CC BY
98
И. И. Евсюкова, Б.А. Фоменко, A.A. Андреева, О. В. Ковальчук-Ковалевская, Д. С. Додхоев, А.Н. Кянксеп, М.Б. Третьякова, H.A. Маслянюк
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ
■ Изучены заболеваемость, особенности адаптации, продукция мелатонина и креатинкиназы
у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития. Установлено, что при симметричной форме ЗВУР у новорожденных детей имеется не только отставание роста, массы тела, формирования познотонических и рефлекторных реакций от положенного к данному гестационному возрасту, но и выраженная полиорганная недостаточность, что значительно затрудняет их постнатальную адаптацию и, вероятно, определяет высокую частоту соматической патологии и нарушений психомоторного развития в последующие месяцы жизни. Дети, у которых отставание роста и массы тела сочетается с задержкой формирования познотонических и рефлекторных реакций в результате внутриутробной инфекции и плацентарной недостаточности инфекционного генеза, нуждаются в терапии, направленной на восстановление и компенсацию нарушенных функций ЦНС и других функциональных систем организма.
■ Ключевые слова: новорожденные, задержка внутриутробного развития, адаптация, мелатонин, креатинкиназа
В последние годы наблюдается значительный рост числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), для которых характерны не только высокая перинатальная заболеваемость и смертность, но и значительные отклонения нервнопсихического и соматического развития в последующие годы жизни [4, 6, 8, 16]. Чем раньше плод начинает испытывать патогенные воздействия, тем больше степень отставания морфологического, биохимического и функционального развития мозга и более выражены у новорожденных нарушения функций ЦНС, сердечно-сосудистой системы, дыхания, расстройства гомеостаза, что значительно затрудняет их постнатальную адаптацию и увеличивает вероятность неблагоприятных последствий [2, 5, 7, 11]. Вместе с тем адаптивные возможности новорожденного во многом зависят от той патологии, которая привела или способствовала замедлению генетической программы развития. Так, известно, что у детей, развивавшихся в условиях длительной внутриутробной гипоксии в результате плацентарной недостаточности при гестозе беременных, созревание некоторых систем плода происходит быстрее, чем при физиологических условиях. Установлено, что у них раньше, чем у детей от здоровых матерей, происходит процесс замены фетального гемоглобина дефинитивным, быстрее созревает регулирующая гликемию гликогенная функция печени, раньше осуществляется созревание легочных сурфактан-тов, более развита способность почек к поддержанию азотистого гомеостаза [2]. В то же время при формировании хронической плацентарной недостаточности инфекционного генеза у новорожденных детей имеются отчетливые признаки задержки морфофункционального созревания и расстройств регуляции на клеточном и тканевом уровнях [18]. Однако в последнее время все чаще сочетанная патология у матери лежит в основе нарушений развития плода, в связи с чем исследования, направленные на разработку оптимальной тактики ведения беременных с внутриутробной задержкой развития плода и их новорожденных детей, приобретают особую актуальность [12]. К сожалению, многочисленные исследования, касающиеся вопросов адаптации и дальнейшего развития «small for date» детей, проведены без учета причин задержки развития и характера клинических проявления перинатальной патологии [13, 16].
Цель настоящей работы — изучить особенности адаптации новорожденных с различной степенью ЗВУР и попытаться выделить среди них тех, которые нуждаются в комплексном обследовании и лечении для своевременной профилактики неблагоприятных последствий.
Материал и методы исследований
Проведен анализ клинического течения раннего неонатального периода 305 новорожденных детей с различными формами ЗВУР, поступивших в отделение физиологии и патологии новорожденных при НИИ АГ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга РАМН в течение 2000-2001 гг.
Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели кислотно-основного состояния, антирадикальной активности и общей антиокислительной активности и т. п.). Учитывали результаты НСГ, ЭКГ, Эхо-КГ и рентгенографических исследований, а также микробиологических и вирусологических обследований, включавших выявление грамот-рицательной и грамположительной флоры, ми-коплазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии.
Для оценки соответствия гестационному возрасту постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций использовали таблицы С. Amiel-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выделяли равномерное отставание формирования функций ЦНС и диссоциированную задержку, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени по сравнению с развитием познотонических реакций.
Соответственно классификации выделяли симметричную и асимметричную формы ЗВУР и с учетом степени их тяжести сформировали следующие группы:
С — 26 детей (16 доношенных и 10 недоношенных), у которых имелся значительный (<10%о) дефицит массы тела, роста и окружности головки для данного гестационного возраста; См — 55 детей (26 доношенных и 29 недоношенных), имевших симметричную форму задержки, но с более резким отставанием массы тела. Дети с асимметричной формой задержки в зависимости от степени тяжести вошли в группу AI-II (гипотрофия первой-второй степени) — 142 ребенка (98 доношенных и 34 недоношенных), имевших при нормальном росте и окружности головки для данного гестационного возраста дефицит массы (<25%с, но>3%о), и AIII — 92 ребенка (67 доношенных и 25 недоношенных), у которых была гипотрофия третьей степени (масса тела<3%с) (Дементьева Г.М., 1981).
Кроме оценки клинического состояния у 28 доношенных детей с различной степенью ЗВУР изучали активность сердечной (CK-MB) и мозговой (СК-ВВ) изоформ креатинкиназы, а у 13 доношенных детей — продукцию мелатонина.
Контрольную группу составили 27 доношенных новорожденных детей, ранний неонаталь-ный период у которых протекал без осложнений, а матери их здоровы, беременность и роды были без особенностей.
Для определения в сыворотке крови общей активности креатинкиназы и ее сердечного изо-фермента (СК-МВ) с применением диагностических наборов «Konelab» (Финляндия) забор венозной крови проводили в первые 6-12 часов жизни. Метод идентификации изоферментов CK основан на определении В-субъединиц и использования поликлональных антител к М-СК мономеру фермента, которые полностью ингиби-руют активность мышечной (СК-ММ) изоформы и наполовину активность сердечной (СК-МВ) изоформы фермента. Этот подход позволяет исследовать также активность мозгового (СК-ВВ) изофермента креатинкиназы. О продукции мелатонина судили на основании определения в первые сутки жизни в моче уровня его основного метаболита — 6-сульфатоксимелатонина имму-ноферментным методом с помощью набора «DRG Instruments GmbH» (Германия).
Полученные данные обрабатывали с использованием статистического пакета SPSS 8.0 на персональном компьютере Intel Celeron 850. Достоверность различий средних величин определяли с помощью непараметрического Т-кри-терия Вилкоксона и Т-критерия Стьюдента.
Результаты исследований
и их обсуждение
Результаты исследований показали, что дети с ЗВУР составили 7% среди родившихся в НИИ АГ
Доношенные дети
Недоношенные дети
A1-I1
AI-II
■ Плацентарной недостаточности нет □ Компенсированная
Н Субкомпенсированная + декомпенсированная
■ Воспалительные процессы в последе
Рис. 1. Частота выявления плацентарной недостаточности и признаков воспаления последа у матерей при различной степени ЗВУР ребенка
им. Д.О. Отта РАМН в 2000 году и 11% среди родившихся в 2001 году. Увеличение числа новорожденных с ЗВУР (р<0,05) произошло главным образом за счет недоношенных детей — 54,1% против 29,6% (р<0,05), хотя среди доношенных также наблюдался рост этой патологии — 7,7% против 5,4%. Гестационный возраст новорожденных с различной степенью ЗВУР представлен в табл. 1. Видно, что дети с симметричной ЗВУР и тяжелой асимметричной формой ЗВУР преобладают среди новорожденных, гестационный возраст которых не превышает 34 недель. Среди них выявляется большее число детей, у которых задержка морфологического развития сочетается с отставанием формирования познотонических и рефлекторных реакций (табл. 2). Сопоставление полученных данных с результатами гистологического исследования последов показало, что в этих случаях имеется субкомпенсированная или декомпен-сированная плацентарная недостаточность, одной из причин которой является хроническая инфекция матери (вирусной, микоплазменной или уреаплазменной этиологии), о чем свидетельствует высокая частота выявления воспалительных изменений в последах и результаты вирусологических и микробиологических исследований (рис. 1). Это в значительной степени определяет и структуру заболеваемости новорожденных детей (табл. 3). Видно, что преобладает внутриутробная инфекция и нарушение мозгового кровообращения. Следует подчеркнуть высокую частоту нарушений функций ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной си-
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Доношенные дети
Недоношенные дети
А1-П АШ С
А1-П АШ
■ Центральная нервная система П Сердечно-сосудистая система И Дыхательная система
Рис. 2. Частота нарушений функций центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и дыхательной систем у новорожденных детей с различной степенью ЗВУР
стем особенно у детей с симметричной формой ЗВУР (рис. 2), среди которых каждый второй имеет полиорганную недостаточность. Наряду с нарушением функционального состояния ЦНС, которое у большинства этих детей клинически проявляется в виде длительно сохраняющегося синдрома угнетения ЦНС, наблюдается нестабильность артериального давления, глухость сердечных тонов, систолический шум вследствие позднего закрытия фетальных коммуникаций. По данным ЭКГ отмечаются признаки перегрузки правых и левых отделов сердца, метаболические нарушения в миокарде.
Гестационный возраст новорожденных детей с различной степенью ЗВУР
Таблица 1
' ——______Возраст (нед) Степень ЗВУР ~~~—________ < 32 (п=16) 33-34 (п=30) 35-36 (п=52) > 37 (п=207)
А I + А II 2 12,5+8,3% 8 26,7+8,1% 24 46,2+6,9% 98 47,3+3,5%
А III 6 37,5±12,1% 5 16,7±6,8% 14 26,9+6,2% 67 32,4+3,3%
С 8 50,0+12,5% 17 56,7+9,0% 14 26,9+6,2% 42 20,3±2,8%
Частота задержки формирования познотонических и рефлекторных реакций у новорожденных детей с ЗВУР
Таблица 2
Типы задержки Степень ЗВУР ^^^ Доношенные дети (п=207) Недоношенные дети (п=98)
Р2 % Р4 % Д % Р2 Р4 % Д %
А I + А II Д=98 Н=34 14 6,8+1,7 5 2,4+1,1 — — и 11,2+3,2 — —
А III Д=67 Н=25 17 8,2+1,9 11 5,3+1,6 4 1,9+1,0 10 10,2+3,1 2 2,0+1,4 8 8,2±2,8
С Д=42 Н=39 10 4,8±1,5 6 2,9+1,2 2 1,0±0,7 18 18,4±3,9 9 9,2±2,9 4 4,1 ±2,0
Всего 41 19,8+2,8 22 10,6±2,1 6 2,9+1,2 39 39,8±4,9 11 11,23,2 12 12,2±3,3
Примечание. Равномерная задержка формирования функций ЦНС на 2 недели — Р2, на 4 — Р4, диссоциированная — Д.
Эхо-КГ исследования выявляют снижение сократительной способности миокарда, повышение удельного периферического сосудистого сопротивления, снижение показателей производительности сердца: конечно-систолического, конечно-диастолического и ударного объемов, минутного объема крови. Мы отметили высокую частоту дыхательных расстройств, в генезе которых ведущую роль играет нарушение гемодинамики в легких и, как следствие, вен-тиляционно-перфузионных отношений, о чем свидетельствует наличие у большинства высокого градиента (>20 мм рт.ст.) между содержанием С02 в конечной порции выдыхаемого воздуха и ар-териализованной капиллярной крови. Наряду с этим страдает гомеостатическая и выделительная функция почек. Таким образом, полученные данные свидетельствует о наличии у большинства новорожденных с симметричной и асимметричной формой ЗВУР третьей степени полиорганной недостаточности, в генезе которой существенную роль играет расстройство регуляции на тканевом и клеточном уровнях.
Учитывая важную роль мелатонина в координации межклеточных взаимоотношений и интеграции деятельности всех функциональных систем организма [9] в регуляции экспрессии генов и антиоксидантной защиты, мы изучили его продукцию у детей с ЗВУР. Оказалось, что она не только значительно снижена (р<0,01), но и отсутствует характерный для здоровых новорожденных детей суточный ритм. Так, содер-
жание 6-СОМТ в моче у детей с ЗВУР составляет в дневное время 3,94± 1,34 нг/мл, в ночное — 3,45+1,34 нг/мл, тогда как в норме соответственно 14,6±2,5 нг/мл и 6,6+1,5 нг/мл.
Ранее было установлено, что у доношенных и недоношенных новорожденных детей, перенесших гипоксию, резко возрастает экскреция нитратов и нитритов, что указывает на повышение продукции оксида азота, степень которого зависит от продолжительности и тяжести гипоксии. Сохранение высокой экскреции нитратов и нитритов вплоть до 4 дня жизни коррелирует с большей тяжестью неврологических расстройств [1]. Как известно, мелатонин, инактивируя свободные радикалы и пероксинитрит, оказывает защитный эффект в период ишемии/реперфузии, когда вырабатывается большое количество оксида азота, а также при бактериальных и вирусных инфекциях [14, 15, 17]. Нами установлена обратная корреляционная связь между продукцией мелатонина и активностью мозговой фракции креатинкиназы (г=—0,71, р=0,003), которая повышается при тяжелом повреждении клеток мозга вследствие хронической гипоксии. Результаты исследований показали, что у детей с тяжелой формой ЗВУР и отставанием формирования функций ЦНС имеются высокие значения активности креатинкиназы и ее изоферментов. Когда же выделили детей с внутриутробной инфекцией, то оказалось, что при больших индивидуальных колебаниях показателей имеется отчетливая тенденция к повышению почти в 2 раза
Таблица 3
Заболеваемость новорожденных детей с различной степенью ЗВУР
ЗВУР Заболеваемость^^-^^^ AI + All АШ С
Д (П=98) Н (п=34) Д (П=67) Н (п=25) Д (п=42) Н (п=39)
Внутриутробная инфекция 9 = 9,2±2,9% 4 = 11,8+5,5% 12 = 17,9±4,7% 7 = 28,0±9,0% 4 = 9,5% 16 = 41,0+7,9%
Нарушение мозгового кровообращения 9(1) = 10,2+3,1% 10 (6) = 47,1 ±8,6% 5 (2) = 10,5±3,7% 3 (1) = 16+7,3% 7 (1) = 19,1+6,1% 7 (5) = 30,8±7,4%
Кровоизлияния в желудочки мозга (5) = 12,8+5,4%
Внутриутробная пневмония (1) = 1,0±1,0% 1 = 2,9+2,9% 1 = 4% 1 = 2,4±2,4% 2 = 5,1+3,5%
Синдром дыхательных расстройств 2(2) = 11,8±5,5% 3 (2) = 20% 7(1) = 20,5±6,5%
Врожденные пороки развития 1 = 1,0±1,0% 1 (1) = 5,9±4,0% 2 = 3,0+2,1% 4(1) = 11,9±5,0%
Диабетическая фетопатия 2 = 5,9±4,0% 2 = 8%
Затрудненная постнатальная адаптация 23 = 23,5±4,3% 2 = 5,9±4,0% 23 = 34,3+5,8% 7 = 28% 18 = 42,9+7,6% 4 = 10,314,9%
Таблица 4
Показатели активности общей креатинкиназы, ее сердечного и мозгового изоферментов у новорожденных детей с внутриутробной инфекцией
Группы детей —Показатели Общая CK (Ед/л) СК-МВ (Ед/л) СК-ВВ (Ед/л)
Основная ВУИ (п—11) 741,1 ± 224,1 169,2 ± 61,7 15,8 ± 4,7
группа без ВУИ (п=17) 654,2 ± 190,0 71,1 ± 9,6 . 8,8 ± 1,7
Контрольная группа 480,3 ± 11,1 77,5 ± 15,2 8,2 ± 0,7
Примечание: достоверность различий между показателями у детей основной и контрольной групп р > 0,05.
показателей сердечной и мозговой фракций креатинкиназы (табл. 4). Особенно выраженное изменение активности СК-ВВ наблюдалось у новорожденных с симметричной формой ЗВУР (20,9 ± 3,6 Ед/л против 8,2 ± 0,7 Ед/л в норме (р=0,005). Полученные данные свидетельствуют о том, что сочетание инфекции и хронической гипоксии вследствие плацентарной недостаточности ведет к значительным структурно-функциональ-ным нарушениям на клеточном уровне и способствует возникновению глубоких нарушений го-меостаза мозга, продукции и метаболизма нейромедиаторов, нейромодуляторов и нейрогор-монов. Совокупность этих факторов во многом определяет задержку формирования функций ЦНС.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что при симметричной форме ЗВУР у новорожденных детей имеется не только отставание роста, массы тела, формирования познотонических и рефлекторных реакций от положенного к данному гестаци-онному возрасту, но и выраженная полиорганная недостаточность, что значительно затрудняет их постнатальную адаптацию и, вероятно, определяет высокую частоту соматической патологии и нарушений психомоторного развития в последующие месяцы жизни. Дети, у которых отставание роста и массы тела сочетается с задержкой формирования познотонических и рефлекторных реакций в результате внутриутробной инфекции и плацентарной недостаточности инфекционного генеза, нуждаются в терапии направленной на восстановление и компенсацию нарушенных функций ЦНС и других функциональных систем организма.
Литература
1. Андреева A.A. Продукция окиси азота (N0) и состояние центральной гемодинамики у новорожденных детей, здоровых и перенесшизх гипоксию: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - С-Петербург. - 1999. - 19 с.
2. Антонов А.Т., Бадюк Е.Е., Тылькиджи Ю.А. Гомеостаз новорожденного //Ленинград, "Медицина". - 1984. - 184с.
3. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга // Успехи физиол. наук. -1996. - Т. 27, № 3. - С. 31-49.
4. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Рос. Вест, перинатол. и
• педиатрии. - 2002. - Т. 47, № 1. - С. 6-13.
5. Додхоев Д. С. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у родильниц и их новорожденных детей с перинатальной патологией: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - С-Петербург. -1999. - 19 с.
6. Евсеенко Д.А., Ещенко Ю.В. Изменения в фето-плацен-тарном комплексе при острой и хронической внутриутробной гипоксии // Педиатрия. - 2002. - № 1. - С. 5-9.
7. Евсюкова ИИ Формирование функций ЦНС и патогенез нарушений при неблагоприятных условиях внутриутробного развития ребенка (диагностика, прогноз, лечение) // Вестник Росс, ассоциации акуш. гинекол., 1997. - № 3. - С. 31-36.
8. Косое М.Н. Особенности капнограммы у новорожденных детей при нормальных и неблагоприятных условиях внутриутробного развития // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - С-Петербург. - 1999. - 22 с.
9. МалиновскаяН. К. Роль мелатонина в организме еловека // Клин. мед. - 1998. - Т. 76 - N210. - С. 15-23.
10. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Неудахин Е.В. и др. Стадийность активности ферментов тонкой кишки и вегетативного статуса при гипотрофии у детей с перинатальным поражением ЦНС// Педиатрия. - 2002. - № 3. - С. 30-34.
11. Симонова Л.В.,Котлукова Н.П., Ерофеева U.E. и др. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечнососудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста// Педиатрия. - 2001. - № 3. - С. 17-21.
12. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф. и др. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей //Акуш. гинекол. -2003. - N21. - С. 11-16.
13. ßoehm G., Senger Н., Müller D. et al. // Metabolie Differences between AGA- and SGA-infants of Very Low Birthweight // Acta Paediatr. Scand. - 1988. - Vol. 77,
N 5. - P. 642-646.
14. Cuzzocrea S., Costantino G., Caputi A.P. Protective effect of melatonin oncellular energy depletion medisted by peroxynitrite and poly (ADP-ribose) synthetase ctivation in a non-septic chock model induced by zymosan in the rat // J. Pineal Res. - 1998. - Vol. 25, N 2. - P. 78-85.
15. Guerrero J.M., Reiter R.J., Ortiz G.G. et al. Melatonin prevents increases inneural nitric ox-ide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and eperfusion in the Mongolian gerbil (Meriones unguiculatuc) //J. Pineal. Res. - 1997. - Vol. 23, N 1. - P. 24-31.
16. Gordon N. Some influences on cognition in early life: a short review of recent opinions // Eur J. Paediatr. Neurol. -1998.-Vol.2, N1,-P. 1-5.
17. Lipartiti M., Franceschini D., Lanoni R et al. Neuroprotective effects of melatonin // Adv. Exper. Med. Biol. - 1996. - Vol. 398. - P. 315-321.
18. Singhi S., Sood V., Bhakoo O.N., Ganguly N.K. Effect of intrauterine growth retardation on postnatal changes in body composition of preterm infants //
Indian J. Med Res. - 1995. - Vol. 102, N 6. - P. 275-80.
