CC BY
0MECANISME DE REZISTENTÄ LA ANTIMICROBIENE A TULPINILOR DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS: SINTEZÄ NARATIVÄ
Rezumat
Una din principalele cauze ale cresterii incidentei infectiilor bacteriene soldate cu esec terapeutic tn ultimii ani la nivel mondial este utilizarea nejustificatä a antimicrobienelor si diseminarea factorilor de antibiorezistentä. In prezent, infectiile cu Staphilococcus aureus par sä fie cauzate de un agent patogen multirezistent la o gamä foarte largä de antimicrobiene utilizate tn practica medicalä. A fost rea-lizat un studiu de sintezä narativä, tn care au fost analizate publicatiile din perioada 2012-2022 referitoare la aspectele teoretice privind mecanismele de rezistentä la antimicrobiene caracteristice pentru tulpinile de Staphylococcus aureus, utilizänd termenii „mecanisme de rezistentä", „gene de rezistentä", „Staphylococcus aureus" si „preparate antimicrobiene". Cäutarea initialä a generat 44 de articole, din care au fost selectate si analizate 27 de lucräri eligibile. S. aureus este unul dintre cei mai importanti agenti patogeni tn ceea ce priveste rezistenta la antimicrobiene, deoarece a dezvoltat mecanisme de rezistentä la aproape toate tipuri-le de preparate utilizate tmpotriva sa. Aceastä specie poate ilustra cu usurintä evolutia adaptativä la antimicrobiene, deoarece a demonstrat o capacitate unicä de a dezvolta rapid mecanisme de rezistentä la fiecare antibiotic, tncepand cu penicilina si meticilina, panä la cele mai recente, linezolid si daptomicina. Principalele mecanismele de rezistentä ale S. aureus la antimicrobiene includ inactivarea enzimaticä a antibioticului, modificarea tintei de atac, captarea antibio-ticului si pompele de eflux. Aceste mecanisme de rezistentä la antimicrobiene sunt foarte diverse si pot fi intrinseci sau dobändite, prin urmare tntelegerea acestora poate crea noi alternative de tratament a patologiei infectioase si poate facilita dezvoltarea de noi antimicrobiene care sä contracareze eforturile microorganismelor de a deveni rezistente.
Cuvinte-cheie: Staphylococcus aureus, mecanisme de rezistentä, antimicrobiene
Summary
Mechanisms of antimicrobial resistance of Staphylococcus aureus strains: narrative synthesis
One of the causes of the increasing incidence in recent years, worldwide, of bacterial infections resulting in therapeutic failure is the unjustified use of antimicrobials and the dissemination of antibiotic resistance factors. Currently, infections, caused by Staphylococcus aureus appear to be caused by a pathogen multiresistant to a very wide range of antimicrobials used in medical practice. A narrative synthesis study was conducted. The analysis of publications between 2012-2022 was carried out regarding the theoretical aspects of the antimicrobial resistance mechanisms characteristic of Staphylococcus aureus strains, by using the terms "Resistance mechanisms", "Resistance genes", "Staphylococcus aureus", "Antimicrobial preparations". The initial search yielded 44 articles, from which 27 eligible papers were selected and analyzed. S. aureus is one of the most important pathogens
CZU: 615.281.9.015.8:579.861.2
Dmitri IUNAC, Lucia GALBEN, Alina FERDOHLEB, Greta BALAN
IP Universitatea de Stat de Medicina çi Farmacie
Nicolae Testemitanu
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2023.2(95).05
in terms of antimicrobial resistance, as it has been able to develop resistance mechanisms to almost all preparations used against it. This species can easily exemplify adaptive evolution to antimicrobials, as it has demonstrated a unique ability to rapidly respond to each new antibiotic by developing a resistance mechanism, starting with penicillin and methicillin, and ending with the newer ones, linezolid and daptomycin. The main mechanisms of S. aureus resistance to antimicrobials are enzymatic inactivation of the antibiotic, modification of the attack target, antibiotic uptake and efflux pumps. Antimicrobial resistance mechanisms are very diverse and can be intrinsic or acquired, therefore understanding them can create new treatment alternatives for infectious pathology and facilitate the development of new antimicrobials that will counteract the attempts of microorganisms to become resistant.
Keywords: Staphylococcus aureus, resistance mechanisms, antimicrobials
Резюме
Механизмы антимикробной резистентности штаммов золотистого стафилококка: описательный обзор
Одной из основных причин роста числа случаев бактериальных инфекций, приводящими к неэффективности терапии в последние годы во всем мире является необоснованное применение противомикробных препаратов и распространение факторов устойчивости к антибиотикам. В настоящее время инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, по-видимому, вызываются возбудителем, полирезистентным к весьма широкому спектру антимикробных препаратов, применяемых в медицинской практике. Проведено исследование описательного синтеза, в котором были проанализированы публикации за период 2012-2022 гг. по теоретическим аспектам механизмов антимикробной резистентности, характерных для штаммов золотистого стафилококка, с использованием ключевыъ слов «механизмы резистентности», «гены резистентности», «золотистый стафилококк», «противомикробные препараты». Первоначальный поиск дал 44 статьи, из которых было отобрано и проанализировано 27 статей, соответвующих критериям отбора. S. aureus является одним из наиболее важных патогенов с точки зрения устойчивости к противомикробным препаратам, поскольку он способен развивать механизмы устойчивости практически ко всем применяемым антибиотикам. Этот вид может служить примером адаптивной эволюции к противомикробным препаратам, поскольку он продемонстрировал уникальную способность быстро реагировать на каждый новый антибиотик, развивая механизм устойчивости, начиная с пенициллина и метициллина и заканчивая
более новыми препаратами, такими кам линезолид и даптомицин. Основными механизмами устойчивости S. aureus к противомикробным препаратам являются ферментативная инактивация антибиотика, модификация мишени атаки, поглощение антибиотика и откачивающие насосы. Механизмы устойчивости к противомикробным препаратам очень разнообразны и могут быть внутренними или приобретенными, поэтому их понимание может способствовать созданию новых вариантов лечения инфекционной патологии и содействовать разработке новых противомикробных препаратов, способных противодействовать усилиям микроорганизмов стать устойчивыми.
Ключевые слова: Staphylococcus aureus, механизмы резистентности, противомикробные препараты
Introducere
Staphylococcus aureus este un microorganism gram-pozitiv care reprezinta unul dintre principa-lii colonizatori ai organismului uman. In anumite circumstante, tulpina colonizatoare poate deveni un agent patogen, producand infectii localizate sau generalizate. In tratamentul infectiilor provocate de S. aureus, de-a lungul timpului, au fost utilizate antimicrobiene din diverse categorii, ceea ce a con-dus la dezvoltarea rezistentei tulpinilor la acestea [7]. Microorganismele dezvolta mutatii in ADN-ul sau ARN-ul cromozomial pentru a supravietui ca specie, dobandind astfel rezistentä la antimicrobiene. Unul dintre exemple este rezistenta la meticilina a tulpinilor de S. aureus (MRSA) [6]. Rezistenta la meticilina a S. aureus a fost foarte frecvent inre-gistrata in ultimii ani, in special la tulpinile izolate din infectii asociate asistentei medicale. Evolutia rezistentei S. aureus a condus la aparitia tulpinilor cu rezistenta multipla la preparatele antimicro-biene. Tulpinile MRSA s-au dovedit a fi rezistente nu doar la meticilina, ci si la alte antimicrobiene, precum macrolide, tetracicline si cloramfenicol [6, 21]. O amenintare majora la nivel global a devenit rezistenta la vancomicina a tulpinilor de S. aureus, iar rezistenta multipla la preparatele antimicrobi-ene a sporit rata de morbiditate si mortalitate in cazul infectiilor. Supravietuirea microorganismelor a crescut datorita dezvoltarii treptate a rezistentei extinse la diferite clase de antimicrobiene. Exista cateva antimicrobiene in curs de dezvoltare, cum ar fi Dalbavancina, Oritavancina, Tigeciclina, care reprezinta tratamente de perspectiva, cu potential de reducere a rezistentei MRSA invaziv [1, 20, 21].
Actualmente sunt raportate rate alarmante de rezistenta la nivel global, iar tendintele in crestere sunt un element ingrijorator pentru urmatorii ani. Pana la inceputul secolului, problema rezistentei la antimicrobiene era aproape exclusiv limitata la institutiile medicale, insa aceasta problema se extinde tot mai
mult si in cazul pacientilor cu infectii dobandite in co-munitate [3]. Prin urmare, este esential sä intelegem mecanismele de rezistentä si sä identificäm factorii de mediu care favorizeazä diseminarea acestora.
Scopul acestei lucräri constä in elucidarea da-telor existente privind mecanismele de rezistentä la antimicrobiene ale tulpinilor de Staphylococcus aureus in vederea indicärii tratamentelor antimicrobiene eficiente si de inaltä calitate.
Materiale si metode
A fost realizat un studiu de sintezä narativä a literaturii disponibile, in cadrul cäruia s-a efectuat analiza publicatiilor intre anii 2012-2022 referi-tor la aspectele teoretice privind mecanismele de rezistentä la antimicrobiene specifice tulpinilor de Staphylococcus aureus, prin utilizarea cuvintelor-cheie „mecanisme de rezistentä", „gene de rezistentä", „Staphylococcus aureus" si „preparate antimicrobiene". Cäutarea initialä a generat 96 de articole, din care au fost selectate cele in acces deschis si cu text integral, reducand astfel numärul la 44 de articole. Dupä excluderea inregisträrilor care nu erau relevante pentru studiu si revizuirea rezumatelor, au rämas 27 de lucräri eligibile care au abordat mecanismele de rezistentä la antimicrobiene ale tulpinilor de Staphylococcus aureus. Au fost analizate mecanizmele de rezistentä pentru diverse grupe de preparate antistafilococice, inclusiv peniciline, ce-falosporine, carbapeneme, aminoglicozide, glico-peptide, macrolide, tetracicline, oxazolidone, am-fenicoli si ansamicine. Nu au fost impuse restrictii legate de limbä, dar au fost prioritizate articolele publicate in limba englezä si apärute dupä anul 2012.
Rezultate si discutii
Staphylococcus aureus este unul dintre cei mai important agenti patogeni in ceea ce priveste rezistenta la antimicrobiene, deoarece a reusit sä dezvolte mecanisme de rezistentä la aproape toate preparatele utilizate impotriva sa. íncepand cu anii 1940, cand a fost descrisä pentru prima datä rezistenta la penicilinä, S. aureus a dobandit in mod constant noi mecanisme de rezistentä, care i-au permis sä devinä rezistent la ß-lactame, tetracicline, aminoglicozide, fluorchinolone, clindamicinä, trimetoprim-sulfametoxazol, vancomicinä, dapto-micinä si linezolid, toate fiind rezumate in tabelul 1. Potrivit unor studii, in anul 2015, tulpinile de S. aureus rezistente la meticilinä au fost responsabile pentru aproximativ 148.000 de infectii si circa 7.000 de decese din tärile Uniunii Europene [3, 7]. Rezistenta initialä a S. aureus la ß-lactame a apärut prin produ-cerea de ß-lactamaze. Tinta de atac a antibioticelor
ß-lactame este fragmentul de transpeptidazä din proteina de legare a penicilinei (PBP)-2. ß-lactamele actioneazä ca analogi structurali ai D-Ala4-D-Ala5 si se leagä de un rest de serinä din situsul activ al transpeptidazei. Ele formeazä un intermediar stabil (peniciloil-O-serina) la locul activ al enzimei, care este hidrolizat intr-un interval de panä la 4 ore, timp in care transpeptidaza nu poate continua sinteza peptidoglicanilor. Serin ß-lactamazele S. aureus se leagä de ß-lactame si formeazä acelasi intermediar ca cel format intre ß-lactame si transpeptidazä, insä acest intermediar este rapid hidrolizat, regenerand serin ß-lactamazele si eliberand acid peniciloic, un produs de degradare inactiv cu un inel ß-lactamic rupt. Gena care codificä ß-lactamaza este localizatä pe un traspozon, care poate fi gäsit fie intr-o plasmi-dä, fie incorporat in genomul S. aureus [4, 7, 23].
Mecanismele de rezistentá la antimicrobiene a S. aureus
Dezvoltarea rezistentei la meticiliná si, ulterior, la toate p-lactamele, la tulpinile de S. aureus a avut loc prin producerea de PBP2a, o proteiná omoloagá a PBP2. PBP2a nu este sensibilá la p-lactame, deoa-rece serina vizatá a situsului activ al PBP2a este situ-atá intr-un manson adanc, care nu poate fi atins de antimicrobiene. Aceastá modificare structuralá este deosebit de semnificativá, deoarece face ca serina
la locul activ sä fie inaccesibilä tuturor ß-lactamelor, fâcând astfel MRSA rezistent la aceastä clasä de antimicrobiene. Singura exceptie de la aceastä re-gulä este noua cefalosporinä de generatia a V-a, ceftarolina fosamil, care a fost elaboratä special pentru a depäsi acest mecanism. Ceftarolina fosamil actioneazä prin legarea de un situs alosteric al PBP2a, inducând o modificare conformational care deschide mansonul profund, ceea ce permite antimicrobianului sä acceseze serina la locul activ, inhibând PBP2a [2, 6].
Rezistenta la vancomiciná a S. aureus poate fi tntälnitä în douä forme: S. aureus rezistent la van-comicinä (VRSA) si S. aureus intermediar rezistent la vancomicinä (VISA). Cu exceptia câtorva cazuri, rezistenta la vancomicinä a apärut la tulpinile de S. aureus rezistente la meticilinä. Este important de
Tabelul 1
remarcat faptul ca mecanismele VISA si VRSA sunt complet diferite si, prin urmare, tulpinile VISA nu pot progresa treptat pentru a deveni VRSA [10, 11]. Cu toate acestea, in cazuri extrem de rare, atunci cand tulpinile VISA dobandesc mecanisme supli-mentare de rezistenta, cum ar fi operonul vanA, pot deveni VRSA, dar printr-un mecanism total diferit. VRSA au dobandit operonul vanA de la enterococii
Antimicrobiene Mecanismul de rezistentá
Peniciline Penicinilaze, producerea de PBP2a
Cefalosporine de GI-GIV PBP2a
Inhibitori de ß-lactamaze PBP2a
Carbapeneme PBP2a
Tetracicline Metilarea ribozomala a situsului de legare, pompe de eflux
Tigecicline Pompe de eflux
Macrolide si clindamicinä Metilarea ribozomala a situsului de legare, pompe de eflux
Fluorchinolone Mutatii ín topoizomeraza IV si ADN giraza, pompe de eflux
Rifampicinä Mutatii ín gena ARN polimerazei
TMP/SMX Mutatii ín DHPS si DHFR
Aminoglicozide Enzime de degradare a aminoglicozidelor
Daptomicinä Repulsie electrostatica prin cresterea sarcinii suprafetei celulei
Vancomicinä VRSA: operonul vanA, care permite tulpinei sa modifice prescursorii peptidoglicanului de la D-Ala-D-Ala la D-Ala-D-Lac; VISA: mutatii ale genelor reglatoare vraSR, care cresc producerea de peptidoglican ce duce la íngrosarea peretelui celular.
Linezolid Mutatii ale ARNr-ului 23S, modificarea ARNr-ului 23S, mutatii ale 50S proteinei L3 ribozomala
Nota: PBP - proteina de legare a penicilinei; TMP/SMX- trimetoprim/sulfametoxazol; DHPS - dihidropteroat sin-taza; DHFR - dihidrofolat reductaza.
rezistenti la vancomicinâ (VRE) si au fost identificati pentru prima datâ la pacientii cu diabet zaharat care sufereau de infectii mixte cu acesti agenti pa-togeni. Operonul vanA permite microorganismului sâ modifice structura precursorilor peptidoglicanu-lui de la D-Ala-D-Ala la D-Ala-D-Lac, care prezintâ o afinitate semnificativ redusâ pentru vancomicinâ. Acest fenomen conferâ un nivel înalt de rezistentâ la vancomicinâ (CMI > 32 pg/mL) [5].
În contrast, tulpinile VISA continuâ sâ produ-câ dipeptidul D-Ala-D-Ala, dar într-un mod diferit. Rezistenta intermediarâ la vancomicinâ a S. aureus pare sâ aparâ prin mutatii ale genelor reglatoare, cum ar fi vraSR, care controleazâ producerea de enzime cheie în biosinteza peretelui celular, ceea ce duce la reglarea acestor enzime. Tulpinile VISA cresc producerea de peptidoglican, ceea ce duce la îngrosarea peretelui celular. Cu toate acestea, pep-tidoglicanul din aceste tulpini este slab reticulat, rezultând dipeptide D-Ala-D-Ala care ies în exterior, pe suprafata peretelui celular si actioneazâ ca tinte captivante pentru vancomicinâ. Ca rezultat, vancomicina se leagâ de aceste fragmente în loc de dipeptidele D-Ala-D-Ala la nivelul membranei celu-lare, unde îsi poate exercita actiunea. Prin urmare, tulpinile VISA blocheazâ intrarea vancomicinei prin trei mecanisme interconectate: peretele celular mai gros împiedicâ intrarea antibioticului, în timp ce dipeptidele D-Ala-D-Ala de pe suprafata peretelui celular nu numai câ leagâ vancomicina, ci si duc la obturarea peretelui celular cu vancomicinâ, care inhibâ si mai mult pâtrunderea antimicrobianului. Într-adevâr, moleculele de vancomicinâ intacte au fost recuperate din peretii celulari ai tulpinilor VISA, demonstrând câ antimicrobianul este sechestrat pe suprafata lor. Concentratia minimâ inhibitorie (CMI) a vancomicinei pentru tulpinile de VISA este mai mare si constituie 8-16 pg/mL [8, 9, 12].
Daptomicina este un antimicrobian cu un me-canism de actiune unic. Este o moleculâ anionicâ ce se leagâ de calciu, formând complexe cationice care se oligomerizeazâ pentru a forma micelii. Aceste complexe daptomicinâ-calciu se leagâ ulterior de fosfatidilglicerolul (FG) încârcat negativ de pe membrana celularâ si conduc la formarea canale-lor cationice transmembranare. Ca rezultat, are loc eliminarea potasiului, ceea ce duce la depolariza-rea si moartea celulei bacteriene. Afinitatea mare a daptomicinei pentru FG este esentialâ pentru me-canismul sâu de actiune si selectivitatea sa pentru bacteriile Gram-pozitive, deoarece FG reprezintâ componenta majorâ a membranei citoplasmatice la aceste bacterii. Cu toate acestea, daptomicina nu este eficientâ si nu se utilizeazâ în tratamentul infectiilor pulmonare, deoarece FG reprezintâ apro-ximativ 10% din surfactantul pulmonar, ceea ce duce la inserarea directâ a daptomicinei în stratul
de surfactant (nu poate face diferenta intre FG gäsit pe suprafatä micä a bacteriilor si cel gäsit in stratul vast de surfactant) [18].
Rezistenta la daptomicinä este mediatä de mecanisme care ii modificä interactiunea sa cu PG. Mai exact, o mutatie a castigului functiei in factorul de rezistentä la peptide multiple (mrpF), o proteinä care adaugä un rezid de lizinä incärcat pozitiv la PG. Aceasta duce la o crestere a lizinilärii PG si la o ul-terioarä majorare a incärcäturii suprafetei celulare, care respinge complexul daptomicinä-calciu incär-cat pozitiv si impiedicä atasarea acestuia la membrana celularä. Reducerea exprimärii fosfolipidelor membranare incärcate negativ, cum ar fi cardioli-pina, modificä, de asemenea, sarcina membranei si conduce la rezistenta la daptomicinä a tulpinilor de S. aureus [13].
Trebuie remarcat faptul cä tulpinile VISA pre-zintä, de asemenea, un grad de rezistentä la daptomicinä, deoarece pe langä peretele celular gros, au si o sarcinä pozitivä crescutä. ín schimb, rezistenta la daptomicinä, prin mutatiile mrpF, determinä tulpinile de MRSA sä devinä sensibile la ß-lactame. Acest lucru se datoreazä faptului cä cresterea lizinilärii PG este asociatä cu o scädere a PrsA pe membrana ce-lularä, o lipoproteinä insotitoare care este esentialä pentru stabilitatea PBP2a. Aceasta este baza mole-cularä din spatele actiunii sinergice a daptomicinei si ß-lactamelor impotriva MRSA [17].
Macrolidele si clindamicina inhibä sinteza pro-teinelor prin legarea de ARNr 23S din subunitatea ribozomalä 50S. Rezistenta la macrolide apare fie prin metilarea ribozomalä la locul de legare a an-tibioticelor, fie prin pompe de eflux, care consumä ATP pentru a elimina antibioticul din interiorul ce-lulei. Genele metilazei ribozomale a eritromicinei (erm), care conferä rezistentä la clindamicinä, sunt predominante printre tulpinile de S. aureus si pot fi exprimate fie constitutiv, fie prin inductie. Deoarece clindamicina este unul dintre antibioticele elective pentru pacientii cu infectii MRSA tratati in cadrul comunitätii, este esential sä se determine fenotipul de rezistentä la macrolide, lincosamide si strepto-gramine B (MLSB) pentru a stabili dacä prescrierea clindamicinei va duce la esec terapeutic. ín timp ce tulpinile MLSB rezistente constitutiv (cMLSB) vor fi rezistente atat la eritromicinä, cat si la clindamicinä pe o antibiogramä, tulpinile cu rezistentä inductibi-lä la MLSB (iMLSB) vor fi rezistente la eritromicinä, dar sensibile la clindamicinä, cu toate acestea, aceste tulpini pot dezvolta rezistentä la clindamicinä in timpul tratamentului. Testul standard utilizat pen-tru a detecta rezistenta iMLSB este testul D, in care izolatul de S. aureus este cultivat pe o placä care contine un disc de eritromicinä si unul de clindamicinä. ín cazul in care zona clarä din jurul discului cu clindamicinä este aplatizatä din partea discului cu
eritromiciná, izolatul este iMLSB si clindamicina nu trebuie utilizatá [10, 22],
Linezolidul este un antibiotic din clasa oxazo-lidinonei, care inhibá sinteza proteinelor prin lega-rea la segmentul 23S ARNr al subunitátii ribozomale 50S si inhibá centrul peptidil transferazei ribozomale. Este utilizat pe scará largá impotriva bacteriilor Gram-pozitive rezistente, cum ar fi MRSA si VRE. A fost demonstrat cá S. aureus dezvoltá rezistentá la linezolid prin diverse mecanisme: mutatii la nive-lul subunitátii 23S a ARNr, care conferá rezistentá semnificativá; modificári la nivelul subunitátii 23S a ARNr, necesare pentru sensibilitatea la linezolid, cum ar fi inactivarea metiltransferazei care meti-leazá subunitatea 23S a ARNr; mutatii ale proteinei ribozomale L3, care interactioneazá cu centrul pep-tidil transferazei ribozomale. [15]
Tetraciclinele sunt o altá clasá de antibioti-ce care vizeazá ribozomii, desi tinta lor este subu-nitatea ribozomalá 30S. Rezistenta la tetracicline limiteazá utilizarea unei clase semnificative de an-tibiotice, de exemplu, minociclina care este un anti-microbian cu timp de injumátátire mare, biodispo-nibilitate exceptionalá si o buná penetrare tisulará, fiind utilizatá in infectii pulmonare, cutanate si ale tesuturilor moi. ín plus, ca moleculá extrem de lipo-filá, minociclina poate traversa usor bariera hema-toencefalicá si se poate acumula in lichidul cefalo-rahidian, ceea ce o face un antimicrobian ideal pentru infectiile sistemului nervos central. Rezistenta la tetracicline a tulpinilor de S. aureus este mediatá fie de proteinele de protectie a ribozomilor, care actioneazá prin dislocarea tetraciclinei de pe locuri-le de fixare pe ribozomi, fie prin prezenta pompelor de eflux. Tigeciclina, o versiune modificatá a mi-nociclinei, este conceputá pentru a depási aceste douá mecanisme. Tigeciclina are o afinitate de 10 paná la 100 de ori mai mare pentru locul de fixare pe ribozomi, iar molecula sa contine substitutii vo-luminoase, care impiedicá pompele de eflux sá fixe-ze antibioticul. Ca rezultat, tigeciclina este un antimicrobian care poate fi utilizat impotriva tulpinilor de MRSA rezistente la tetracicline. Cu toate acestea, profilul sáu farmacocinetic diferá de cel al moleculei párinte, deoarece, spre deosebire de minocicli-ná, penetrarea tigeciclinei in lichidul cefalorahidian este limitatá. Trebuie mentionat faptul cá pentru stafilococi, in timp ce tigeciclina este mai activá impotriva tulpinilor rezistente la meticiliná, minociclina rámane mai activá decat tigeciclina impotriva tulpinilor sensibile la meticiliná. ín plus, rezistenta la tigecicliná se poate dezvolta si prin producerea de pompe de eflux [11, 16, 19].
Aminoglicozidele sunt o altá clasá de antimi-crobiene care se leagá de subunitatea ribozomalá 30S. Aceste preparate posedá un efect bactericid rapid, datoritá capacitátii lor de a induce erori in
translatia ARNm. ín mod normal, ribozomul bacte-rian poate avea o ratä de eroare de 1-1000 panä la 1-10.000 de aminoacizi, dar aminoglicozidele cresc rata de eroare la 1-100.000 de aminoacizi, ceea ce inseamnä cä proteina contine aproximativ 3 erori. Acest efect este letal pentru celula bacterianä, mai ales cand proteinele distruse sunt proteine membranare. La tulpinile de S. aureus, rezistenta la ami-noglicozide este mediatä prin inactivarea enzimati-cä, in special prin enzime care acetileazä si fosfori-leazä aminoglicozidele [14, 25] .
Rifampicina este un antimicrobian utilizat si in infectiile cu S. aureus, in special datoritä capacitätii sale de a pätrunde in tesuturi, biofilme si abcese. Aceste actioneazä prin inhibarea subu-nitätii ß a ARN-polimerazei bacteriene. Rezistenta la rifampicinä apare prin mutatii ale genei ARN-polimeraza, rpoB, care conduc la substitutii de aminoacizi la situsul de fixare a rifampicinei de ARN-polimeraza [7, 24].
De asemenea, S. aureus manifestä rezistentä la trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) si fluor-chinolone, alte douä clase de antimicrobiene care inhibä sinteza ADN-ului prin mecanisme diferite. Combinatia de TMP-SMX inhibä dihidropteroat sintaza (DHPS) si dihidrofolat reductaza (DHFR), enzime indispensabile pentru sinteza folatului, necesar pentru sinteza ADN-ului. Rezistenta S. aureus la TMP-SMX rezultä din producerea de enzime DHPS si DHFR ce contin substitutii de aminoacizi care le conferä rezistentä la combinatia de anti-biotice. Pe de altä parte, fluorchinolonele inhibä actiunea ADN-girazei si topoizomerazei IV, douä enzime esentiale responsabile de reglarea supra-infäsurärii ADN-ului in timpul replicärii. Inhibarea acestor enzime duce la rupturi ale ADN-ului, din cauza acumulärii de stres mecanic din suprainfä-surare, rezultand moartea celulelor. La S. aureus, rezistenta la fluorchinolone este fie mediatä prin pompe de eflux, fie prin substitutii mutationale de aminoacizi in situsul tintä de la nivelul topoizomerazei IV si ADN-girazei. Deoarece stafilococii sunt sensibili la fluorchinolone, dezvoltarea rezistentei la aceastä categorie de preparate necesitä mutatii in ambele enzime [26].
Concluzii
1. Bacteria Staphylococcus aureus poate exemplifica mai bine decat orice alt agent patogen uman evolutia adaptativä la antimicrobiene, deoarece a demonstrat o capacitate unicä de a räspunde rapid la fiecare antibiotic nou prin dezvoltarea unui mecanism de rezistentä, incepand cu penicilina si meticilina si ajungand la cele mai recente, precum linezolid si daptomicina.
2. Principalele mecanisme de rezistentä a S. aureus la antimicrobiene constau in inactivarea en-
zimaticä a antibioticului, modificarea tintei de atac, captarea antibioticului si pompele de eflux.
3. Întelegerea detaliatä a elementelor de bazä ale mecanismelor de rezistentä la antimicrobi-ene permite clinicienilor sä aleagä tratamentul an-timicrobian adecvat în cazurile de infectii cauzate de Staphylococcus aureus.
Declaratia de conflict de interese. Autorii declarä lipsa conflictelor de interese.
Declaratia de finantare. Articolul a fost elaborat în cadrul proiectului multinational ,,Phage treatment and wetland technology as intervention strategy to prevent dissemination of antibiotic resistance in surface waters (PhageLand)", cifrul 22.80013.8007.1M.
Bibliografie
1. Balan G., Covantev S., Cazacu-Stratu A. et al. Frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains in healthcare associated infections in the Republic of Moldova. In: Romanian Archives of Microbiology and Immunology. 2017, pp. 79-84.
2. Banerjee T., Anupurba S. Colonization with vanco-mycin-intermediate Staphylococcus aureus strains containing the vanA resistance gene in a tertiary-care center in North India. In: J. Clin. Microbiol. 2012, 50, pp. 1730-1732.
3. Cassini A., Diaz Högberg L., Plachouras D. et al. Attributable deaths and disability adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: A population-level modeling analysis. In: Lancet Infect. Dis. 2019.
4. Chambers H., Deleo F. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. In: Nat. Rev. Microbiol. 2009, 7, pp. 629-641.
5. Courvalin P. Vancomycin resistance in Gram-positive cocci. In: Clin Infect Dis. 2006, 42 (Suppl 1), pp. 25-S34.
6. Craft K., Elly M., Nguyen J., Berg L. et al. Townsend Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): antibiotic-resistance and the biofilm phenotype. In: The Royal Society of Chemistry, 2019.
7. Foster T. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects. In: FEMS Microbiol. Rev. 2017, pp. 430-449.
8. Foster T. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects In: FEMS Microbiology Reviews, Vol. 41, Issue 3, 2017, pp. 430-449.
9. Gardete S., Tomasz A. Mechanisms of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. In: J. Clin. Investig. 2014, 124, pp. 2836-2840.
10. Gardiner B., Grayson M., Wood G. Inducible resistance to clindamycin in Staphylococcus aureus: Validation of Vitek-2 against CLSI D-test. In: Pathology. 2013, 45, pp. 181-184.
11. Garrido-Mesa N.; Zarzuelo A., Galvez J. Minocycline: Far beyond an antibiotic. In: Br. J. Pharmacol. 2013, 169, pp. 337-352.
12. Hiramatsu K., Kayayama Y., Matsuo M. et al. Vancomy-cin-intermediate resistance in Staphylococcus aureus. In: J. Glob. Antimicrob. Resist. 2014, 2, pp. 213-224.
13. Jiang J., Bhuiyan M., Shen H. et al. Antibiotic resistance
and host immune evasion in Staphylococcus aureus mediated by a metabolic adaptation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, pp. 3722-3727.
14. Kelmani Chandrakanth R., Raju S., Patil S. Aminogly-coside-resistance mechanisms in multidrug-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates. In: Curr. Microbiol. 2008, 56, pp. 558-562.
15. Long K., Vester B. Resistance to linezolid caused by modifications at its binding site on the ribosome. In: Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, pp. 603-612.
16. Mcaleese F., Petersen P., Ruzin A. et al. A novel MATE family efflux pump contributes to the reduced susceptibility of laboratory-derived Staphylococcus aureus mutants to tigecycline. In: Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, pp. 1865-1871.
17. Mcguinness W., Malachowa N., Deleo F. Vancomycin Resistance in Staphylococcus aureus. In: Yale J Biol Med. 2017, 90(2), pp. 269-281.
18. Miller W., Bayer A., Arias C. Mechanism of action and resistance to daptomycin in Staphylococcus aureus and enterococci. In: Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016, p. 6.
19. Nazarian, S.; Akhondi, H. Minocycline; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021.
20. Prisacari V., Buga D., Berdeu I. Aspecte epidemiologice în ulcerele trofice cu Staphylococcus meticilino-rezistent. În: One Healt & Risk Management, 2021, vol. 2(2), p. 51-57. ISSN 2587-3458.
21. Prisacari V., Buga D., Berdeu I. Nosocomial infections with methicillin resistant Staphylococcus: epidemio-genic situation at day, solutions. In: Akademos, 2017, nr. 4(47), pp. 72-76. ISSN 2231-0584.
22. Sedaghat H., Nasr Esfahani B., Mobasherizadeh S. et al. Phenotypic and genotypic characterization of macrolide resistance among Staphylococcus aureus isolates in Isfahan, Iran. Iran. In: J. Microbiol. 2017, 9, pp. 264-270.
23. Tsiodras S., Gold H., Sakoulas G. et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. In: Lancet 2001, 358, pp. 207-208.
24. Villar M., Marimon J., Garcia-Arenzana J. et al. Epidemiological and molecular aspects of rifampicin-resistant Staphylococcus aureus isolated from wounds, blood and respiratory samples. In: J. Antimicrob. Chemother. 2011, 66, pp. 997-1000.
25. Walsh C. Antibiotics That Block Protein Synthesis. In Antibiotics: Challenges, Mechanisms, Opportunities; ASM Press: Washington, DC, USA, 2016, pp. 114-146.
26. Walsh C. Major Classes of Antibiotics and Their Modes of Action. In: Antibiotics: Challenges, Mechanisms, Opportunities; ASM Press: Washington, DC, USA, 2016; pp. 16-32.
27. Yanguang C., Sijin Y., Xiancai R. Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: A review of case updating and clinical features. In: Journal of Advanced Research. 2020, pp. 169-176.
Dmitri lunac, doctorand,
Disciplina de microbiologie si imunologie,
Departamentul Medicinä Preventivä,
IP USMF Nicolae Testemitanu
tel.: 069932866,
e-mail: [email protected]
