и не часто грамположительными бактериями. Развивается инфекция верхних и нижних отделов респираторного тракта, включая пневмонию, рецидивирующий синусит, тонзиллит и отит. Приблизительно у 1/4 пациентов с СЗ дефицитом развивается системная красная волчанка и у 1/4 — мембранопролиферативный гло-мерулонефрит, ведущий к хронической почечной недостаточности [60].
Клинически ŒGN может протекать в виде как нефротического синдрома, так и смешанной формы гломерулонефрита с гематурией различной степени выраженности.
Таблица 1. Исследование системы комплемента при СЗ-глом
Таким образом, ŒGN — результат нарушения альтернативного пути комплемента, что приводит к последующему гломерулярному повреждению. Суммируя данные литературы, можно заключить, что для идиопатического СЗ-гломерулонефрита характерно:
• изолированные СЗ депозиты в нефробиоптате;
• типичны субэндотелиальные и мезангиальные электронно-плотные депозиты;
• в 75% ŒGN диагностируется мембранопролифе-ративный гломерулонефрит;
• при ŒGN одновременно может выявляться ŒNeF и мутация регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента.
Для семейных форм мембранопролиферативного гломерулонефрита З-го типа характерно:
• связь с мутацией на хромосоме 1, включающей гены, кодирующие регулятор CFH альтернативного пути активации комплемента;
лопатии [53]
Тесты Комментарии
Тесты, рекомендуемые всем пациентам
Измерение сывороточного уровня СЗ и С4 Низкий уровень СЗ и нормальный уровень С4 указывают на активацию альтернативного пути комплемента
Измерение СЗ нефритического фактора СЗ нефритический фактор ассоциируется с СЗ-гломеру-лопатией; их взаимосвязь с течением болезни неизвестна
Измерение сывороточного уровня фактора Н Дефицит фактора Н ассоциируется с СЗ-гломеруло-патией и сопровождается сниженным сывороточным уровнем СЗ
Определение в сыворотке парапротеинов Парапротеинемия ассоциируется с СЗ-гломерулопатией, специальные тесты показывают, что парапротеинемия приводит к неконтролируемой активации СЗ
Скрининг CFHR5-мутации СБНЯ5-нефропатия является одной из форм СЗ-гло-мерулопатии и скрининг этой мутации клинически информативен
Тесты, которые должны использоваться индивидуально, требующие экспертной интерпретации и/или клинической валидации
Измерение сывороточного уровня фактора В Неконтролируемая активация альтернативного пути может быть связана со сниженным уровнем фактора В
Измерение в сыворотке уровня С5 Может указывать на группы пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии ингибиторами С5
Измерение маркеров активации СЗ: С3d, СЗс, С3adesArg Активация СЗ-компонента: более чувствительный маркер СЗ-активации, чем уровень интактного СЗ
Измерение маркеров С5 активации, таких как С5 adesArg, растворимый С5Ь-9 Активация С5 компонента: более чувствительный маркер С5-активации, чем уровень интактного С5
Определение антител к фактору Н Антитела к фактору Н ассоциируются с СЗ-гломерулопа-тией. Корреляция с течением болезни не известна. Особенно важно определение у больных с низким уровнем СЗ и отрицательным С3NeF
Определение антител к фактору В Антитела к фактору B ассоциируются с СЗ-гломерулопа-тией. Корреляция с течением болезни неизвестна.
Скрининг мутаций в регуляторных генах комплемента, таких как CFH, CFI, CD46, генов активных белков (С3, CFB) и оценка количества вариаций копий CFH-CFHR локусов Мутации в этих генах ассоциируются с СЗ-гломеруло-патией, особенно важно скринировать CFH мутацию у пациентов с низким уровнем СЗ и негативным ŒNeF
• в почечных биоптатах выявляются гломерулярные депозиты С3 при отсутствии иммуноглобулинов;
• данные нефробиопсии и молекулярно-генетиче-ские результаты предполагают у этих пациентов дисрегуляцию системы комплемента.
CFHR5 нефропатия — форма C3GN, которая была описана с аутосомно-доминантным типом наследования у кипрских семей [61]. На световой микроскопии выявляются мезангиопролиферативные или мембра-нопролиферативные изменения. Иммунофлюорес-ценция и электронная микроскопия, как правило, позволяют найти субэндотелиальные и мезангиальные отложения, редко — субэпителиальные депозиты С3 при отсутствии иммуноглобулинов в гломерулярной базальной местране. При этой патологии обнаружены мутации фактора Н комплемента, связанного с протеином 5, кодируемым геном CFHR5.
Клинически для данного варианта нефропатии характерна микроскопическая гематурия и эпизоды синфарингеальной макроскопической гематурии, схожие с IgA-нефропатией (возникают почти у половины больных) [62]. Уровень С3 в сыворотке крови почти всегда нормальный; предполагается, что чрезмерная С3 активация происходит не в циркуляции (как при болезни плотных депозитов), а в клубочках [63].
Прогрессирование до терминальной хронической почечной недостаточности наблюдается в зрелом возрасте и встречается в основном у мужчин (по причинам, которые остаются неизвестными). Имеются сообщения об успешной трансплантации почки десяти пациентам с нефропатией CFHR5 [62], одно наблюдение показало рецидив заболевания после неродственной трансплантации [64].
Основным методом лечения СЗ-гломерулопатии является контроль артериального давления и антипро-
теинурическая терапия, включающая в первую очередь использование ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента. Результаты использования стероидов и иммуносупрессантов, назначение которых является обоснованным, учитывая гистологические признаки воспаления почечной ткани, противоречивы [48]. Кроме того, повышенный риск инфицирования, связанный с применением этой группы препаратов, ограничивает их использование у пациентов с сопутствующей патологией врожденного иммунитета, к которым относится и дисрегуляция системы комплемента, а рецидивирующая инфекция может усугубить течение нефрита.
Нет контролируемых исследований в поддержку использования иммуносупрессантов при терапии больных с СЗ-гломерулопатией. Микофенола-та мофетил или ритуксимаб не изменяют почечную выживаемость [27]. Стероидная терапия не была эффективной при болезни плотных депозитов [48] и мембранопролиферативном гломерулонефрите [65]. Поэтому последние клинические рекомендации KDIGO [66] предлагают у взрослых и детей с идио-патическим мембранопролиферативным гломеруло-нефритом, проявляющимся нефритическим синдромом и прогрессирующим снижением функции почек, применять per os циклофосфамид или микофенолата мофетил в низких дозах (ежедневно или альтернирующим курсом), глюкокортикостероиды с длительностью терапии до 6 мес. Эти рекомендации основаны на очень слабой доказательной базе. Так, пятилетний курс глюкокортикостероидов не вызвал развитие ремиссии у пациента с болезнью плотных депозитов [67]. Не проводилось контролируемых исследований по применению микофенолата мофетил или ритук-симаба для снижения уровня C3Nef. В литературе имеются лишь отдельные сообщения как об эффек-
Таблица 2. Клинико-лабораторные отличия болезни плотных депозитов от мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН) I-го типа [59]
Показатель МПГН 1-го типа Болезнь плотных депозитов
Возраст начала Идиопатический МПГН — дети; вторичный МПГН — взрослые Дети и подростки
Клинические проявления Нефротический синдром Острый нефритический синдром
Возврат в трансплантате, % 20-30 85-90
Системная манифестация Связана с основным заболеванием Редко
Пути комплемента Компоненты классического пути периодически низкие Компоненты альтернативного пути постоянно низкие
С3№Г, % 15-20 80-90
Этиология Опосредовано иммунными комплексами Фактор Н дефицит
Ассоциация Гепатит С, В и другие инфекции, криоглобули-немия, лимфома, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, а1-антитрипсина дефицит, серповидно-клеточная анемия, радиационная нефропатия, нефропатия в трансплантате, моноклональная гаммапатия и др. Частичная липодистрофия, друзы
тивности, так и о неэффективности данной терапии при повышенном уровне СЗ№£
Самые последние сообщения показывают, что эффективность иммуносупрессивной терапии при СЗ-гломерулопатии крайне низка. J.McCaughan и соавт. (2012) [68] представили данные об отсутствии эффекта при терапии глюкокортикоидами, микофе-нолата мофетилом и ритуксимабом. Аналогичные результаты представили А.ВотЬаск и соавт. (2012) [25], которые не выявили эффективность преднизона и микофенолата мофетила.
Нет убедительных данных, подтверждающих эффективность использования плазмотерапии при СЗ-гломерулонефрите. Как и в случае с иммуно-супрессивным лечением, эффективность плазмоте-рапии при болезни плотных депозитов наблюдалась в отдельных случаях. У сестер с семейным C3GN, связанным с циркулирующим мутантным фактором комплемента CFH, длительные переливания плазмы оказались эффективными [41]. Имеются сообщения о восстановлении острого повреждения почек у пациентов с болезнью плотных депозитов при использовании плазмафереза [69, 70]. Напротив, J. Мс-Caughan и соавт. (2012) [68] сообщили о неэффективности плазмафереза при болезни плотных депозитов, несмотря на документально доказанное удаление из плазмы СЗ№£ В связи с ограниченной эффективностью и отсутствием безусловных преимуществ, вполне вероятно, плазмотерапия по-прежнему будет использоваться в конкретных случаях при СЗ-гломе-рулопатии.
Терапевтическое ингибирование комплемента СЗ или С5 обещает быть эффективным в зависимости от того, какая из этих молекул после активации является основной причиной повреждения почек.
Экулизумаб является моноклональным антителом, которое предотвращает С5 активацию и предназначено для использования у пациентов с парок-сизмальной ночной гемоглобинурией и атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Предполагается возможность назначения экулизумаба при рецидивах болезни плотных депозитов с быстропро-грессирующим гломерулонефритом, при которых гломерулярные отложения содержат С5 [71]. Сообщается о нескольких случаях успешного лечения экулизумабом при болезни плотных депозитов [72], в том числе у одной больной после рецидива в трансплантате, ассоциированного с прогрессирующей почечной недостаточностью [68].
М. ^уагеШ и соавт. (2012) [72] представили наблюдение пациентки 17 лет, страдающей болезнью плотных депозитов в течение 7 лет. У больной была нормальная функция почек, нормальное артериальное давлени, и не были выявлены генные мутации системы комплемента. Почечная биопсия показала, что 40% клубочков склерозированы. При очередном обострении в виде нефротического синдрома
была начата терапия экулизумабом и наблюдалось значительное улучшение, а именно снижение степени протеинурии. Терапия экулизумабом была прекращена через 18 мес, и у больной вновь развился рецидив нефротического синдрома, что заставило возобновить лечение препаратом. Контрольная неф-робиопсия показала снижение, по данным иммуно-флюоресценции, концентрации СЗ и С5Ь-9, уменьшение выраженности мезангиальной пролиферации и толщины гломерулярной базальной мембраны.
Е. Daina и соавт. (2012) [67] представили сообщение о 22-летнем пациенте с болезнью плотных депозитов с гормонорезистентным нефротическим синдромом. У пациента были выявлены CFH-аллели [7З], но не были обнаружены мутации генов системы комплемента, отмечался низкий уровень СЗ, положительные СЗ№^ повышенный уровень С5Ь-9 ^С5Ь-9) и нормальная функция почек. Лечение ритуксимабом привело к снижению уровня но клинического
ответа не было получено и после 5 мес терапии начал повышаться сывороточный уровень креатинина. Был назначен экулизумаб на 48 нед. В течение терапии нормализовался уровень сывороточного альбумина и снизился показатель креатинина.
J. McCaughan и соавт. (2012) [68] сообщили об эффективном применении экулизумаба у 29-летней пациентки с болезнью плотных депозитов при рецидиве заболевания (протеинурия до 6 г/л) через 4 нед после почечной трансплантации, несмотря на проводимую терапию преднизоном, микофенолата мо-фетилом и такролимусом. Больная имела низкий сывороточный уровень СЗ, положительные C3Nef и не было выявлено мутации генов системы комплемента. Несмотря на терапию ритуксимабом, плазмаферезом и нормализацию уровня СЗ№^ заболевание продолжало прогрессировать и через 1З нед после пересадки почки начато лечение экулизумабом. На фоне терапии сывороточный уровень креатинина снизился с 4,9З до 1,9 мг/дл.
А. ВотЬаск и соавт. (2012) [74] сообщили об эффективности использования экулизумаба в течение 1 года у З пациентов с болезнью плотных депозитов (один с почечной трансплантацией) и З больных с С3GN (два с почечной трансплантацией). У всех пациентов была протеинурия более 1 г/сут и/или острое повреждение почек. Генетический анализ и исследование системы комплемента выявили мутацию в CFH и CD46 у 1 пациента и повышенный уровень C3NeF у З больных. После 12 мес терапии в двух случаях значительно снизился уровень сывороточного креатинина (у пациента с болезнью плотных депозитов и у больного с СЗ гломеруло-нефритом), у 1 пациента с болезнью плотных депозитов было достигнуто выраженное снижение про-теинурии, а у больного с СЗ гломерулонефритом получены стабильные лабораторные показатели и гистопатологическое улучшение. У всех пациентов
на терапии экулизумабом повышенные показателя уровня sC5b-9 нормализовались. Авторы пришли к выводу, что ответ на терапию экулизумабом достигается не во всех случаях и что повышенный уровень sC5b-9 может быть потенциальным маркером эффективности терапии.
Имеются сведения о неэффективности использования экулизумаба у пациентов с СЗ-гломерулопати-ей [67]. Это свидетельствует о том, что предупреждение С5 активации может быть не всегда действенным. Следует отметить, что в мышиной модели СЗ-гломе-рулопатии предупреждение С5 активации приводило только к уменьшению активности болезни. Исследователи заключили, что лечение экулизумабом необходимо сочетать с дополнительной антиком-плементной терапией, воздействующей на уровне СЗ-конвертазы, а не С5 [74].
Введение CFH (если он станет доступен) может быть эффективным при редких CFH-дефицитных состояниях. Однако не доказано влияние генетических факторов при CFH-резистентной СЗ конвертазе [40].
Спонтанная клиническая ремиссия при болезни плотных депозитов наблюдалась исключительно редко [75], тогда как прогрессирование до терминальной хронической почечной недостаточности, несмотря на активное лечение, отмечалось у 40—50% пациентов с давностью заболевания 10 лет и более [27, 45].
Риск рецидива СЗ-гломерулопатии в трансплантате недостаточно изучен в связи с малочисленностью групп. Среди 18 пациентов с болезнью плотных депозитов у 11 (61%) отмечались рецидивы в трансплантате. По сравнению с мембранопроли-феративным гломерулонефритом 1-го или З-го типа при болезни плотных депозитов вероятность рецидива в трансплантате была выше. Из 10 пациентов
с СЗ-гломерулонефритом рецидивы отмечались у 6 (60%), что сопоставимо с полученными результатами при болезни плотных депозитов: у 6 из 11 (54,5%) больных отмечались рецидивы [27].
Результаты трансплантации почки в целом являются благоприятными, несмотря на рецидивы в трансплантате и развитие терминальной хронической почечной недостаточности в части случаев [76].
Заключение
Проведенные в последние годы исследования позволяют принципиально отличать уже известные заболевания, связанные с дисрегуляцией системы комплемента, по этиологии и патогенезу (рис 3).
Выявление в нефробиоптате гломерулярных депозитов С3 при практическом отсутствии иммуноглобулинов позволяет заподозрить СЗ-гломе-рулопатию и начать обследование по выявлению дисрегуляции системы комплемента. Понимание этиологии и патогенеза этого заболевания, правильная диагностика позволят обосновать терапию. В то время как не доказана эффективность иммуносу-прессивной терапии при СЗ-гломерулопатии, агенты, ориентированные на конкретные компоненты системы комплемента, в настоящее время проходят клиническую оценку. Определяющий вклад в патогенез СЗ-гломерулопатии компонентов комплемента СЗ или С5 является ключом для проведения научных и клинических исследований. Недавнее понимание общности патогенетических звеньев между СЗ-гломерулопатией и гораздо более распространенными формами гломерулонефрита, в том числе IgA-нефропатии, подчеркивает важность изучения дисрегуляции системы комплемента в патофизиологии гломерулонефрита.
ГУС
GNC3
без
МПГН
Локальная активация альтернативного пути?
Системная активация альтернативного пути?
Неизвестные факторы
Рис 3. Различия заболеваний, связанных с дисрегуляцией системы комплемента [45].
Изучение патогенетических звеньев С3-гломеру-лопатии позволяет представить наиболее перспективные направления лечения:
• переливание плазмы, в том числе содержащей отсутствующий (мутантный) белок (рекомбинант-ный);
• пациентам с антителами (например, CNeF) — ис-
пользование плазмафереза, плазмообмена или им-муносупресантов (например, ритуксимаба); • применение антител к основным компонентам каскада комплемента для предотвращения активации каскада (например, экулизумаба, анти-С5 IgG антител).
Конфликт интересов не представлен.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Gunn W.C. The variation in the amount of complement in the blood in some acute infectious diseases and its relation to the clinical features. J Pathol Bacteriol 1915; 19: 155-181.
2. Müller-Eberhard H.J., Nilsson U., Aronssen T. Isolation and characterization of two ßj glycoproteins of human serum. J Exp Med 1960; 111: 201.
3. Seligmann M., Hanau C. Étude immuno-electrophorétique du sérum de malades atteits de lupus érythémateux disséminé. Rev Hémat (Paris) 1958; 13: 239.
4. West C.D., Northway J.D., Davis N.C. Serum Levels of Beta1C Globulin, a Complement Component, in the Nephritides, Lipoid Nephrosis, and Other Conditions. J Clin Invest 1964; 43: 1507-1517.
5. West C.D., McAdams A.J., McConville J.M. et al. Hypo-complementaemic and normocomplementaemic persistent (chronic) glomerulonephritis: clinical and pathologic characteristics. J Pediatr 1965; 67: 1089-9112.
6. Lachmann P.J., Müller-Eberhard H.J., Kunkel H.G. et al. The localization of in vivo bound complement in tissue sections. J Exp Med 1962; 115: 63.
7. Spitzer R.E., Vallota E.H., Forristal J. et al. Serum C'3 lytic system in patients with glomerulonephritis. Science 1969; 164: 436-437.
8. Mathew T.H., Kincaid-Smith P. Membrano-proliferative glomerulonephritis (MPGN) with dense deposits in basement membrane. ASN Abstr 1971; 5: 51.
9. Habib R., Gubler M.C., Loirat C. et al. Dense deposit disease: a variant of membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 1975; 7: 204-215.
10. Marder H.K., Coleman T.H., Forristal J. et al. An inherited defect in the C3 convertase, C3b, Bb, associated with glomerulonephritis. Kidney Int 1983; 23: 749-758.
11. Levy M., Halbwachs-Mecarelli L, Gubler MC. et al. H deficiency in two brothers with atypical dense intramembranous deposit disease. Kidney Int 1986; 30: 949-956.
12. Linshaw M.A., Stapleton F.B., Cuppage F.E. et al. Hypocomple-mentemic glomerulonephritis in an infant and mother. Evidence for an abnormal form of C3. Am J Nephrol 1987; 7: 470-477.
13. Lopez-Larrea C., Dieguez M., Enguix A. et al. A familial deficiency of complement factor H. Biochem Soc Trans 1987; 15: 648-649.
14. Fakhouri F., Frémeaux-Bacchi V., Noël LH. et al. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 8: 494-499.
15. Zipfel PF., Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nat Rev Immunol 2009; 9: 729-740.
16. Walport M.J. Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001; 344: 1058-1066.
17. Walport M.J. Complement. Second of two parts. N Engl J Med 2001; 344: 1140-1144.
18. Barbour T.D., Pickering M.C., Cook H.T. Recent insights into C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 7: 1685-1693.Lachmann P.J. The amplification loop of the complement pathways. Adv Immunol 2009; 104: 115-149.
19. D'Agati V.D., Bomback A.S. C3 glomerulopathy: what's in a name? Kidney international 2012; 83: 379-381.
20. Deltas C., Gale D.,Cook T. et al. C3 Glomerulonephritis/ CFHR5 Nephropathy Is an Endemic Disease in Cyprus: Clinical and Molecular Findings in 21 Families. Adv Exp Med Biol 2013; 734: 189-196.
21. Deltas C., Gale D., Cook T. et al. The role of molecular genetics in diagnosing familial hematuria(s). Pediatr Nephrol 2012; 27: 8: 1221-1231.
22. Viswanathan G.K., Nada R, Kumar A. et al. Clinico-patho-logic spectrum of C3 glomerulopathy an Indian experience. Diagnostic Pathology 2015; 10: 6: doi:10.1186/s13000-015-0233.
23. Okuda Y., Ishikura K., Hamada R, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis and C3 glomerulonephritis: Frequency, clinical features, and outcome in children. Nephrology (Carlton) 2015; 20: 4: 286-292.
24. Bomback A.S., Appel G.B. Pathogenesis of the C3 glomerulopathies and reclassification of MPGN. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 11: 634-642.
25. Sethi S., Fervenz,a FC., Zhang Y. et al. C3 glomerulonephritis: clinicopathological findings, complement abnormalities, glo-merular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int 2012; 82: 4: 465-473.
26. Servais A., Noel L.H., Roumenina L.T. et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int 2012; 82: 4: 454-464.
27. Daha M.R., Fearon D.T., Austen K.F. C3 nephritic factor (C3NeF): stabilization of fluid phase and cell-bound alternative pathway convertase. J Immunol 1976; 116: 1-7.
28. Cameron J.S., Turner D.R., Heaton J. et al. Idiopathic mesan-giocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II in children and adults and long-term prognosis. Am J Med 1983; 74: 175-192.
29. Schwertz, R, Rother U., Anders D. et al. Complement analysis in children with idiopathic membranoproliferative glomeru-lonephritis: a long-term follow-up. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12: 166-172.
30. Walport M.J., Davies K.A., Botto M. et al. C3 nephritic factor and SLE: report of four cases and review of the literature. QJM 1994; 87: 609-615.
31. GewurzA.T., Imherr S.M., Strauss S. et al. C3 nephritic factor and hypocomplementaemia in a clinically healthy individual. Clin Exp Immunol 1983; 54: 253-258.
32. Strobel S., Zimmering M., Papp K. et al. Anti-factor B autoantibody in dense deposit disease. Mol Immunol 2010; 47: 1476-1483.
33. Chen Q., Müller D., Rudolph B. et al. Combined C3b and factor B autoantibodies and MPGN type II. N Engl J Med 2011; 365: 2340-2342.
34. Meri S., Koistinen V., Miettinen A. et al. Activation of the alternative pathway of complement by monoclonal lambda light chains in membranoproliferative glomerulonephritis. J Exp Med 1992; 175: 939-950.
35. Jokiranta T.S., Solomon A., Pangburn M.K. et al. Nephiitogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against complement factor H. J Immunol 1999; 163: 4590-4596.
36. Sethi S., Sukov W.R., Zhang Y. et al. Dense deposit disease associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Am J Kidney Dis 2010; 56: 977-982.
37. Sethi S., Fervenza F.C. Membranoproliferative glomerulonephritis: pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin Nephrol 2011; 31: 341-348.
38. Dragon-Durey M.A., Frémeaux-Bacchi V., Loirat C. et al. Heterozygous and homozygous factor H deficiencies associated with hemolytic uremic syndrome or membranoproliferative glomerulonephritis: report and genetic analysis of 16 cases. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 787-795.
39. Martínez-Barricarte R., Heurich M., Valdes-Cañedo F. et al. Human C3 mutation reveals a mechanism of dense deposit disease pathogenesis and provides insights into complement activation and regulation. J Clin Invest 2010; 120: 3702-3712.
40. Licht C., Heinen S., Józsi M. et al. Deletion of Lys224 in regulatory domain 4 of factor H reveals a novel pathomech-anism for dense deposit disease (MPGN II). Kidney Int 2006; 70: 42-50.
41. Habbig S., Mihatsch M.J., Heinen S. et al. C3 deposition glo-merulopathy due to a functional factor H defect. Kidney Int 2009; 75: 1230-1234.
42. Wu J. Structure of complement fragment C3b-factor H and implications for host protection by complement regulators. Nat Immunol 2009; 10: 728-733.
43. Schejbel L, Schmidt I.M., Kirchhoff M. et al. Complement factor H deficiency and endocapillary glomerulonephritis due to paternal isodisomy and a novel factor H mutation. Genes Immun 2011; 12: 90-99.
44. Servais A., Frémeaux-Bacchi V., Lequintrec M. et al. Primary glomerulonephritis with isolated C3 deposits: a new entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 2007; 44: 193-99.
45. Servais A., Noël L.H., Dragon-Durey M.A. et al. Heterogeneous pattern of renal disease associated with homozygous factor H deficiency. Hum Pathol 2011; 42: 1305-1311.
46. Barbour T.D., Johnson S.A., Cohney S.C. et al. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2673-2685.
47. Appel G.B., CookH.T., Hageman G. et al. Membranoprolifera-tive glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1392-1403.
48. Sethi S., Fervenza FC., Zhang Y. et al. Proliferative glomerulo-nephritis secondary to dysfunction of the alternative pathway of complement. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1009-1017.
49. Zhang Y., Meyer N.C., Wang K. et al. Causes of alternative pathway dysregulation in dense deposit disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 265-274.
50. Nakopoulou L. Membranoproliferative glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 71-73.
51. Williams D.G., Scopes J.W., Peters D.K. Hypocomplementae-mic membranoproliferative glomerulonephritis and nephrotic syndrome associated with partial lipodystrophy of the face and trunk. Proc R Soc Med 1972; 65: 591.
52. Pickering M.C., D'Agati V.D., Nester C.M. et al. C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int 2013; 84: 1079-1089.
53. Nasr S.H., Valeri A.M., Appel G.B. et al. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 22-32.
54. Cameron J.S., Vick R.M., Ogg C.S. et al. Plasma C3 and C4 concentrations in management of glomerulonephritis. Br Med J 1973; 3: 668-672.
55. Duvall-Young J., MacDonald M.K., McKechnie N.M. Fundus changes in (type II) mesangiocapillary glomerulonephritis
simulating drusen: a histopathological report. Br J Ophthalmol 1989; 73: 297-302.
56. Mullins R.F., Aptsiauri N., Hageman G.S. Structure and composition of drusen associated with glomerulonephritis: implications for the role of complement activation in drusen biogenesis. Eye 2001; 15: 3: 390-395.
57. Lu D.F., Moon M., Lanning L.D. et al. Clinical features and outcomes of 98 children and adults with dense deposit disease. Pediatr Nephrol 2012; 27: 773-781.
58. Walker P.D., Ferrario F., Joh K. et al. Dense deposit disease is not a membranoproliferative glomerulonephritis. Mod Pathol 2007; 20: 605-616.
59. Reis, E.S., Falcao, D.A., Isaac L. Clinical aspects and molecular basis of primary deficiencies of complement component C3 and its regulatory proteins factor I and factor H. Scand. J Immunol 2006; 63: 155-168.
60. Gale D.P., Goicoechea de Jorge E., Cook H.T. et al. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5 in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet 2010; 376: 794-801.
61. Athanasiou Y, Voskarides K., Gale DP. et al. Familial C3 glomerulopathy associated with CFHR5 mutations: clinical characteristics of 91 patients in 16 pedigrees. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1436-1446.
62. Gale D.P., Pickering M.C. Regulating complement in the kidney: insights from CFHR5 nephropathy. Dis Model Mech 2011; 4: 721-726.
63. Vernon K.A., Gale D.P., Goicoechea de Jorge E. et al. Recurrence of complement factor H-related protein 5 nephropathy in a renal transplant. Am J Transplant 2011; 11: 152-155.
64. Nester C.M, Smith R.J. Treatment options for C3 glomerulopathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 231-237.
65. Group KDIGOKGW. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonphritis. Kidney Int (Suppl) 2012; 2: 198-199.
66. Daina E, Noris M., Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Engl J Med 2012; 366: 1161-1163.
67. McCaughan J.A., O'Rourke D.M., Courtney A.E. Recurrent dense deposit disease after renal transplantation: an emerging role for complementary therapies. Am J Transplant 2012; 12: 1046-1051.
68. Banks R.A., May S, Wallington T. Acute renal failure in dense deposit disease: recovery after plasmapheresis. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1874-1875.
69. Krmar R.T., Holtback U., Linne T. et al. Acute renal failure in dense deposit disease: complete recovery after combination therapy with immunosuppressant and plasma exchange. Clin Nephrol 2011; 75: 1: 4-10.
70. West C.D., Witte D.P., McAdamsA.J. Composition of nephritic factor-generated glomerular deposits in membranoprolif-erative glomerulonephritis type 2. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1120-1130.
71. Vivarelli M., Pasini A., Emma F. Eculizumab for the treatment of dense-deposit disease. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.
72. Abrera-Abeleda M.A., Nishimura C., Frees K. et al. Allelic variants of complement genes associated with dense deposit disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1551-1559.
73. Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. et al. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 748-756.
74. Marks S.D., Rees L. Spontaneous clinical improvement in dense deposit disease. Pediatr Nephrol 2000; 14: 322-324.
75. Angelo J.R., Bell C.S., Braun M.C. Allograft failure in kidney transplant recipients with membranoproliferative glomerulo-nephritis. Am J Kidney Dis 2011; 57: 291-299.
Поступила 01.08.2016 Received on 2016.08.01
