CC BY
26
Эндокринная гинекология
/Епс1осппе 0упеоо!оду/
П1ШАК В.П.
Буковинський державний медичний ун'терситет, м. 4epHiBц)
УЧАСТЬ МЕЛАТОЫНУ В ГЕНЕТИЧНМ i ГОРМОНАЛЬНiЙ РЕГУЛЯЦií ФУНЩЙ ЖЫОЧО1' РЕПРОДУКТИВНО!' СИСТЕМИ
Регуляц1я репродуктивно! функцИ протягом багатьох рок1в привертае пост1йну увагу науковц1в. Усталене поло-ження щодо прямо! участ1 статевих гормон1в у регуляци репродуктивно! системи через гшоталам1чш структури (синтез 1 секрецш люл1берину, гонадотроп1н1в, пролак-тину тощо) на сьогодн1 вимагае певних уточнень [1].
Численн1 досл1дження, проведен! експериментально (на самцях ! самках), та клтчт спостереження серед оаб чолов!чо! та жшочо! стат! свщчать про вплив шиш-копод!бно! залози (ШЗ) на репродуктивну функц!ю. Одним ¡з фактор!в, що забезпечуе гальм!вний ефект ендо-кринних функцш, виступае мелатон!н (МТ) — гормон шишкопод!бно!' залози.
Минуло майже 35 роюв ¡з часу, коли видатним впчиз-няним вченим академ!ком В.1. Грищенком була опублжо-вана наукова праця «Роль эпифиза в физиологии и патоло-
гии женской половой системы» (Харьков, 1979, 248 е.). Це одне з перших видань, у якому найбшьш повно ! вичерпно розкрита участь ШЗ у патогенез! акушерських ускладнень та гшеколопчних захворювань: у переб!гу нормально! ваптносл, п!дготовц! орган!зму жшки до полопв та !х завершения, лактацй, патогенез! недоношування та перено-шування, слабкост! пологово! д!яльност! та ш. Визначаль-ним виявилося не тшьки узагальнення досягнутого, але й окреслення майбутшх пошушв у розкритт! участ! ШЗ, зо-крема МТ та нейропептид!в у складному фуикцiонуваннi жшочо! репродуктивно! системи.
Оц!нка р!зних ланок ендокринно! регуляц!! репродуктивно! функци достатньо складна, що викликане ци-кл!чними коливаннями в р!зн! перюди життя, вщсутшс-тю ч!тко! специф!чно! реакц!! на р!зн! впливи, видовою приналежшстю тварин тощо (рис. 1).
Ппоталамус
-► г
§1
О ' /
ПД
Синтез ГнРГ
Шишкоподiбна залоза
Нейропептиди, синтетичн пептиди
Мелатонiн
Гiпофiз
Статев1 гормони
Секретя ГнРГ
Секрецiя ФСГ, ЛГ
Яечники
Рисунок 1. Схема регуляцирепродуктивно)'системижночого оргашзму (за А.В. Арутюнян i сп'шавт., 2003, з видозмнами): ПД — преоптична длянка, СОКП — судинний орган кнцево) пластинки; СП — серединне п'щвищення, СХЯ — супрах'азматичш ядра; ГнРГ — гонадотропiн-рилiзинг-гормон
(гонадол'берин)
Давно доведена здатшсть ШЗ до секреци антигона-дотропних факторiв, серед яких вагоме мiсце посiдаe мелатонiн — один з ушверсальних iнгiбiторiв ендокрин-них функцiй.
Мелатонiн — гормон ШЗ, синтез якого виникае на 6-7-му тижнi вагiтностi. У перюд новонародженостi та раннього дитинства секреторна активнють зростае й у вщ 10—40 рокiв досягае максимального рiвня. У по-дальшому з вжом рiвень МТ у кровi знижуеться, проте характер добово'1 ритмiчностi його концентраций не за-знае суттевих змiн.
Показано (Grive, 1966), що iн'екцiя МТ гальмуе ста-теву активнють i викликае затримку еструсу в щурiв. R.J. Wurtman et al. (1963) спостерйали, що МТ у дозi 1,0 мг на добу затримуе строки вщкриття тхви, зменшуе масу яечникiв, подовжуе стадт дiеструсу щурiв. Такий ефект не властивий шшим аналогам МТ — серотоншу, N-ацетилсеротонiну, 6-гiдроксимелатонiну
У присутност МТ у зрiзах яечникiв блокуеться утво-рення естрогенових метаболiтiв (L. Debeljuk et al., 1971). Однак Nait et al. (1969) вказують, що не юнуе прямо'! ко-реляци' м1ж прискоренням синтезу МТ у ШЗ i розвитком гонад у щур!в.
Вважають (С.В. Герман, 1993), що МТ надходить у кровотж при шдвищенш його р!вня в ШЗ шляхом па-сивно'1 дифузи' за концентрацiйним градiентом. 1снуе припущення, що цей гормон секретуеться переважно у спинномозкову р1дину
МТ е регулятором i коректором ендокринних рштшв вщносно екзогенних ритм1в довк1лля (Н.К. Малиновская, 1998).
До центральних оргашв репродуктивно'1 системи належать преоптичне та аркуатне ядра гшоталамуса (А.С. Пустовалов i спiвавт., 2003). У процесах взаемо-ди центральних репродуктивних структур бере участь ШЗ шляхом синтезу МТ. Зокрема, у преоптичному ядр1 вщбуваеться синтез лкшберину (W.J. Kuenzel, S. Blahser, 1991).
П1сля хрошчного введення МТ пом1тно збшьшуеть-ся перер!з нейронiв преоптичного (41,4 ± 0,8 мкм2) та аркуатного (46,2 ± 0,8 мкм2) ядер. Внаслщок епiфiзек-томи' розм1ри зазначених ядер в!рогщно зменшуються (А.С. Пустовалов i ствавт., 2003). Автори зазначають, що ефекти змш у гiпоталамусi та гшоф!з! залежать в1д наявностi чи вщсутност ШЗ.
Пiнеалоцити ШЗ синтезують за циркадiанним ритмом МТ, гормон фотоперюдичноста, який гальмуе се-крецiю гонадолiберину гiпоталамусом та гонадотротшв передньою часткою гiпофiза, що забезпечуе шпбування функцй' гонад (В.Н. Анисимов и соавт., 2003; В.А. Иса-ченков, 2002).
На думку Е.И. Чазова, В.А. Исаченкова (1974), МТ не конкуруе з гонадотрошнами гшоф!за в про-цес компенсаторно! гiпертрофiï яечникiв, а мае зна-чення у початковш реакцп' нейтральних структур щодо гшерсекрецп' гонадотропiнiв, iндукованоï ви-даленням гонад.
ШЗ бере участь у регуляци гонадотропно'1 функцй' ri-пофiза. Вплив ШЗ опосередковуеться через гонадотро-
пiни шляхом зниження ix продукцй' або пригнiчення ix ефеклв.
МТ, що синтезуеться ШЗ, гальмуе у самок естраль-ний цикл. При стимуляци гонад знижуеться синтез МТ у ШЗ (R.J. Wurtman, J. Axelrod, 1964).
KpiM того, МТ здатний безпосередньо впливати на синтез стерощв у яечниках, що доведено in vitro на гра-нульозолютеальних клггинах людини (M.M. Woo et al., 2001).
Ефекти МТ опосередковуються його рецепторами МТ1 i МТ2, якi експресуються в антральних фолжу-лах та жовтому тш (J.M. Soares et al., 2003). Мелато-нiновi рецептори сполучеш з G-бiлком (C.J. Schuster, 2007) i присутнi в ЦНС та периферичних тканинах вих ссавцiв i людини зокрема. Однак у супраxiазма-тичних ядрах гiпоталамуса i pars tuberalis аденогшофь за МТ-рецепторiв найбшьше. 1х кiлькiсть залежить вiд рiвня МТ, що синтезуеться в ШЗ, фотоперюду, цир-кадiанного годинника, димеризацп рецепторiв тощо. На сьогоднi МТ-рецептори становлять терапевтичний штерес при лжуванш патологiчниx станiв, спричине-них дезоргашзащею циркадiанниx та сезонних ритмiв (депресгя, цукровий дiабет, серцево-судиннi i мета-болiчнi хвороби та iн.). МТ спроможний прямо спри-чиняти антистресогенш ефекти (S. Cos, E.J. Sanchez-Barcelo, 2000).
Доведена селективнiсть ди МТ щодо L-рецепторiв естрогену. Цей ефект зумовлений здатнiстю МТ вза-емодгяти як антагонiст iз кальмодулшом. При цьому МТ викликае конформацшш змiни комплексу естроген-L-кальмодулiн, що порушуе зв'язування комплексу з ДНК
i запобiгае естроген-L-залежнiй транскрипцй' (del Rio B. et al., 2004).
Циркадiанний ритм МТ плазми кровi гальмуеться у пацiентiв з естрогенпозитивними рецепторами, але не з естрогеннегативними (C. Bartsch et al., 1991).
Отримаш чiткi експериментальнi та ктшчш докази участi ШЗ в оргашзаци циркадiанниx ритмiв фол^-лостимулювального та люте'шзуючого гормонiв гшо-таламо-гiпофiзарноi дшянки (L.P. Niles et al., 1979). Так, шчне зростання концентрацй' МТ збйаеться з залежним вiд сну тдвищенням вмiсту ЛГ пiсля настання статево'' зрiлостi (C. Sklar et al., 1978).
К^м того, циркадiанна ритмiчнiсть у здорових па-щенлв е адаптивним процесом, спрямованим на адек-ватне забезпечення процесiв життед1яльноста шляхом чiткиx регуляторних зв'язкiв мгж центральними цирка-дiанними осциляторами нейроендокринно'' системи та
ii периферичними ланками.
Величина захисного ефекту адаптацй' мае генетичну складову.
Синхрошзаторш впливи циркадiанного контролю репродуктивно'' функцй' спрямовуються вiд супраxiаз-матичних ядер гiпоталамуса до гiпофiза i ШЗ (Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, 2000).
Важливим синхрошзуючим фактором, який впливае на циркадiаннi ритми iндолiв, виступае свiтло.
Подовження фотоперюду гальмуе синтез МТ у ШЗ, що зумовлюе передчасне статеве дозрiвання. I
навпаки, при утримуванш тварин в умовах постшно! темряви pi3K0 активуеться функщя ШЗ, пiдвищуeться секрецiя МТ, що супроводжуеться антигонадотроп-ним ефектом (J. Arendt, 1995). Проте юнуе i проти-лежна думка (И.И. Дедов, В.И. Дедов, 1992), зпдно з якою в «запуску» статевого дозрiвання МТ не виконуе суттево! роль
Вплив ШЗ на оргашзм зумовлений адаптивним характером змш при дц екстремальних чинникiв довкш-ля i, особливо, залежно вiд тривалост фотоперiоду. За рiзних режимiв освiтлення (тривала темрява, постiйне освiтлення) зазнае змш ендокринно-метаболiчний статус оргашзму, що викликае зрушення пристосувальних реакцш до умов зовнiшнього середовища.
Ефекти ШЗ, що долучаються до складно! системи нейроендокринних взаемодш i виникають у вiдповiдь на надзвичайного характеру впливи, значною мiрою залежать в!д стану органiзму (И.А. Виноградова, 2005; И.А. Виноградова, И.В. Чернова, 2006).
Бюлопчш ефекти МТ передаються переважно через МТ1 та МТ2-рецептори, яю присутш в ЦНС i в пери-феричних тканинах рiзних ввдв тварин. Однак супра-хiазматичнi ядра гшоталамуса i pars tuberalis гiпофiза мiстять МТ-рецептори у бiльшостi видiв. Кiлькiсть та функцiональний статус МТ-рецепторiв залежать вiд фо-топерiоду, циркадiанного годинника та !х димеризац!! (C.J. Schuster, 2007).
Виконуються поглибленi дослщження молекуляр-них механiзмiв циркадiанних рштшв. Описано 9 специ-Ф!чних гешв, що генерують внутр!шньокл!тинш цир-кадiаннi коливання i частково окресленi мехашзми !х формування (P.J. Lowrey, S. Takahashi, 2000; L.P. Shearm et al., 2000).
Вщомо, що в розвитку i функцiонуваннi яечникiв за-д!яно 504 гени, а матки — 1859 гешв.
Характеризуючи молекулярний мехашзм анти-естрогенних ефектiв МТ варто вказати, що вш дiе як антагонiст кальмодулiну, викликае конформацшш змь ни комплексу естроген-L-кальмодулiн, що призводить до порушення зв'язування гормон-рецептор-кальмо-дулшового комплексу з ДНК i тим самим запобтае естроген-р-залежнш транскрипцп (П.П. Сороган и со-авт., 2007).
П!д д!ею ф!зюлопчних доз МТ за участ ядерних та мембранних МТ-рецептор!в в!дбуваеться гальмування теломеразно! активност! цшо! низки кл!тин (M.M. Leon-Blanco et al., 2004).
Модуляц!я МТ клггинного циклу здiйснюеться шляхом впливу на активнiсть теломерази, фермента, що вщповщае за елонгацiю теломерiв л!н!йних хромосом еукарiот i тдтримуе ц!л!сн!сть та сталiсть хромосомно! структури.
Останнiми роками виконуються рiзноплановi дослщження щодо видiлення пептидних гормошв !з ШЗ, як! забезпечують функци сезонно! i добово! модуляци репродуктивно! системи, ендокринних залоз та !муно-компетентних кл!тин (Р.И. Коваленко, 2003). Показано, що вплив пептидiв ШЗ опосередковуеться через змшу секрецй' окситоцину
Список лператури
1. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов / В.Н. Бабичев// Успехи физиол. наук. — 2005. — Т. 36, № 1. — С. 54-67.
2. Виноградова И.А. Влияние различных средовых режимов на показатели биологического возраста и развитие возрастной патологии у крыс / И.А. Виноградова // Мед. акад. журн. — 2005. — № 2, прил. 6. — С. 16-18.
3. Виноградова И.А. Влияние светового режима на возрастную динамику эстральной функции и уровня пролактина в сыворотке крови у крыс/И.А. Виноградова, И.В. Чернова// Успехи геронтол. — 2006. — Вып. 19. — С. 60-65.
4. Вплив iмунiзацu та епiфiза на функцюнальну актив-нкть лактотрофних клтин гтофша, нейроцитiв аркуатно-го та преоптичного ядер гшоталамуса / [А. С. Пустовалов, М.Е. Дзержинський, О.С. Мацюх та т.] // Доп. Нац. акад. наук УкраЫи. — 2003. — № 9. — С. 166-170.
5. Герман С. В. Мелатонин у человека // Клин. мед. — 1993. — № 3. — С. 22-30.
6. Грищенко В.И. Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы / В.И. Грищенко. — Харьков: Вища школа, 1979. — 248 с.
7. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / И.И. Дедов, В.И. Дедов. — М.: Медицина, 1992. — 256 с.
8. Коваленко Р.И. Пептиды эпифиза в регуляции рефлекса выведения молока у лактирующих крыс / Р.И. Коваленко //Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, № 11. — С. 1352-1361.
9. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт. — М.: Триада-X, 2000. — С. 197-240.
10. Малиновская Н.К.. Роль мелатонина в организме человека //Клин. мед. — 1998. — № 10. — С. 15-20.
11. Романов Ю.А. Хронобиология: прошлое, настоящие и будущее / Ю.А. Романов // Бук. мед. вкник. — 2002. — № 3-4. — С. 7-10.
12. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика / [В.Н. Анисимов, Э.К. Айламазян, Д.А. Батурин и др.] // Журн. акуш. и женск. бол. — 2003. — Т. 52, № 2. — С. 47-57.
13. Сойфер В.Н. Международный проект «Гены человека» // Соросовский образовательный журнал. — 1998. — № 12. — С. 4-11.
14. Сорочан П.П. Рак молочной железы и мелатонин / П.П. Сорочан, И.А. Громакова, Н.Э. Прохач// Онкология. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 11-16.
15. Хавинсон В.Х. Физиология старения / В.Х. Хавинсон. — СПб.: Лань, 2002. — С. 1015-1032.
16. Arendt J. Melatonin and the Mammalian pineal gland / J. Arendt. — London: Chapman & Hall, 1995. — 331 p.
17. Cos S. Melatonin and Mammary Pathological Growth / S. Cos, E.J. Sanchez-Barcelo // Frontiers in Neuroendocr. — 2000. — Vol. 21, № 2. — P. 133-170.
18. Depression of serum melatonin in patients with primary breast cancer is not due to an increased peripheral metabolism / [C. Bartsch, H. Bartsch, O. Bellham et al.] // Cancer. — 1991. — Vol. 67. — P. 1681-1684.
19. Direct action of melatonin in human granulosa-luteal cells/ [M.M. Woo, Ch.-J. Tai, S.K. Kang et al.] // J. Clin. Endocrin. Metabolism. — 2001. — Vol. 86, № 10. — P. 4789-4797.
20. Functional melatonin receptors in rat ovaries at various stages of the estrous cycle/[J.M. Soares, M.I. Masana, C. Ersahin et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ter. — 2003. — Vol. 306, № 2. -P. 694-702.
21. Futher Evidence for a peripheral action of melatonin / [L. Debeljuk, J.A. Vilchez, M.A. Schnitman et al.] // Endocrinology. — 1971. — Vol. 89, № 4. — P. 1117-1119.
22. Huether H. The contribution of the extrapineal sites of melatonin synthesis to circulating melatonin levels in higher vertebrates / H. Huether // Experientia. — 1993. — Vol. 49. — P. 665-670.
23. Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock/[L.P. Shearm, S. Sriram, D.R. Weaver et al.]//Science. — 2000. — Vol. 288. — P. 1013-1019.
24. Kuenzel W.J. The distribution of gonadotropin-realizing hormone (Gn RH) neurons and fibers throughout the chick brain (Gallus domesticus) / W.J. Kuenzel, S. Blahser// Cell and Tissue Res. — 1991. — Vol. 264, № 3. — P. 481-495.
25. Leon-Blanco M.M. RNA expression of human telomerase subunits TR and TERTis differentially by melatonin receptor agonist in the MCF-7 tumor cell line / [M.M. Leon-Blanco, J.M. Guerrero,
R.J. Reiter et al.] // Cancer Lett. — 2004. — Vol. 216, № 1. — P. 73-70.
26. Martini L. Neural control of anterior pituitary functions / L. Martini, F. Fraschini, M. Motta // Recent Progr. Hormone Res. — 1968. — Vol. 24. — P. 439-446.
27. Melatonin, an endogenous-specific inhibitor of estrogen receptor alpha via calmodulin / [B. del Rio, G.J.M. Pedrero, C. Martinez-Campa et al.]// J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 37. — P. 38294-38302.
28. Mittler J. Effects of hypothalamic extract and androgen on pituitary FSH relase in vitro / J. Mittler, J. Meites // Endocrinology. — 1966. — Vol. 78. — P. 500-504.
29. Niles L.P. Role of the pineal gland in diurnal endocrine secretion and rhythm regulation / L.P. Niles, J.M. Brown, L.J. Grota // Neuroendocrinology. — 1979. — Vol. 29, № 1. — P. 14-21.
30. Schuster C.J. Siter et mecanismes d'action de la melatonine chez Mammiferes: Les recepteurs MT1 et MT2/ C.J. Schuster// Soc. Giol. — 2007. — Vol. 201, № 1. — P. 85-96.
31. Wurtman R.J. Melatonin as some effects of illumination on bovine pineal extract in rats / R.J. Wurtman, J. Axelrod // Endocrinology. — 1964. — Vol. 75. — P. 266-272.
OmpuMaHO 15.05.12 D
