CC BY
5
ЛИТЕРАТУРА. Гоф м еклер В. А., Хуриев Б. Б. — Гиг. и сан., 1971, № 1, с. 27. — Левковская Е. Н. — В кн.: Метилмеркаптсфос. М.. 1972, с. 35. — Письменная М. В. Хроматографическое поведение производных диалкилдитисфосфорных соединений. Дис. канд. Киев, 1973. — Acker-ш a n n G. — Tagungsber. dtsch. Akad. Landwirtschaftswiss., 1974, N 126, S. 23— 29. — В u d r e a u C. H., Singht R. P. — Toxicol, appl. Pharmacol., 1973. v. 23, p. 324—332. — M e i il i e 1 R. — Bull. Soc. Zool. françe, 1974, v. 99, p. 237— 244.
Поступила 10/XI 1977 r.
EFFECT OF PHTHALOPHOSE ON THE EMBRYOGENESIS AND ITS METABOLISM IN THE BODY OF ALBINO RATS AND THEIR EMBROYS
Yu. S. Kagan, V. M. Voronina, C. Akkerman
The investigation results obtained confirmed the (mbryctoxic prcperties of phthalc phose. The «time-effect* dependence was determined. The distribution and the metabolism of 32P-phthalophose were studied. The data obtained prove the placenta to be permeable to the preparation in both directions. In the embryonic tissue the metabolism of phthalophose took place to water soluble products of hydrolysis, besides it could be in an oxidized form as imidaxone. The presented data may serve as basis for hygienic réglementation of the use phthalophose in agriculture.
УДК 613.296:678.048.г
К. П. Стасенкова, Л. М. Самойлова
МАТЕРИАЛЫ К ОБОСНОВАНИЮ ДОПУСТИМЫХ КОЛИЧЕСТВ МИГРАЦИИ СТАБИЛИЗАТОРА А0-40 (АГИДСЛА) ИЗ РЕЗИН И ПЛАСТМАСС
Научно-исследовательский институт резиновых и латексных изделий, Москва
Стабилизатор А0-40 12, 4, 6-(3,5 дитрет-бутил-4-оксибензил ]— мези-тилен, агидол-40 перспективен в качестве аитиоксиданта полимерных материалов, предназначенных для контакта с продуктами питания. Антиокси-дант вводится в состав полимерных материалов в сравнительно небольших количествах (например, в резинах его содержание обычно не превышает 1 %).
А0-40 относится к производным фенола и представляет собой белый кристаллический порошок молекулярной массой 774. Температура плавления 237°С. Растворимость А0-40 в масле 0,4%, в воде он нерастворим. Упругость паров А0-40 при 180°С составляет 0,014 мм рт. ст., т. е. препарат практически нелетуч.
Предварительными санитарно-химическими анализами установлено, что из резиновых изделий в водные вытяжки А0-40 выделяется от следовых количеств до 1,0 мг/л. Вытяжки готовили в соответствии с «Методическими указаниями по санитарно-химическому исследованию резиновых изделий, контактирующих с пищевыми продуктами» (1967). Для количественной оценки содержания А0-40 в вытяжках использовали метод, разработанный Е. Л. Стыскиным и соавт.
В отечественной литературе сведений о токсичности А0-40 нет, в зарубежной приведены данные Stevenson и соавт. о том, что аналогичное соединение (ионокс 330) является биологически инертным веществом (LD50 при однократном введении в желудок для крыс превышает 15 г/кг).
Задачей настоящей работы являлось изучение различных сторон токсического действия А0-40 при введении в желудок в условиях однократного, повторного и длительного поступления в организм с целью обоснования допустимых количеств этого вещества в продуктах питания и водных вытяжках из резин и пластмасс пищевого назначения.
Эксперимент поставлен на 120 белых мышах, 300 белых крысах, 16 морских свинках и 12 кроликах. Препарат вводили в желудок через зонд в виде 30% раствора в растительном масле в острых опытах и в виде 5% раствора в хроническом.
В подостром и хроническом экспериментах регистрировали общее состояние организма, динамику массы тела животных, состояние нервной системы, картину периферической крови, функциональное состояние печени, почек, температуру тела и потребление кислорода. Были выполнены также патоморфологические исследования внутренних органов.
При повторном воздействии А0-40 показатели определяли в конце затравки: в хроническом эксперименте — через 2 нед, затем ежемесячно в течение 10 мес и спустя 1 мес после прекращения затравки,
Эмбриотропное и гонадотропное исследования проводили в соответствии с методическими указаниями, рекомендованными Институтом гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР для экспериментального установления порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию. Эмбриотропное действие изучали при действии 2 доз препарата (50 и 5 мг/кг) в течение всей беременности, гонадотропное — после 31/2 мес воздействия А0-40.
Токсичность А0-40 при однократном введении определяли на крысах при действии 1000, 3000, 5000 и 10 000 мг/кг.
Установлено, что ни одна из испытанных доз не вызвала гибели подопытных животных. Клиническая картина отравления отмечена только при введении больших доз (5 и 10 г/кг), она характеризовалась слабым наркотическим действием и адинамией спустя 1—3 ч после применения вещества.
Для определения порога острого действия А0-40 испытаны 3 дозы: 5 000, 1 000 и 200 мг/кг. Доза 1 000 мг/кг оказалась пороговой по изменению суммационно-порогового показателя (5,5±0,23 в опыте, 4,0±р,68 в контроле; />-<0,01) и температуры тела (36,7±0,10 в опыте, 37,1 ±0,12 в контроле; Р=0,05).
Кумулятивные свойства А0-40 в подостром эксперименте изучали при введении его из расчета 1000 мг/кг по методу Лима и соавт. и оценивали по коэффициенту кумуляции и наличию в организме животных функциональных сдвигов. За весь период опыта (месяц) крыса получила суммарно 33,0 г/кг. Гибели подопытных животных не наблюдалось. В связи с этим рассчитать коэффициент кумуляции не представлялось возможным. Вместе с тем у крыс подопытной группы отмечено отставание в приросте массы тела, снижение диуреза и содержания гиппуровой кислоты в моче после нагрузки 3 мл 3 % раствором бензойнокислого натрия. Следовательно, при повторном воздействии А0-40 установлено накопление токсического эффекта, выражающегося в нарушении динамики прироста массы тела, функции печени и почек.
Токсичность А0-40 в хроническом эксперименте изучена на 90 крысах-самцах, разделенных на 3 группы по 30 животных в каждой. Крысы 1-й группы получали А0-40 в дозе 100 мг/кг, крысы 2-й группы — 20 мг/кг 5 раз в неделю в течение 10 мес, 3-я группа служила контролем. За время опытов каждое животное из 1-й группы получило А0-40 суммарно 21 г/кг, из 2-й группы — 4,2 г/кг. На протяжении эксперимента гибели подопытных животных и видимых клинических признаков интоксикации не наблюдалось. Не выявлено существенных различий между животными опытных и контрольной групп в динамике веса массы тела, составе периферической крови (количестве гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов). Вместе с тем у 'подопытных животных, подвергавшихся воздействию А0-40 в дозе 100 мг/кг, обнаружены функциональные изменения нервной системы, печени и почек.
Так, установлено снижение порога нервно-мышечной возбудимости на 16—19-й неделе опыта, однако эти сдвиги оказались нестойкими и к концу эксперимента показатель восстановился. Через 9, 20 и 36 нед от начала воздействия у животных этой же группы наблюдались достоверные изменения в потреблении кислорода. Особенно значительные отличия от контроля были к концу эксперимента. Вместе с тем через 1 мес после прекращения затравки, в восстановительный период этот показатель не отличался от
контрольного (1,16 л/ч на 1 кг в опыте против 1,27±0,17 л/ч на 1 кг в контроле; Я<0,5). К концу 2-го месяца хронического воздействия выявлено статистически достоверное снижение количества гиппуровой кислоты в моче, свидетельствующее о нарушении детоксицирующей функции печени. В дальнейшем это различие было нестойким и в восстановительном периоде исчезало (в опыте 93,8±7 мг/сут, в контроле 101 ±24,9 мг/сут; Я<0,05). Другие показатели функционального состояния печени (количество общего белка и Б-групп в сыворотке крови, относительная масса печени) не отличались от контрольных. Функциональные нарушения в почках проявились через 3 и 6 нед от начала затравки статистически достоверным снижением суточного диуреза, уменьшением содержания хлоридов в моче и увеличением количества белка. При дальнейшей затравке содержание белка в моче было на уровне контроля. В целом полученные данные свидетельствуют о нестойкой почечной патологии при воздействии А0-40 в дозе 100 мг/кг.
При хроническом отравлении животных А0-40 в меньшей дозе (20 мг/кг) изменения изучаемых показателей не выходили за пределы контрольных. Коэффициенты массы внутренних органов животных обеих опытных групп не отличались от контроля.
При морфологическом исследовании внутренних органов 18 животных (6 из каждой группы) не выявлено патологических изменений, за исклю-чением'животных 1-й группы: у части из них в желудке имелась гиперемия и очаговая инфильтрация лейкоцитами подслизистого слоя. Последнее, по-видимому, связано с непосредственным раздражающим действием ан-тиоксиданта на слизистую оболочку желудка.
Учитывая обратимость выявленных сдвигов в организме при воздействии А0-40 в дозе 100 мг/кг и отсутствие выраженных морфологических изменений во внутренних органах, считаем обоснованным принять за порог хронического действия 100 мг/кг.
Максимальную безвредную дозу (МВД) А0-40 для человека устанавливали в соответствии с методическими указаниями по нормированию остатков химических веществ в продуктах питания по формуле:
где А — максимальная безвредная доза для животных; В — средняя масса тела человека; К — коэффициент запаса.
Средняя масса тела человека принята равной 50 кг.
При установлении максимальной безвредной дозы для веществ, попадающих в организм с продуктами питания при миграции их из полимеров, необходимо принимать во внимание возможность развития отдаленных неблагоприятных последствий, что важно при выборе соответствующего коэффициента запаса.
Согласно данным литературы (А. Я. Бройтман, 1966, и др.), дериваты фенола могут обладать мутагенной и эмбриотропной активностью, поэтому имелось основание предполагать возможность данного эффекта у А0-40.
Установлено, что антиоксидант А0-40 в дозе 50 мг/кг (V2 Lim) вызывает у матерей статистически достоверные изменения функции нервной системы (снижение суммационно-порогового показателя), отмечено увеличение числа плодов с нарушением проницаемости сосудов (25±3,9 при 14,8± ±3,0% в контроле; />=0,05). Остальные показатели эмбриотропного действия не отличались от контрольных. При наблюдении в течение 5 мес за потомством матерей, подвергавшихся воздействию А0-40, также не выявлено отклонений по сравнению с контролем. Таким образом, результаты эксперимента показали, что доза 50 мг/кг является пороговой, а доза 5 мг/кг не действующей на организм беременных животных, плод и потомство.
Данные исследований гонадотропного действия, проведенных по методике Г. М. Егоровой и соавт., свидетельствуют о том, что А0-40 при длительном введении в желудок в дозах 100 и 20 мг/кг не вызывает нарушения опло-
2 Гигиена и санитария Ni 9
33
дотворяющей способности крыс, а также изученных показателей функционального состояния сперматозоидов.
При определении кожно-резорбтивного и сенсибилизирующего действия А0-40, проведенном по общепринятым методикам, у него не выявлено наличия этих видов действия.
Принимая во внимание, что А0-40 в условиях повторного и хронического воздействия обладает кумулятивными свойствами, при установлении его максимальной безвредной дозы для человека считаем возможным выбрать коэффициент запаса 200.
В качестве максимальной безвредной для животных нами установлена доза 5 мг/кг, которая оказалась не действующей на организм беременных животных, мужские и женские гонады, плод и потомство.
Исходя из приведенной выше формулы, максимальная безвредная доза А0-40 для человека составит 1,25 мг/сут. Следовательно, при пересчете на фактическое потребление молока как наиболее часто используемого продукта питания, равное 1 л/сут (по данным Института питания АМН СССР), допустимое количество миграции (ДКМ) А0-40 составит 1,25 мг/л 1.
Выводы
1. А0-40, однократно введенный в желудок мышам и крысам, относится к практически нетоксичным веществам со слабо выраженными кумулятивными свойствами.
2. Порог хронического действия при длительном (10 мес) введении препарата в желудок по показателям общего токсического действия равен 100 мг/кг, а порог эмбриотропного действия и влияния на беременных животных — 50 мг/кг.
3. Доза 5 мг/кг оказалась не действующей на организм беременных животных, плод и потомство.
4. В качестве ДКМ стабилизатора А0-40 из резиновых и пластмассовых изделий, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами, рекомендован показатель, равный 1,25 мг/л, утвержденный Главным санитарно-эпидемиологическим управлением Министерства здравоохранения СССР.
ЛИТЕРАТУРА. Бройтман А. Я. и др. — Токсикология высоко" молекулярных материалов и химического сырья для их синтеза. М.— Л., 1966, с. 297— 318. — Егорова Г. М., Иванов Н. Г., Саноцкий И. В. — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Л., 1966, № 8, с. 33. — Стыскин Е. Л., Гурвич Я. А., Кумок С. Т. — Заводская лабор., 1973, №1, с. 27. — S t е v е n s о n D. Е., Chambers P. L., Hunter С. G. — Food Cosmet. Toxicol, 1965, v. 3. p. 281—282.
Поступила S/XII 1977 г.
DATA FOR SUBSTANTIATION OF THE PERMISSIBLE AMOUNT OF MIGRATION OF THE STABILIZER A0-40 (AHYDOL) FROM RUBBER AND PLASTICS
К■ P. Stasenkova, L. M. Samoilova
The general toxic action of a stabilizer of the A0-40 phenol series was studied in acute, subacute and chronic tests. The effect of the preparation on the maternal body, the development of embryos and offsprings and the male gonads was investigated. The finding was, that in case of introduction of A0-40 into the stomach the threshold value of acute acticn fcr rats according to the general toxic indices amounted to lOOOmg/kg, and the threshold value of the chronic action equalled lOOmg/kg. A dose of 50 nig/kg caused threshold changes in the body of both the mother and the embryo, a dose of 5 mg/kg proved to be ineffective fcr bodies of pregnant animals, the embryos and offsprings. The maximum innocuous dose of A0-40 for man is recommended to be set at a level of l.25mg/day.
1 Раздел «Допустимые количества миграции полимерных компонентов». Инструкции по санитарно-химическому исследованию резин и изделий из них, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами.
