CC BY
69
© И. И. Евсюкова, А. В. Арутюнян, Д. С. Додхоев, О. В. Ковальчук-Ковалевская
механизмы задержки внутриутробного развития цнс ребенка при хронической плацентарной недостаточности
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
УДК: 618.36-008.64]:618.29:612.8-007.12
■ Установлены объективные клинические (оценка постурального, активного, пассивного тонуса и рефлекторных реакций), нейрофизиологические (количественная и качественная оценка циклической организации сна) и биохимические критерии (определение уровня экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) ,
а также активности мозгового изофермента креатинкиназы — СК-ВВ,), использование которых позволяет выделить среди новорожденных с ЗВУР нуждающихся в ранней терапии и последующей реабилитации на первом году жизни с целью оптимизации функционального развития ЦНС.
■ Ключевые слова: хроническая плацентарная недостаточность; ЗВУР; ЦНС; свободнорадикальное окисление; мелатонин.
В последние годы отмечается значительный рост числа новорожденных детей, имеющих задержку внутриутробного развития (ЗВУР) вследствие осложнения беременности хронической плацентарной недостаточностью [3, 8]. Возникающие при этом иммунные, трофические, эндокринные, а также метаболические нарушения функций плаценты, связанные, в первую очередь, с активацией свободнорадикального окисления (СРО), оказывают на плод повреждающее воздействие [12, 13, 15, 18]. Известно, что при наличии у ребенка ЗВУР значительно затруднен процесс постнатальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечно-сосудистой и других функциональных систем организма, высока частота неврологических расстройств не только в перинатальном периоде, но и в последующие годы жизни [4, 11, 20]. В связи с этим актуальной проблемой является изучение патогенеза задержки формирования функций ЦНС у детей с ЗВУР с целью разработки адекватных подходов к их профилактике, терапии и оптимальной реабилитации.
Известно, что в морфофункциональном развитии мозга ребенка значительную роль играют пептидные гормоны и биогенные амины [11, 19, 28]. Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся их продукции при хронической плацентарной недостаточности и, в частности, мощного антиоксиданта и нейромодулятора мелатонина, немногочисленны, а онтогенетические аспекты подобного влияния практически не изучены [9].
Цель исследования
Выяснить роль возникающих у ребенка в условиях гипоксии при хронической плацентарной недостаточности изменений состояния системы свободнорадикального окисления / ан-тиоксидантной защиты (СРО/АОЗ) и продукции мелатонина в генезе задержки функционального развития ЦНС.
Материал и методы исследований
Проведена оценка ранней неонатальной адаптации, состояния постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций у 115 новорожденных детей, причиной ЗВУР которых явилось осложнение беременности хронической плацентарной недостаточностью. Дети родились при сроке > 36 недель. Известно, что к этому времени завершаются процессы формирования циклической организации поведенческих состояний и позотонических реакций, что создает возможность объективной оценки соответствия функциональной зрелости ЦНС гестационному возрасту ребенка. Были сформированы следующие группы: I группа — 39 пар мать-ребенок (дети с симметричной формой ЗВУР); II группа — 52 пары (дети
с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия III степени); III группа — 24 пары (дети с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия I—II степени). Контрольную группу составили 50 матерей и их здоровые доношенные новорожденные дети. В исследование не включали детей с пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза, с внутриутробной инфекцией, а также родившихся от матерей с сахарным диабетом.
Характер и степень ЗВУР определяли согласно общепринятой классификации с помощью центильных таблиц (Дементьева Г. М., 1981). Соответствие развития тонических и рефлекторных реакций должным для данного гестаци-онного возраста определяли в 1-3-и сутки и в динамике на 10-14-е сутки с помощью таблиц C. Amiel-Tisson (1974) и S. A. Dargassies (1974). Наряду с этим на 5-6-й день жизни проводили оценку формирования циклической организации сна на основании электрополиграфических исследований с помощью электроэнцефалографа фирмы «Мицар» (Россия). Характеристику частотно-амплитудного спектра ЭЭГ и мощность колебаний оценивали с помощью программного обеспечения «ЭЭГ-2000» («Мицар», Россия).
Клиническое состояние детей оценивали при рождении и в течение раннего неонатального периода в сопоставлении с результатами инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ, нейросонография, рентгенография), лабораторных, микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположи-тельной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса и цитомегалии.
Проводили гистологическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плацентах методом непрямой иммунофлюоресценции с применением специфической антисыворотки к мелатонину и кроличьей люминесцентной сыворотки (CID tech. Res. Inc., Канада).
Изучали состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у 73 детей основной и у 50 новорожденных контрольной группы на основании определения интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и общей антиокислительнойактивности (ОАА) кровимето-дом хемилюминесценции. Антирадикальную активность (АРА) крови определяли, используя стабильные радикалы 1,2-дифенилпикрилгидразила. Забор крови для исследований проводили в первые 6 часов жизни ребенка.
С целью выяснения степени нарушений целостности биомембран нейронов вследствие хронической гипоксии определяли активность мозгового изофермента креатинкиназы с помощью поликлональных антител к М-СК мономеру фер-
мента («Konelab», Финляндия). Забор крови проводили в первые 6 часов жизни ребенка.
Продукцию мелатонина у детей оценивали на основании определения уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) в моче в дневное (9:00-21:00) и ночное (21:00-9:00) время в 1 и на 10-е сутки жизни иммуноферментным методом («DRG Instruments GmbH», Германия).
Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью t-критерия Стьюдента, а для независимых и малых выборок использовали критерий U (непараметрический критерий Манна-Уитни), для сравнения относительных величин — критерий F (точный критерий Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием параметрического критерия Пирсона, а для малых выборок — непараметрического критерия Спирмана. Статистическую обработку материала проводили с помощью программных пакетов «Microsoft Office 2003», «SPSS 13.0».
Результаты исследований и обсуждение
Результаты исследований показали, что при наличии у беременной сочетания патологии нервной, эндокринной и иммунной систем наблюдается формирование хронической плацентарной недостаточности. Это дает основание полагать, что у данного контингента женщин имеется неполноценность диффузной нейроиммуноэндокринной системы (ДНИЭС), состояние которой определяет не только наступление беременности, но и морфофункциональное развитие плаценты и плода [1, 2, 16]. Классические пептидные гормоны (хо-риональный гонадотропин, пролактин, кортико-тропный рилизинг-гормон, лептин, соматостатин, эндотелины), белки-мессенджеры (синцитин, эндоглин, цитокин), биогенные амины (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины), внутри- и межклеточные сигнальные молекулы (цитокины, нейропилины, интегрины, хемокины, шапероны и многие другие) регулируют функцию плаценты и тем самым влияют на процесс морфофункционального развития плода. Одним из наиболее изученных биогенных аминов ДНИЭС является мелатонин. В плаценте при нормальном ее развитии он продуцируется и депонируется в структурных элементах ворсинчатого хориона: синцитиотро-фобласте, синцитиокапиллярных мембранах, синцитиальных узлах, единичных клетках стромы и в эндотелии сосудов [10,16]. Оказалось, что экспрессия мелатонина в плаценте возрастает при хронической плацентарной недостаточности, причем достоверное увеличение площади экспрессии наблюдается при субкомпенсированной плацентар-
ной недостаточности и наличии у ребенка ЗВУР (14,43 ± 0,79 % по сравнению с 9,38 ± 1,32 % в контроле, р=0,006). Наряду с этим возрастает оптическая плотность свечения (2,6 усл. ед. по сравнению с 1,66 усл.ед. при компенсированной форме хронической плацентарной недостаточности (р = 0,04) и 1,34 усл. ед. в контроле (р = 0,03), что свидетельствует о значительном накоплении мелатонина на единице площади.
Увеличение представленности мелатонина, коррелирующее с тяжестью плацентарной недостаточности, является компенсаторной реакцией в условиях возникающего при плацентарной недостаточности дисбаланса системы СРО/АОЗ. Известно, что мелатонин является мощным поглотителем свободных радикалов, активирует глутатионпероксидазу в хорионе и регулирует активность NO-синтаз [14, 23, 28]. Увеличение экспрессии мелатонина в плаценте при хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности, сочетающееся с наличием ЗВУР плода, может быть обусловлено повышением его синтеза мелатонинпродуцирующими клетками, а также, возможно, переносом этого гормона в плаценту из организма матери и плода. Известно, что при наличии хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода в крови беременных содержание мелатонина снижено [21, 23]. У новорожденных детей с тяжелой степенью ЗВУР значительно снижено содержание мелатонина в тромбоцитах, которые в норме вырабатывают до 40 % внеэпифизарного мелатонина и переносят его в нужное место в нужное время [10,17]. Благодаря повышенному содержанию мелатонина в плаценте создаются условия для поддержания ее функции и сохранения жизнеспособности внутриутробного плода. Однако при этом у ребенка нарушается генетическая программа морфофункционального развития, что проявляется не только в остановке роста и массы, но и в отставании формирования функций ЦНС.
Оценка постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций выявила их отставание у 80 % детей, имеющих симметричную и у 30 % детей с асимметричной формой ЗВУР III степени, причем только у них наблюдалась прогностически неблагоприятная диссоциированная задержка развития тонических и рефлекторных реакций.
Нами установлено, что у детей с ЗВУР даже при нормальном состоянии тонических и рефлекторных реакций наблюдается укорочение длительности ортодоксальной (14,0 ± 1,9 по сравнению с 27,3 ± 1,9 мин. в контрольной группе, р=0,04) и парадоксальной (23,6 ± 0,5 по сравнению с 36,1 ± 2,3 мин. в контрольной группе, р=0,0004) фаз сна, но соотноше-
ние между ними, как и у здоровых новорожденных, сохраняется с преимущественной представленностью парадоксальной фазы.
Однако наблюдаются существенные качественные изменения сна. Так, во время ортодоксальной фазы на ЭЭГ отмечается снижение амплитуды дельта-волн (22,4 ± 0,4 мкВ против 34,0 ± 2,1мкВ в норме, р < 0,001) и тета-волн (10,9 ± 0,04 мкВ против 16,1 ± 0,9 мкВ, р < 0,001), появление приливов альфа-волн, наблюдаются частые пробуждения ребенка. В период парадоксального сна, напротив, слабо выражена десинхронизация ЭЭГ. Так, амплитуда дельта, тета- и альфа-волн в теменнозатылочных отведениях значительно превышает характерную для здоровых доношенных новорожденных детей (дельта-волны — 55,7 ± 4,6 мкВ против 27,5 ± 1,6 мкВ в норме, р < 0,001; тета-волны — 24,0 ± 2,1 против 15,9 ± 0,7 в норме, р < 0,01). Высока частота глазодвигательных реакций и обусловленных ими активаций. В то же время общая двигательная активность выражена в меньшей степени и составляет всего 6,4 % от общей длительности фазы, тогда как в норме — 12 %.
При наличии у ребенка ЗВУР и диссоциированного отставания тонических и рефлекторных реакций циклическая организация сна отсутствует. Регистрируются фрагменты сна, близкие по характеру вегетативных и двигательных реакций ортодоксальному или парадоксальному сну, однако при этом нет корреляции с биоэлектрической активностью мозга. Недифференцированный сон часто прерывается криком и пробуждениями ребенка.
Отсутствие циклической организации сна у доношенных новорожденных детей рассматривается как свидетельство функциональной незрелости ЦНС или следствие повреждающего воздействия гипоксии на развивающийся мозг [9]. Можно полагать, что отмеченные нами изменения продолжительности цикла сна обусловлены особенностями обмена биогенных аминов — серотонина и норадреналина [24]. В то же время наличие диссоциации тонических и рефлекторных реакций в сочетании с отсутствием циклической организации сна указывает на поражение мозговых структур на клеточном и субклеточном уровнях.
Известно, что одним из основных повреждающих воздействий в условиях длительной гипоксии является активация СРО [6, 22]. Результаты наших исследований показали, что при субком-пенсированной хронической плацентарной недостаточности и наличии у ребенка симметричной или тяжелой асимметричной формы ЗВУР (гипотрофия III степени) наблюдается снижение антирадикальной активности (АРА) и увеличение общей антиокислительной активности (ОАА)
Таблица 1
Показатели процессов ПОЛ, АРА и ОАА в первый день жизни у детей с различной степенью ЗВУР
Показатели Группы " ПОЛ (отн. ед.) А?А (мкМ) ОАА (отн. ед.)
Симм. ЗВУР + Асимм. ЗВУР (гипотрофия III) п = 29 10,0 і 0,1 S45,9 і 16,0*** 0,296 і 0,03*
Асимм ЗВУР (гипотрофия Ш) п = 11 9,4 і 1,3 93S,6 і 33,3 0,221 і 0,02
Здоровые дети п = 50 10,5 і 0,6 945,0 і 19,1 0,223 і 0,01
Примечание: достоверность различий показателей с таковыми у детей контрольной группы: * — р < 0,05; *** — р < 0,001.
(табл. 1). Корреляционная связь этих показателей с интенсивностью ПОЛ отсутствуют.
Поскольку мелатонин является мощным поглотителем свободных радикалов [27], представлялось важным выяснить уровень его продукции в организме ребенка. Кроме того известно, что мелатонин, обладая нейромодуляторными свойствами, играет большую роль в формировании синаптических связей, а, следовательно, и в развитии функций ЦНС, в том числе и в становлении циклической организации сна [14, 17, 28]. Это особенно важно в связи с тем, что у новорожденных еще не сформирован нормальный циркадианный ритм мелатонина, несмотря на то, что по данным ряда авторов шишковидная железа плода продуцирует его, начиная с 14 недель гестации [7]. Вследствие этого пинеальная железа новорожденного вряд ли может осуществлять контроль над основным осциллятором биоритмов организма, расположенным в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.
Результаты проведенных нами исследований выявили низкий уровень экскреции с мочой 6-СОМТ как в первые сутки, так и на 10-й день жизни. Так, в первые сутки жизни его дневная и ночная экскреция составила соответственно 4, 5 ± 1,0 нг/л и 3, 6 ± 1,1 нг/л, тогда как у здоровых новорожденных — 14, 1 ± 2,2 нг/л и 7,7 ± 1,7 нг/л (р < 0,01). На десятый день жизни экскреция 6-СОМТ в дневное время у детей с ЗВУР составила 1, 4 ± 0,2 нг/л по сравнению с 12, 9 ± 1,7 в норме (р < 0,01), а ночью — 1,3 ± 0,2 нг/л по сравнению с 4,3 ± 1,1 нг/л в норме (р < 0,01). В отличие от здоровых новорожденных, у которых продукция мелатонина в дневное время суток выше, чем ночью, у детей с ЗВУР суточный ритм отсутствует, продукция мелатонина одинаково низкая в дневные и ночные часы.
Индивидуальный анализ показал, что наиболее низкие показатели уровня экскреции 6-СОМТ с мочой отмечаются в тех случаях, когда задержка морфологического развития сочетается с отставанием формирования тонических и рефлекторных реакций ЦНС ( г = 0,67, р < 0,001). При этом чем он ниже, тем меньше антирадикальная активность крови (г = 0,74, р < 0,05).
Известно, что продукция биогенных аминов и других пептидов в раннем онтогенезе человека существенно превышает таковую в последующие пе-
риоды его жизни [9]. Вероятно, снижение продукции мелатонина в организме новорожденного при тяжелой форме ЗВУР связано прежде всего с возрастанием его потребления в условиях истощения других антиоксидантов [25, 26, 28]. Вместе с тем большую роль играет обусловленное длительным воздействием гипоксии нарушение рецепторного аппарата клеток, что может вести к нарушению захвата серотонина и синтеза мелатонина в клетках ДНИЭС. Не исключена возможность поступления материнского мелатонина в кровоток плода через плацентарный барьер, а также переноса мелатонина в плаценту тромбоцитами плода [7].
При недостатке мелатонина в крови повышается активность циклооксигеназы в тромбоцитах и продукция тромбоксана В2, что способствует повышению их функциональной активности [17]. Кроме того, повышается активность NO-синтазы и снижается уровень глутатионпероксидазы, что приводит к избыточному образованию свободных радикалов, повышению пероксинитрита и ПОЛ [7, 25]. Это способствует вазоконстрикции, тромбообразованию, повышению вязкости крови и ведет к нарушению микроциркуляции в тканях и органах, возникновению ишемических поражений. Все эти факторы лежат в основе нарушения постнатальной адаптации данного контингента детей. Результаты наших исследований показали, что большинство новорожденных имели неврологические нарушения в виде синдрома повышенной возбудимости (нарушение сна и двигательной активности до 3-4-го дня жизни, тремор конечностей и подбородка, оживленные физиологические рефлексы). Среди новорожденных детей I и II групп эти нарушения наблюдались чаще: (82,0 ± 6, 1 % и 61,5 ± 6,8 %, р < 0,05) по сравнению с 29,2 ± 9,3 % в III группе (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно)). Несмотря на проводимую терапию неврологические нарушения сохранялись до 7-10-го дня жизни. По данным ультразвукового исследования у ряда детей длительно до 8 дня жизни наблюдалась гиперэхогенность перивентрикулярных зон мозга.
Поскольку в основе выявленных патологических состояний могут лежать изменения на клеточном уровне, мы изучили активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы у новорожденных детей с ЗВУР.
Таблица 2
Показатели активности общей креатинкиназы (СК) и ее мозгового (СК-ВВ) изофермента у новорожденных детей с различными формами ЗВУР
^^^^^^Показатеди Группы Общая CK (ед./л) CK-BB (ед./л)
Симметричная ЗВУР 709,6 і 196,4 12,1 і 2,S
Асимметричная ЗВУР 669,9 і 205,9 11,2 і 3,3
Контрольная группа 4S0,3 і 77,7 S,2 і 0,7
Результаты наших исследований показали, что активность мозгового изофермента креатинкина-зы имеет тенденцию к повышению у всех детей основной группы (табл. 2).
Значительное (более, чем в 2 раза) повышение активности мозгового изофермента креатинкиназы наблюдается в случае наличия у ребенка выраженной задержки формирования тонических и рефлекторных реакций, а также циклической организации сна (20,9 ± 3,6 ед./л против 8,2 ± 0,7 ед./л в норме, р=0,005), что свидетельствует о нарушении целостности биологических мембран нейронов [5].
Таким образом, на основании результатов комплексных клинических обследований матери и но-
ворожденного ребенка в сопоставлении с данными гистологического исследования плаценты и экспрессии в ней мелатонина, а также исследований состояния ПОЛ, ОАА, АРА, нейроспецифическо-го изофермента креатинкиназы в сопоставлении с экскрецией 6-СОМТ в организме ребенка, механизм задержки формирования функций ЦНС при хронической плацентарной недостаточности можно представить следующим образом (схема 1).
Наличие у женщин патологии нескольких функциональных систем организма (в первую очередь нервной, эндокринной, иммунной и т. д.) свидетельствует о нарушении состояния ДНИЭС организма. В условиях недостаточности ДНИЭС создаются предпосылки для нарушения нормального развития и функционирования плаценты. Неблагоприятное воздействие окружающей среды, равно как осложнение беременности гестозом и/или активация хронических воспалительных заболеваний инициируют, раннее формирование хронической плацентарной недостаточности. В физиологических условиях по мере прогрессирования беременности происходит постепенное развитие компенсаторноприспособительных реакций. При воздействии па-
Схема 1. Механизм задержки формирования функций ЗВУР при хронической плацентарной недостаточности
тологических факторов, прежде всего, возникают морфологические изменения, направленные на обеспечение гемодинамических приспособительных реакций в системе мать-плацента-плод. Однако при нарушении закономерного морфофункционального созревания плаценты затрудняется развитие адекватной компенсаторной реакции плацентарного барьера, что служит основанием для срыва адаптационных механизмов фетоплацентарной системы. В результате нарушается транспортная, трофическая, эндокринная и метаболическая функции плаценты, т. е. формируется субкомпен-сированная хроническая плацентарная недостаточность с характерным для нее синдромом задержки внутриутробного развития плода. В условиях длительной хронической гипоксии в организме плода происходит активация процессов свободнорадикального окисления. Одновременно активируются компенсаторно-приспособительные процессы, направленные на использование в этих условиях филогенетически древних механизмов антиоксидантной защиты. В первую очередь активируются нитритре-дуктазные системы, связанные с гемсодержащими белками. Дефицит кислорода является сигналом для перехода на нитратно-нитритное дыхание, в условиях которого увеличивается продукция оксида азота, который выступает как регулятор и ограничитель окислительных реакций. Однако в условиях продолжающейся гипоксии расход низкомолекулярных антиоксидантов, взаимодействующих с органическими радикалами и блокирующих цепные окислительные реакции, превышает их биосинтез, что приводит к истощению антирадикальной активности и активации перекисного окисления липидов. Следствием этого является окислительное повреждение ферментов, белков, нуклеиновых кислот, ионных каналов клетки. Наряду с этим нарушаются процессы захвата и высвобождения серотонина и снижается продукция мелатонина тромбоцитами и другими клетками ДНИЭС.
Избыточное потребление мелатонина в условиях снижения способности мелатонинпродуцирующих клеток к его воспроизводству, а также возможный переход мелатонина в плаценту приводят к низкому его уровню в организме ребенка. Создаются условия, в которых дефицит такого важного для развития ЦНС регулятора клеточной пролиферации и межклеточных взаимодействий, модулятора ней-роиммуноэндокринных взаимоотношений ведет к задержке экспрессии генов и, как следствие, — задержке функционального развития ЦНС, интенсивность которого максимальна в перинатальный период онтогенеза. Задержка тонических и рефлекторных реакций и формирования такой важной для психомоторного развития ребенка функции, как циклическая организация сна, в частности парадок-
сальной фазы сна, влечет за собой нарушение осуществления при переходе в новые условия окружающей среды адекватных адаптивных реакций всех органов и систем, а также способствует возникновению расстройств гомеостаза.
заключение
Полученные данные указывают на необходимость выявления среди детей с ЗВУР тех, кто имеет отставание функционального развития ЦНС. Установлены объективные клинические (оценка постурального, активного, пассивного тонуса и рефлекторных реакций), нейрофизиологические (количественная и качественная оценка циклической организации сна) и биохимические критерии (определение уровня экскреции с мочой 6-СОМТ, а также активности мозгового изофермента креа-тинкиназы — СК-ВВ), использование которых позволяет выявить новорожденных, нуждающихся в ранней терапии и последующей реабилитации на первом году жизни с целью оптимизации функционального развития ЦНС.
литература
1. Айламазян Э. К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. — 1999. — Т. 44, № 3. — С. 6-11.
2. Айламазян Э. К., КветнойИ. М. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной функции // Ж. акуш. жен. болезн. — 2003. — Т. Ы1, № 4. — С. 4-11.
3. Барашнев Ю. И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. — 2002. — Т. 47, №1. — С. 29-35.
4. БарашневЮ. И. Перинатальная неврология. — М.: Медицина, 2001. — 638 С.
5. Биохимические маркеры нарушения развития мозга / Ару-тюнян А. В. [и др. ] // Нейрохимия. — 1966. — Т. 13, № 3. — С. 187-103.
6. Бурлев В. А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1992. — 50 с.
7. Дедов И. И., Дедов В. И. Биоритмы гормонов. — М.: Медицина,1992. — 256 с.
8. ЕвсюковаИ. И. Патогенез перинатальной патологии у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической гипоксии при плацентарной недостаточности // Ж. акуш. жен. болезн. — 2004. — Т. 53, № 2. — С. 26-29.
9. Евсюкова И. И. Формирование диффузной нейроэндокринной системы в онтогенезе человека // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. — 2006. — Т. 42, № 1. — С. 3-10.
10. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии — М.: Медицина, 2006. — 384 с.
11. Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. — СПб.: Питер, 2000. — 224 с.
12. Прокопенко В. М. Процессы свободнорадикального окисления в плаценте при преждевременных родах // Ж. акуш. жен. болезн. — 2000. — Т. 49, № 2. — С. 37-40.
13. Радзинский В. Е., Смалько П. Я. Биохимия плацентарной не-достаочности. —■ М.: РУДН, 2001. —• 273 с.
14. Райхлин И. Т., Кветной И. М. Мелатонин: внеэпифизарные источники гормона в норме и патологии // Нейробиоло-гические аспекты современной эндокринологии. — М., 1991. — С. 46-50.
15. РыжавскийБ. Я. Развитие головного мозга в ранние периоды онтогенеза: последствия некоторых воздействий // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 1. — С. 37-43.
16. Сигнальные молекулы - маркеры зрелости плаценты / Кветной И. М. [и др. ]. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 96 с.
17. Третьякова М. Б. Мелатонин и функциональная активность тромбоцитов у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития: автореф дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2006. — 23 с.
18. Федорова М. В., Калашникова Е. П. Плацента и ее роль при беременности. — М.: Медицина, 1986. — 256 с.
19. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недо-саточности / Аржанова О. Н. [и др. ] // Ж. акуш. жен. болезн. — 2006. — Т. LV, №1. — С. 44-49.
20. De Bie H. M. A., Oostrom K. J., Delemarre-van de Waal. Brain Development, Intelligence and Cognitive Outeome IN Children Born Small for Gestational Age // Horm. Res. Paediatr. — 2010. — Vol. 73. — P. 6-14.
21. DiazB, DiazE, Colmenero. Maternal melatonin influences rates of somatic and reproductive organs postnatal development of male offspring // Neuroendocrinol. Lett. — 1999. — Vol. 20. — P. 69-76.
22. Hypoxia-induced Bax and Bd-2 protein expression, caspase-9 ай^ю^ DNA fragmentation, and lipid peroxidation in mitochondria of the cerebral cortex of newborn piglets: the role of nitric oxide / Mishra O. P. [et al. ] // Neuroscience. — 2006. — Vol. 141, N 3. — P. 1339-1349.
23. Maternal-fetal transfer of melatonin in pregnant women near term / Okatani Y. [et al. ] // J. Pineal Res. — 1998. — Vol. 25, N. 3. — P. 129-134.
■ Адреса авторов для переписки---------------------------------
Евсюкова Инна Ивановна — д. м. н., профессор, руководитель отделения физиологии и патологии новорожденных детей.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: [email protected].
Ковальчук-Ковалевская Ольга Владимировна — к. м. н., с. н. с. отделения физиологии и патологии новорожденных детей.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: [email protected].
Арутюнян Александр Вартанович — д. б. н., проф. рук. лаборатории биохимии. ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
24. Melatonin levels during the first week of life and their relation with the antioxidant response in the perinatal period / Munoz-Hoyos A. [et al. ] // Neonatology. — 2007. — Vol. 92, N 3. — P. 209-216.
25. Melatonin protects against pro-oxidant enzymes and reduces lipid peroxidation in distinct membranes induced by the hydroxyl and ascorbyl radicals and by peroxynitrite / Teixeira A. [et al. ] // Journal of Pineal Research. — 2003. — Vol. 35, N4. — P. 262-268.
26. Pardi G., Marconi A. M., Cetin I. Placental-fetal Interrelationship in IUGR Fetus - A Review // Placenta. — 2002. — Vol. 16. — P. 136-141.
27. ReiterR. J. Melatonin: clinical relevance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 17. — P. 273-285.
28. The role of melatonin in the human fetus / Thomas L. [et al. ] // Int. J. Mol. Med. — 1998. —Vol. 1, N 3. — P. 539-543.
Статья представлена Э. К. Айламазяном, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
INTRAUTERINE CENTRAL NERVOUS SYSTEM GROWTH RETARDATION MECHANISMS IN CHILDREN WITH CHRONIC PLACENTAL INSUFFICIENCY
Evsyukova I. I., Arutjunyan A. V., Dodkhoev D. S., Kovalchuk-Kovalevskaya O. V.
■ Sumary: Objective clinical (the assessment ofpostural, active and inactive tonuses and of reflex phenomena), neurophysiological (the quantitative and qualitative assessment of periodic sleep structure) and biochemical tests (the determination of 6-sulphateoxymelatonin secretion and creatine kinase brain isoform activity) have been designed. These tests allow identifying among the new-born with intrauterine growth retardation those in need of early therapy and follow-up rehabilitation in the first year of life in order for the central nervous system functional development optimization.
■ Key words: chronic placental insufficiency; intrauterine growth retardation; central nervous system; free radical oxidation; melatonin.
Evsjukova Inna Ivanovna — MD., professor head of the Department of Physiology and Pathology of newborns.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: [email protected].
Kovalchuk-Kovalevskaya Olga Vladimirovna — PhD, Department of Physiology and Pathology of newborns.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: [email protected].
Arutjunyan Alexandr Vartanovich — Dr. Sci., Head of the department of biochemistry. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected].
