CC BY
9УДК 612.112.94.017.1.014.46
МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА К ИНФЕКЦИИ В РАННЕЙ ФАЗЕ СЕПСИСА У МЫШЕЙ ПОСЛЕ ОСТРОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
В экспериментах на аутбредных белых мышах установлено, что снижение летальности мышей от сепсиса и уменьшение концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНО-х, ИЛ-1р, ИЛ-6 после острой интоксикации фосфорорганическим соединениями (ФОС) обусловлено реализацией холинергического антивоспалительного пути: активацией м1-ацетилхолинорецепторов и а7п-ацетилхолинорецепторов макрофагально-моноцитарной системы. Антивоспалительный эффект после острого отравлении ФОС связан также с возбуждением симпатической нервной системы, р2-адренорецепторов Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов и последующей редукцией в крови провоспалительных цитокинов.
Ключевые слова: фосфорорганические соединения, м1-ацетилхолинорецепторы, а7-никотино-вые ацетилхолиновые рецепторы, р2-адренорецепторы, провоспалительные цитокины.
П.Ф. Забродский, В.В. Масляков, М.С. Громов
Саратовский филиал НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ», 410004, г. Саратов, Российская Федерация
Введение. Фосфорорганические соединения (ФОС) широко применяются в сельском хозяйстве, различных отраслях промышленности и быту, способны вызывать загрязнение окружающей среды, а также острые и хронические интоксикации [1,2,3]. Антихолинэстеразные препараты, применяющиеся в медицине, обладают практически такой же токсикодинамикой, как ФОС [1,4]. В России больные с острыми отравлениями ФОС составляют до 3% от общего числа поступающих пациентов в специализированные токсикологические центры. Из них в лечебных учреждениях погибает до 25% больных [1]. От отравлений фосфорорганическими инсектицидами в мире погибает более 200 тысяч человек в год, в основном, вследствие отравлений при использовании ФОС с нарушением техники безопасности [2]. Не исключена возможность использования ФОС в локальных вооруженных конфликтах, в террористических и криминальных целях [1,2,5,6], а также возникновение аварийных ситуаций на объектах, занимающихся
уничтожением химического оружия, в частности, ФОС, в соответствии с международными соглашениями [1]. При этом возможны групповые и массовые острые отравления ФОС [1]. Острые и хронические отравления ФОС снижают гуморальный и клеточный иммунный ответ [1,8], при этом заслуживает внимания изучение механизмов реализации, установленного в 1987 г., «парадоксального эффекта» ФОС, - холинергическая стимуляция существенно снижала летальность белых мышей от сепсиса [7]. В последующем была доказана целесообразность применения холиномиметиков для экстренной активации неспецифической антимикробной резистентности организма [8,9], а выявленный феномен [7,8,9,10], стали называть «холинергический антивоспалительный путь» - ХАВП (cholinergic antiinflammatory pathway) [1,11,12,13].
ХАВП включает: активацию ацетилхоли-ном м1-ацетилхолинорецепторов (m1AChRs) головного мозга, модулирующих иммунорегуля-торную функцию блуждаюшего нерва [1,14,15];
Забродский Павел Францевич (Zabrodskii Pavel Franzevich), доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор кафедры медико-биологических дисциплин Саратовского филиала НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» (Саратовский филиал Самарского медицинского института «РЕАВИЗ»), 410004, г. Саратов, pfzabrodsky@gmail.com
Масляков Владимир Владимирович (Maslyakov Vladimir Vladimirovich), доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе Саратовского филиала НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ», заведующий кафедрой клинической медицины, 410004, г. Саратов, maslyakov@inbox.ru
Громов Михаил Сергеевич (Gromov Mihail Sergeevich), доктор медицинских наук, профессор, ректор Саратовского филиала НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ» (Саратовский филиал Самарского медицинского института «РЕАВИЗ»), 410004, г. Саратов, saratov@reaviz.ru
возбуждение эфферентных волокон n. vagus; действие ацетилхолина на а7п-ацетилхолиноре-цепторы (a7nAChRs) клеток макрофагально-мо-ноцитарной системы (ММС); ингибирование продукции этими клетками провоспалительных цитокинов (ПВЦ) ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 [1,14,16,17] и снижение летальности от сепсиса [1,7,9,12,18].
При реализация ХАВП кроме описанных эффектов происходит активация nAChRs мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев, что приводит к продукции адреналина и норадреналина, которые возбуждают р2-адрено-рецепторы (ß2ARs) клеток ММС [11] и снижают продукцию ПВЦ [11,12]; п. vagus, высвобождая аце-тилхолин в чревном ганглии, вызывает возбуждение нерва селезенки, относящегося к симпатической нервной системе (СНС), активируя, вероятно, a7nAChRs чревного ганглия [14]; происходит воздействие норадреналина через его эфферентные волокна на ß2ARs Т-лимфоцитов [14,16], продукция этими лимфоцитами ацетилхолина, который действует на a7nAChRs клеток ММС селезенки; возникает редукция синтеза ПВЦ [11,14,16].
Исходя из изложенного, представляет интерес изучение при интоксикации ФОС роли различных звеньев ХАВП - m1AChRs головного мозга, модулирующих иммунорегуляторную функцию блуждаюшего нерва [14], а также связанной с этими звеньями СНС (роли адренорецепторов ß2ARs Т-лимфоцитов и клеток ММС) [11,12,16], активации a7nAChRs клеток ММС в обеспечении резистентности к сепсису и воспалительным заболеваниях кишечника [1,9,11,16].
Целью работы являлась сравнительная оценка роли агонистов м1-ацетилхолинорецепто-ров головного мозга, альфа7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов моноцитарно-ма-крофагальной системы, и р2-адренорецепторов Т-лимфоцитов макрофагов, моноцитов и при интоксикации ФОС малатионом в уменьшении продукции клетками ММС провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1р, ИЛ-6 и снижении летальности при экспериментальном сепсисе.
Материалы и методы исследования. Эксперименты проводили на аутбредных белых мышах обоего пола массой 18-22 г. Контрольная группа мышей (контрольная группа 1, n=8) получала внутрибрюшинно 2,0 мл изотонического раствора хлорида натрия через 2 ч после подкожного введения 0,5 мл физиологического раствора. Второй группе мышей (контрольная группа 2, n=55) вводили подкожно однократно изотонический раствор хлорида натрия (0,5 мл). Через 2 ч после последнего введения данного раствора мыши получали внутрибрюшинно 2,5-109 суточной культуры микробных тел E. coli в 2.0 мл изотонического раствора хлорида натрия (моделирование сепсиса) [1,7,19]. В качестве ФОС
использовали малатион. Концентрат эмульсии малатиона (ООО «Алина-Нова») разводили дистиллированной водой и вводили однократно внутримышечно в дозе 0,5 DL50 (0,5 мл на 20 г массы животного; группа 3). DL50 малатиона составляла 780±18 мг/кг. В 4-й группе животных в качестве селективного агониста m1AChR использовали препарат TBPB [1-(1'-2-methylbenzyl)-1,4'-bipiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one] (Sigma-Aldrich), который вводили однократно подкожно в дозе 60 мг/кг [20]. Пятая группа мышей (n=35) получала агонист a7nAChR препарат GTS -21 [3 - (2,4- dimethoxybenzylidene) -anabaseine dihydrochloride] (Sigma-Aldrich) подкожно, однократно в дозе 5 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора [21], учитывая период полувыведения GTS-21, составляющий 12-24 ч [22]. Шестая и седьмая группы мышей (n=35) получала растворы адреналина гидрохлорида и норадренали-на гидротартрата (Sigma-Aldrich) подкожно, однократно в эквитерапевтических дозах 0,5 мг/кг и 0,9 мг/кг соответственно в 0,5 мл физиологического раствора (активация р2-адренорецепторов Т-лимфоцитов и клеток ММС [11,14,16]). В группах 3, 4, 5, 6 и 7 через 2 ч после введения препаратов моделировали сепсис. Регистрацию летальности мышей (группы 2-7) после моделирования сепсиса проводили через 4 и 24 ч. Концентрацию ФНО-а, КЛф и ИЛ-6 исследовали в плазме крови всех групп мышей (группы 1 - 7) методом ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA), используя наборы (ELISA Kits MyBioSoure) в соответствии с инструкциями изготовителя. Для определения концентрации ПВЦ применяли мо-ноклональные антитела MyBioSoure (ФНО-а, ИЛ^, ИЛ-6). Кровь для исследований забирали из ретроорбитального венозного синуса. Полученные данные обрабатывали статистически с использованием t-критерия достоверности Стьюдента. Порог статистической значимости был установлен на уровне p=0,05.
Результаты и обсуждение. Острая интоксикация ФОС (малатионом), применение агонистов m1AChRs (TBPB), агониста a7nAChRs (GTS-21), адреналина и норадреналина за 2 ч до моделирования сепсиса вызывало существенное уменьшение летальности через 4 ч по сравнению с контрольной группой 2 (сепсис) соответственно в 2,18; 2,74; 2,55; 3.19 и 3,64 раза (p<0,05) (на 19,7; 23,1; 22,1; 15,0 и 26,4%), а через 24 ч - в 1,35; 1,50; 1,75; 1.97 и 1,80 раза (на 23,4; 30,1; 38,7; 44,4 и 40,1%) (p<0,05) соответственно (табл. 1).
При остром отравлении ФОС, воздействии агониста m1AChRs (TBPB), агониста a7nAChRs (GTS-21), адреналина и норадреналина через 2 ч после моделирования сепсиса (группы 3, 4, 5, 6, 7) существенная разница в летальности мышей отсутствовала. Это дает основания полагать, что
Таблица 1
Влияние малатиона (0,5 LD50) агониста М1-ацетилхолинорецепторов и (TBPB) в дозе 60 мг/кг, агониста a7n-ацетилхолинорецепторов (GTS-21) в дозе 10 мг/кг), адреналина (0,5 мг/кг) и норадреналина (0,9 мг/кг) на летальность мышей от сепсиса,% (М+m)
Серии опытов Срок исследования летальности после введения E. coli, ч
4 24
Сепсис (контрольная группа 2, п = 55) 36,4±6,5 90,1±4,0
Малатион + сепсис (группа 3, п = 30) 16,7±6,9* 66,7±8,7*
Агонист м1-ацетилхолинорецепторов (TBPB) + сепсис (группа 4, п = 30) 13,3±6,1* 60,0±8,9*
Агонист a7n-ацетилхолинорецепторов (GTS-21) + сепсис (группа 5, п = 35) 14,3±5,9* 51,4±8,4*
Адреналин + сепсис (группа 6, п = 35) 11,4±5,2* 45,7±8,5*
Норадреналин + сепсис (группа 7, п = 30) 10,0±5,5* 50,0±9,1*
Примечание. * ф<0,05 по сравнению с контролем (группа 2).
при действии ФОС ацетилхолин активирует а 7йлсик8 клеток ММС приблизительно в такой же степени, как и агонист этих рецепторов препарат ОТБ-21. Эффект адреналина обусловлен возбуждением р2ЛК8 клеток ММС (действие ацетилхолина на йлсик^ мозгового вещества надпочечников) [1,12,14,16], а норадреналина - активацией 2ЛК8 моноцитов и макрофагов вследствие возбуждения ганглиев СНС [14].
После моделирования сепсиса (контрольная группа 2) в крови мышей через 4 ч существенно увеличивалось содержание цитокинов ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-6 по сравнению с контрольной группой 1 (интактные животные), соответственно в 17,8; 19,5 и 57,7 раза (р<0,05), через 24 ч концентрация ФНО-а, ЙЛ-10 и ИЛ-6 по сравнению с их уровнем через 4 ч значительно уменьшалась, превышая параметры интактных животных (группа 1) в 1,5 (р>0,05), 4, и 8,2 раза (р<0,05) соответственно (табл. 2).
Острая интоксикация ФОС снижала через 4 ч после моделирования сепсиса (группа 3) концентрации в крови ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 в по сравнению показателями контрольной группы 2 (сепсис без применения препаратов) соответственно в 2,6; 2,2 и 6,3 раза (р<0,05). При этом содержание ПВЦ в крови достоверно (р<0,05) превышало соответствующие показатели контрольной группы 1. Через 24 ч после моделирования сепсиса концентрации ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 уменьшалось по сравнению с данными параметрами через 4 ч, оставаясь ниже значений группы 2 в 1,3 (р>0,05), 2,4 и 2,4 раза (р<0,05) соответственно.
Параметры ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 при введении агониста ш1лсик8 (ТВРВ) через 4 ч после моделирования сепсиса (группа 4) снижалось по сравнению с параметрами контрольной группы 2
соответственно в 3,0; 2,4 и 8,0 раза (р<0,05). Выявлено уменьшение содержания в крови ПВЦ через 24 ч после моделирования сепсиса по сравнению с соответствующими значениями через 4 ч, при этом концентрации ФНО-х, ИЛ-1Р и ИЛ-6 оставались ниже показателей группы 2 соответственно в 1,4 (р>0,05); 1,8 и 2,3 раза (р<0,05).
Значения ФНО^х, ИЛ-1Р и ИЛ-6 при применении агониста а7иЛСИК8 (ОТБ-21) через 4 ч после моделирования сепсиса (группа 5) снижалось по сравнению с параметрами контрольной группы 2 соответственно в 3,4; 2,7 и 7,8 раза (р<0,05). Установлена редукция содержания в крови ПВЦ через 24 ч после моделирования сепсиса по сравнению с соответствующими значениями через 4 ч, при этом концентрации ФНО-х, ИЛ-1Р и ИЛ-6 оставались ниже показателей группы 2 соответственно в 1,6 (р>0,05); 1,9 и 2,8 раза (р<0,05).
Адреналин снижал концентрации ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 в крови мышей через 4 ч после моделирования сепсиса (группа 6) по сравнению с показателями контрольной группы 2 (сепсис) соответственно в 3,1; 2,5 и 9,3 раза (р<0,05). Через 24 ч значения ИЛ-1Р и ИЛ-6 по сравнению с данными показателями в группе 2 снижались соответственно в 2,6 и 2,5 раза (р<0,05), а уровень в крови ФНО-а достоверно не изменялся.
При назначении норадреналина отмечалась редукция содержания в крови ФНО-х, ИЛ-1Р и ИЛ -6 через 4 ч после моделирования сепсиса (группа 7) по сравнению с показателями контрольной группы 2 (сепсис) соответственно в 3,4; 1,7 и 8,0 раза (р<0,05). Через 24 ч концентрации в крови ИЛ-1Р и ИЛ-6 уменьшались по сравнению со значениями через 4 ч, соответственно в 1,7 и 2,8 раза (р<0,05), а содержание ФНО-а, практически, не изменялось.
Таблица 2
Влияние малатиона (0,5 ЬР50), агониста м1-ацетилхолинорецепторов и (ТВРВ) в дозе 60 мг/кг,
агониста а7п-ацетилхолинорецепторов (0ТБ-21) в дозе 10 мг/кг), адреналина (0,5 мг/кг) и норадреналина (0,9 мг/кг) на концентрацию провоспалительных цитокинов в крови мышей
после моделирования сепсиса, пг/мл (М+т)
ФНО-а ИЛ-1Р ИЛ-6
Серии опытов 4 24 4 24 4 24
Контрольная группа 1 34±5 (8) 36±5 (8) 26±4 (8) 28±5 (8) 33±6 (8) 25±4 (8)
Сепсис (контрольная группа 2) 606±84а (8) 55±8с (5) 507±68а (8) 125±21ас (5) 1905±243а (7) 205±34ас (5)
Малатион + сепсис (группа 3) 230±29аЬ (7) 41±6с (6) 228±33аЬ (7) 52±7аЬс (6) 305±40аЬ (7) 85±10аЬс (6)
Агонист м1- ацетилхолинорецепторов (ТВРВ) + сепсис (группа 3) 205±33аЬ (6) 39±6с (6) 215±29аЬ (6) 70±9 аЬс (6) 255±37аЬ (6) 90±12аЬс (6)
Агонист а 7п-ацетилхолинорецепто-ров (0ТБ-21) + сепсис (группа 4) 178±32аЬ (7) 35±7 с (7) 190±22аЬ (7) 66±8 аЬс (7) 244±38аЬ (6) 74±9аЬс (7)
Адреналин + сепсис (группа 5) 197±30аЬ (7) 50±7с (7) 200±33аЬ (7) 48±6 аЬс (7) 204±25аЬ (6) 80±11аЬс (7)
Норадреналин + сепсис (группа 6) 180±29аЬ (7) 46±6с (7) 217±34аЬ (7) 75±9 аЬс (7) 238±28аЬ (6) 72±9аЬс (7)
Примечание. 4 и 24 - время после моделирования сепсиса, ч; в скобках - число животных; а -р<0,05 по сравнению с контролем (группа 1); Ь-р<0,05 по сравнению с соответствующим параметром при сепсисе (контрольной группы 2); с -р<0,05 по сравнению с показателем через 4 ч.
Концентрации в крови ИЛ-1Р и ИЛ-6 в группах
3, 4, 5, 6 и 7 было достоверно выше (р<0,05) соответствующих значений контрольной группы 1.
Содержание в крови мышей ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-6 при острой интоксикации ФОС, воздействии агониста ш1ЛСИК8 (ТВРВ), активатора а7пАСЖ (ОТБ-21), адреналина и норадреналина при моделировании сепсиса через 2 ч после введения малатиона и данных препаратов (группы 3,
4, 5, 6, 7) снижалось приблизительно в равной степени, чем при сепсисе (группа 2; без применения препаратов).
Существуют основания заключить, что механизм снижения летальности мышей при острой интоксикации ФОС от сепсиса вследствие последующего моделирования перитонита обусловлен активацией в головном мозге ш1ЛСИК8 (первое звено ХАВП) [14], а7пЛСИК клеток ММС [11], а также р2АК8 макрофагов и моноцитов (вследствие возбуждения СНС) и действия норадрена-лина на Т-лимфоциты селезенки [1,11,12,16]. Реализация редукции ПВЦ ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и др. (возникновение антивоспалительного эффекта)
обеспечивается киназой ХАК2, фактором транскрипции БТАТ3, транскрипционным фактором ОТ-кВ) [1,11].
Кроме того, снижение летальности от сепсиса после острой интоксикации ФОС вследствие супрессии синтеза ПВЦ обусловлено эффектом кортикостероидов вследствие активации гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы [1,8,10,11].
Выводы. 1. Снижение летальности мышей от сепсиса и уменьшение концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6 после острой интоксикации ФОС обусловлено реализацией холинергического антивоспалительного пути: активацией м1-ацетилхоли-норецепторов и а7п-ацетилхолинорецепторов макрофагально-моноцитарной системы.
2. Антивоспалительный эффект при остром отравлении ФОС связан также с возбуждением симпатической нервной системы, р2-адреноре-цепторов Т-лимфоцитов, макрофагов, моноцитов и последующей редукцией в крови концентраций провоспалительных цитокинов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. ЗабродскийП.Ф. Иммунотоксикология фосфорорганических соединений Саратов: Саратовский источник; 2016.
2. Hulse E.J., Davies J.O, Simpson A.J., Sciuto A.M., Eddleston M. Respiratory complications of organophosphorus nerve agent and insecticide poisoning. Implications for respiratory and critical care. Am. J. Respir. Cri.t Care Med. 2014;190(12):1342-54.
3. King A.M., Aaron C.K. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg. Med. Clin. North Am. 2015; 33(1):133-51.
4. Peter J.V., Sudarsan T.I., Moran J.L. Clinical features of organophosphate poisoning: A review of different classification systems and approaches. Indian J. Crit. Care Med. 2014;18(11):735-45.
5. Sawyer T.W., MiklerJ., WorekF., Reiter G., Thiemann H., Tenn C. et al. The therapeutic use of localized cooling in the treatment of VX poisoning. Toxicol Lett. 2011;204(1):52-6.
6. Yanagisawa N. The nerve agent sarin: history, clinical manifestations, and treatment. Brain Nerve. 2014;66(5):561-9.
7. ЗабродскийП.Ф. Влияние армина на
REFERENCES:
1. Zabrodskij P.F. Immunotoksikologija fosfororganicheskih soedinenij Saratov: Saratovskij istochnik; 2016 (in Russian).
2. Hulse E.J., Davies J.O, Simpson A.J., Sciuto A.M., Eddleston M. Respiratory complications of organophosphorus nerve agent and insecticide poisoning. Implications for respiratory and critical care. Am. J. Respir. Cri.t Care Med. 2014;190(12):1342-54.
3. King A.M., Aaron C.K. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg. Med. Clin. North Am. 2015; 33(1):133-51.
4. Peter J.V., Sudarsan T.I., Moran J.L. Clinical features of organophosphate poisoning: A review of different classification systems and approaches. Indian J. Crit. Care Med. 2014;18(11):735-
5. Sawyer T.W., MiklerJ., WorekF., ReiterG, Thiemann H., Tenn C. et al. The therapeutic use of localized cooling in the treatment of VX poisoning. Toxicol Lett. 2011;204(1):52-6.
6. Yanagisawa N. The nerve agent sarin: history, clinical manifestations, and treatment. Brain Nerve. 2014;66(5):561-
7. Zabrodskij P.F. Vlijanie armina na faktory
факторы неспецифической резистентности организма и первичный гуморальный ответ. Фармакол. и токсикол. 1987;49(20):57-60.
8. Забродский П.Ф. Влияние хо-линергической стимуляции на неспецифическую резистентность организма и систему иммунитета. Имму-нология.1995;53(5):62-4.
9. Забродский П.Ф. Изменение антиинфекционной неспецифической резистентности организма под влиянием холинергической стимуляции. Бюл. экс-перим. биол. и мед. 1995;119(8):164-7.
10. Забродский П.Ф. Иммунотропные эффекты при обратимом ингибировании холинэстеразы. Иммунология.1996;4: 26-8.
11. Pavlov V.A., Wang H, Czura C.J. Friedman S.G., Tracey K.J. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmunomodulation. Mol. Med. 2003;9(5-8):125-34.
12. Martelli D., McKinley M.J., McAllen R.M. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a critical review. Auton Neurosci. 2014;182:65-9.
nespeclflcheskoj lezlstentnostl organlzma I pervichnyj gumoral'nyj otvet. Farmakol. I toksikol. 1987;49(20):57-60 (In Russian).
8. Zabrodskij P.F. Vlijanie holinergicheskoj stimuljacii na nespecificheskuju rezistentnost' organizma i sistemu immuniteta. Immunologija.1995;53(5):62-4 (in Russian).
9. Zabrodskij P.F. Izmenenie antiinfekcionnoj nespecificheskoj rezistentnosti organizma pod vlijaniem holinergicheskoj stimuljacii. Bjul. jeksperim. biol. i med. 1995;119(8):164-7 (in Russian).
10. Zabrodskij P.F. Immunotropnye jeffekty pri obratimom ingibirovanii holinjesterazy. Immunologija.1996;4: 26-8 (in Russian).
11. Pavlov V.A., Wang H, Czura C.J. Friedman S.G., Tracey K.J. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmunomodulation. Mol. Med. 2003;9(5-8):125-
12. Martelli D., McKinley M.J., McAllen R.M. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a critical review. Auton Neurosci. 2014;182:65-9.
13. Payolla T.B., Lemes S.F., de Fante
13. Payolla T.B., Lemes S.F., de Fante T., Reginato A., Mendes da Silva C., de Oliveira Micheletti T. et al. High-fat diet during pregnancy and lactation impairs the cholinergic anti-inflammatory pathway in the liver and white adipose tissue of mouse offspring. Mol. Cell Endocrinol. 2016;422:192-202.
14. Rosas-Ballina M., Tracey K.J. Cholinergic control of inflammation. J. Intern. Med. 2009;265(6):663-79.
15. Eftekhari G., Hajiasgharzadeh K., Ahmadi-Soleimani S.M., Dehpour A.R., Semnanian S., Mani A.R. Activation of central muscarinic receptor type 1 prevents development of endotoxin tolerance in rat liver. Eur. J. Pharmacol. 2014;740:436-41.
16. Bonaz B.L., Bernstein C.N. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2013;144(1):36-49.
17. Egea J., Buendia I., Parada E., Navarro E., León R, Lopez M.G. et al. Anti-inflammatory role of microglial alpha7 nAChRs and its role in neuroprotection. Biochem. Pharmacol. 2015; 97(4): 463-72.
18. Kox M., Pickkers P. Modulation of the
T., Reginato A., Mendes da Silva C., de Oliveira Micheletti T. et al. High-fat diet during pregnancy and lactation impairs the cholinergic anti-inflammatory pathway in the liver and white adipose tissue of mouse offspring. Mol. Cell Endocrinol. 2016;422:192-202.
14. Rosas-Ballina M., Tracey K.J. Cholinergic control of inflammation. J. Intern. Med. 2009;265(6):663-79.
15. Eftekhari G., Hajiasgharzadeh K., Ahmadi-Soleimani S.M., Dehpour A.R., Semnanian
S., Mani A.R. Activation of central muscarinic receptor type 1 prevents development of endotoxin tolerance in rat liver. Eur. J. Pharmacol. 2014;740:436-41.
16. Bonaz B.L., Bernstein C.N. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2013;144(1):36-49.
17. Egea J., Buendia I., Parada E., Navarro E., León R, Lopez M.G. et al. Anti-inflammatory role of microglial alpha7 nAChRs and its role in neuroprotection. Biochem. Pharmacol. 2015; 97(4): 46318. Kox M., Pickkers P. Modulation of the
Innate Immune response through the vagus nerve. Nephron. 2015;131(2):79-84.
19. Song D.J., HuanqX.Y., Ren L.C. Yang X.H., Xiao M.Z., Wang S. Effect of lentiviral vector encoding on triggering receptor expressed on myeloid cells 1 on expression of inflammatory cytokine in septic mice infected by Bacteroides fragilis. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2009;25(1):36-41.
20. Jones C.K., Brady A.E., Davis A.A, Xiang Z., Bubser M., Tantawy M.N. et al. Novel selective allosteric activator of the M1 muscarinic acetylcholine receptor regulates amyloid processing and produces antipsychotic-like activity in rats. J. Neurosci. 2008;28(41):10422-33.
21. Sitapara R.A., Antoine D.J., Sharma L., Patel KS., Ashby C.R. Jr, Gorasiya S. et al. Mol. Med. 2014;20:238-47.
22. Norman G.J., Morris J.S., Karelina K., WeilZ.M., Zhang N., Al-Abed Y. et al. Cardiopulmonary arrest and resuscitation disrupts cholinergic anti-inflammatory processes: a role for cholinergic a7 nicotinic receptors. J. Neurosci. 2011;31(9):3446-52.
innate immune response through the vagus nerve. Nephron. 2015;131(2):79-84.
19. Song D.J., HuanqX.Y., Ren L.C. YangX.H., Xiao M.Z., Wang S. Effect of lentiviral vector encoding on triggering receptor expressed on myeloid cells 1 on expression of inflammatory cytokine in septic mice infected by Bacteroides fragilis. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2009;25(1):36-
20. Jones C.K., BradyA.E., DavisA.A, Xiang Z., Bubser M., Tantawy M.N. et al. Novel selective allosteric activator of the M1 muscarinic acetylcholine receptor regulates amyloid processing and produces antipsychotic-like activity in rats. J. Neurosci. 2008;28(41):10422-
21. Sitapara R.A., Antoine D.J., Sharma L., Patel KS., Ashby C.R. Jr, Gorasiya S. et al. Mol. Med. 2014;20:238-47.
22. Norman G.J., Morris J.S., Karelina K., WeilZ.M., Zhang N., Al-Abed Y. et al. Cardiopulmonary arrest and resuscitation disrupts cholinergic anti-inflammatory processes: a role for cholinergic a7 nicotinic receptors. J. Neurosci. 2011;31(9):3446-52
P.F. Zabrodskii, V.V. Maslyakov, M.S. Gromov
MECHANISMS OF INCREASED RESISTANCE TO INFECTION IN THE EARLY PHASE OF SEPSIS IN MICE AFTER ACUTE INTOXICATION WITH ORGANOPHOSPHORUS
COMPOUNDS
Saratov Branch of «Samara Medical Institute «REAVIZ», Saratov, 410004, Russian Federationj
It was established in experiments on random-bred albino mice that the reduction of mortality of mice from sepsis and decrease of pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-ip, IL-6 ) concentrations in blood after acute intoxication with organophosphorus compounds (OPCs) is due to the implementation of the cholinergic antiinflammatory pathway: activation of muscarinic acetylcholine receptors mi and a7n-acetylcholine receptors of the monocyte macrophage system. The anti-inflammatory effect after acute intoxication with OPCs is also associated with excitation of the sympathetic nervous system, p2 adrenergic receptors on T-lymphocytes, macrophages and monocytes and the subsequent reduction of pro-inflammatory cytokines in blood.
Keywords: organophosphorus compounds, muscarinic acetylcholine receptors m1, a7n-acetylcholine receptor, P2 adrenergic receptors, pro-inflammatory cytokines.
Материал поступил в редакцию 16.05.2016 г.
