CC BY
74
УДК 51-76
Н. И. КОЛОСОВА, А. О. МЕЩЕРЯКОВ, Е. Н. ДЕНИСОВ, О. Б. НУЗОВА, В. А. МИХАНОВ, В. В. УДАЛОВ
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ПОТЕНЦИАЛ ПРИМЕНЕНИЯ СОВРЕМЕННЫХ IT-ТЕХНОЛОГИЙ В ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
N. I. KOLOSOVA, A. O. MESHCHERYAKOV, E. N. DENISOV, O. B. NUZOVA, V. A. MIXANOV, V. V. UDALOV
MATHEMATICAL MODELING OF MEDICAL AND BIOLOGICAL PROCESSES AND POTENTIAL APPLICATION OF MODERN IT-TECHNOLOGIES IN THE DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREDICTION OF DISEASES
Orenburg State Medical University
РЕЗЮМЕ
В настоящем обзоре приведен опыт разработки и внедрения математических моделей в клиническую практику больниц города Оренбурга. Представлен обзор потенциальных направлений внедрения математического моделирования и информационных технологий в клиническую медицину.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, ИТ-ТЕХНОЛОГИИ, АДДИТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ, ТРЕХМЕРНАЯ ПЕЧАТЬ, МЕДИЦИНА.
SUMMARY
This review presents the experience of developing and implementing mathematical models in the clinical practice of hospitals in the city of Orenburg. The review of potential directions of introduction of mathematical modeling and information technologies in clinical medicine is presented.
KEY WORDS: MATHEMATICAL MODELING, IT TECHNOLOGIES, ADDITIVE TECHNOLOGIES, THREE-DIMENSIONAL PRINTING, MEDICINE.
Стремительное внедрение в практику медицины процессов и объектов высоких технологий, позволяющих осуществлять управление и контроль в живых объектах в реальном времени, выдвигают
Колосова Наталья Ивановна - старший преподаватель кафедры биофизики и математики; тел. 89128423293; e-mail: mbf-12@ya.ru Мещеряков Александр Олегович - студент лечебного факультета; тел. 789225342002; e-mail: amescheryakov1995@gmail.com Денисов Евгений Николаевич - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой биофизики и математики; тел. 202083; e-mail: Denisov-enmail.ru
Нузова Ольга Борисовна - д. м. н., профессор кафедры факультетской хирургии; тел. 89058945006; e-mail: nuzova_27@mail.ru Миханов Василий Александрович - к. м. н., доцент кафедры патологической анатомии; тел. 891234336127; e-mail: vmikhanov@ gmail.com
Удалов Виталий Викторович - студент лечебного факультета; тел. 89058429850; e-mail: vitaliy.udalov@gmail.com
на передний план требования по созданию измерительных устройств, которые обладали бы способностью адаптации к конкретным условиям их эксплуатации. Современный этап развития медицины характеризуется проникновением математических методов и вычислительной техники в области медицинского знания [3].
В настоящий момент, несмотря на достижения современной доказательной медицины, процесс диагностики и терапии заболеваний зачастую зависит от субъективного опыта специалиста, что и определяет актуальность данного направления биомедицинских исследований. Чтобы исключить субъективный фактор, используется математическое моделирование, которое является объективным методом и может увеличить точность постановки диагноза, рассчитать прогнозируемое время заживления различных травм, скорректировать процесс лечения заболевания. При этом сама математическая модель ни в коем случае не должна исключить врача из процесса постановки диагноза и лечения, ее основной задачей будет помощь специалисту в процессе лечения пациента.
Объектом исследования данной научно-исследовательской работы являются патофизиологические реакции организма человека на действие факторов окружающей среды. Предметом исследования являются статистические взаимосвязи между антропометрическими, гомеостатическими и другими параметрами системы «человек - заболевание - окружающая среда».
ЦЕЛЬЮ данной работы является увеличение точности постановки диагноза, прогнозирование процесса течения заболеваний путем математического моделирования различных медико-биологических процессов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В данной работе были использованы методы статистического анализа экспериментальных данных
при помощи множественного регрессионного анализа и дискриминантного анализа, реализованные в программной среде «81а118Иса 6.1» [2, 10, 12].
Для построения модели прогнозирования процесса заживления переломов при использовании препарата «Винфар» в эксперименте было проведено экспериментальное исследование на 70 половозрелых крысах-самцах линии «Вистар» [6, 8]. Все исследования на животных были выполнены в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ Минвуза СССР от 13.11.1984 г. № 724). Животным под ингаляционным наркозом формировали открытый поперечный перелом средней трети диафиза левой большеберцовой кости. В опытной группе животным в область перелома на 1 и 2-е сутки эксперимента вводили по 0,5 мл препарата «Винфар», в контрольной группе - 0,5 мл физиологического раствора.
Осуществлена естественная иммобилизация посредством сохранившей целостность малоберцовой кости. Животных выводили из опыта на 3, 14, 21, 28, 44 и 61 сутки. Исследования проводили с использованием гистологических, иммуногистохимических методов и морфометрии.
Был проведен корреляционный анализ данных, полученных на 61 сутки исследования (30 случаев). Обнаружены корреляции между фактом введения (ФВ) препарата и клеточным составом костной мозоли (при р=0,05): прямая статистическая зависимость между ФВ и относительным количеством фибробластов (ФБ) (г=0,93) и обратная между ФВ и относительным количеством остеобластов (ОБ) (г=-0,89), остеоцитов (ОЦ) (г=-0,9), хондроцитов (ХЦ) (г=-0,39), макрофагов (г=-0.39), остеокластов (г=-0,68). Это можно интерпретировать как наличие эффекта от препарата «Винфар».
В качестве зависимой переменной в модели использовалась переменная 1, характеризующая время, прошедшее от момента формирования перелома, в качестве независимых переменных выступали относительное количество эндотелиоцитов (ЭНД), остеобластов (ОБ), остеоцитов (ОЦ), фибробла-стов (ФБ), хондроцитов (ХЦ) в эндостальной костной мозоли. Основными параметрами, характеризующими качество полученной модели, являются множественный коэффициент корреляции (К=0,99077), характеризующий статистическую зависимость между наблюдаемыми и предсказанными значениями, квадрат множественного коэффициента корреляции (К.2=0,98162), показывающий, что 98,162% изменчивости всех данных объясняется найденным уравнением множественной регрес-
сии. Остатки подчиняются нормальному закону, что свидетельствует о хорошем качестве модели.
Полученная модель имеет вид линейной функции:
1=82,056-0,32271*ЭНД-0,384*ОБ-0,164*ОЦ-0,148*ФБ+0,148*ФБ+0,454*ХЦ.
Данная модель отражает зависимость времени, прошедшего от момента формирования перелома у животных, от данных о клеточном составе эндостальной мозоли, позволяющая прогнозировать процесс выздоровления.
Клинический раздел работы по моделированию процесса заживления гнойных ран при диабете с использованием препарата милиацил совместно с КВЧ-терапией выполнен на кафедре факультетской хирургии ФГБОУ ВО ОрГМУ Министерства России в хирургическом отделении на базе ГАУЗ «ГКБ имени Н. И. Пирогова» г. Оренбурга. У 24 пациентов измерялись уровень глюкозы в крови и площадь раневой поверхности в 1, 7, 14, 21 дни лечения. Местное течение патологического процесса оценивали по клиническим признакам. У пациентов в местном лечении ран использовали милиацил и КВЧ-терапию.
Было получено уравнение при использовании милиацила и КВЧ-терапии при лечении:
1=14,46810-0.01652-8,
где ( - длительность заживления ран;
$ - площадь раневой поверхности.
Если подставить в уравнение значение площади, равное нулю, что соответствует полному заживлению, то получим время полного заживления раны, которое равно 14,5 суток, что согласуется с опытными данными.
Качество построенной модели оценивается коэффициентом детерминации (Я2). К.2=97,7% при использовании милиацила и КВЧ-терапии. Это достаточно высокое значение, что является признаком того, что в целом модель достоверна.
Приоритет данной разработки закреплен удостоверением на рационализаторское предложение № 1421 от 06.05.2016 г. «Способ прогнозирования заживления гнойных ран на фоне сахарного диабета».
Совместно с кафедрой неврологии, генетики ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России разработан метод определения степени тяжести пациентов с ишемическим инсультом. В работе были использованы данные о пациентах с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) [1, 5].
40 пациентов из опытной группы подверглись детальному исследованию неврологического статуса, ко-
торый оценивали по шкале №Н88 в первые сутки поступления в стационар. Все обследованные пациенты были разделены на 3 группы по степени тяжести неврологического дефицита. В первую группу включили пациентов с легким неврологическим дефицитом от 1 до 7 баллов, в среднем 4,45±0,66 балла (№Ш81), во вторую группу входили пациенты с умеренным неврологическим дефицитом от 8 до 12 баллов, в среднем 9,82±0,47 балла (№Н882) и в третью группу входили пациенты с выраженным неврологическим дефицитом от 13 баллов и больше, в среднем 16,56±0,91 балла (МШББЗ). В исследование не включались больные с эндокринной патологией, декомпенсированной почечной, печеночной, дыхательной и сердечной недостаточностью, онкологическими заболеваниями, заболеваниями системы крови, дегенеративными заболеваниями нервной системы, а также пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких.
У больных ишемическим инсультом регистрировались показатели гомеостаза организма: систолическое артериальное давление (САД) и диасто-лическое артериальное давление (ДАД), возраст, содержание эндотелина в крови, уровень Ы02Ы03 (стабильных метаболитов оксида азота), величину транскутанного напряжения кислорода, величину и направленность эндотелий-зависимой реакции сосудов, Р02-напряжение кислорода в артериальной и венозной крови.
На основании полученных данных были получены классификационные функции для каждой группы больных (легкая, средняя, тяжелая), в которые из 8 количественных показателей, на основе которых предполагалось построить функции классификации, были отобраны только два признака - САД и содержание Ы02Ы03 в крови.
Таким образом, имея значения признаков пациента (САД, Ы02Ы03 в крови), находим значения дискриминантных функций.
Классификационные функции позволяют отнести данного больного к группе с определённой степенью тяжести [2, 3], если известны его клинико-лабораторные показатели.
Объект относится к тому классу, для которого значение соответствующей классификационной (дискриминантной) функции больше.
На контрольной выборке проводится проверка найденных дискриминантных функций. Прежде чем интерпретировать дискриминантную функцию, следует убедиться в её статистической значимости. Для этого проверяют нулевую гипотезу о равенстве средних значений дискриминантной функции во всех группах. Эта гипотеза проверяется с помощью коэффициента лямбда Ь-Уилкса.
Результаты анализа дискриминантных функций дают значение коэффициента лямбда L-Уилкса, равное 0,1968066 (чем ближе L-Уилкса к нулю, тем лучше прошла дискриминация), вероятность того, что модель ошибочна Р<0,0000. Верно классифицированы 94,5% больных. Эти данные говорят о том, что получена хорошая дискриминантная модель.
Приоритет данной разработки закреплен удостоверением на рационализаторское предложение № 1413 от 08.06.2015 «Способ оценки тяжести состояния у больных ишемическим инсультом», также имеется акт о внедрении в практику ГАУЗ «ГКБ им. Н. И. Пирогова» г. Оренбурга, на основе данного исследования было создано программное обеспечение для ЭВМ.
На кафедре биофизики и математики ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России разработана модель механического протеза митрального клапана для процесса экономного производства при помощи аддитивных технологий. В последние несколько десятков лет существенно изменилась структура заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, если в середине XX века приобретенные пороки сердца занимали видное место как причина развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), то в конце ХХ и начале XXI века ситуация существенно изменилась: первое место заняла ишемическая болезнь сердца (ИБС). По данным исследования Euro Heart Survay Study (2001 г.), ИБС как основная причина ХСН наблюдается в 60% случаев, тогда как клапанные пороки сердца - всего лишь в 14%. Подобное снижение «доли» участия клапанных пороков сердца в развитии ХСН во многом связано прежде всего со снижением заболеваемости острой ревматической лихорадкой, что отмечено как в экономически развитых странах, так и в России. Тем не менее клапанные пороки сердца остаются в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости, и своевременная их терапия не теряет свою актуальность. Поражая людей самого различного возраста, они ведут к стойкой потере трудоспособности, представляя, таким образом, социальную проблему. Сложность техники протезирования, большое число пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, а также дороговизна протезов митрального клапана ограничивают применение протезирования атриовентрикулярного клапана в клинических условиях. Однако широкое внедрение аддитивных технологий потенциально может упростить производство индивидуальных протезов для пациентов, что соответствует принципам индивидуализированной медицины [4, 7, 11]. Стоимость устройств, производящих 3d печать объектов
из полимеров, и расходных материалов для них с каждым годом снижается, что позволит в недалеком будущем применять их в любом лечебно-профилактическом учреждении.
Разработанный экономичный протез митрального клапана будет производиться из нетоксичного полипропилена, широко используемого в медицинской и пищевой промышленности. Масса протеза составит 0,6822 грамма, при условии печати с 40% заполнением пластиком. Диаметр протеза - 30 мм, а диаметр его гидродинамического отверстия равен 22 мм. Высота клапана - 25 мм. По своей конструкции протез представляет собой шаровой клапан, диаметр шара равен 25 мм, его диаметр был уменьшен с целью предотвращения его заклинивания между рельсами протеза при возможном набухании пластика. Преимущество данной модели состоит в том, что применяется недорогой, нетоксичный и распространенный материал, его печать при помощи аддитивных технологий возможна с первого раза с минимальным использованием поддержек.
Таким образом, данный протез в будущем, после доклинических и клинических испытаний, может найти весьма широкое клиническое применение в свете дальнейшего развития аддитивной трехмерной печати в мире и Российской Федерации.
ВЫВОДЫ:
1. Таким образом, метод множественной регрессии и дискриминантный анализ позволяют получить достаточно точные модели таких медико-биологических процессов, как заживление гнойных ран у пациентов с сахарным диабетом, регенерация костной ткани в эксперименте, а также решают задачу классификации пациентов с ишемическим инсультом по степени тяжести.
2. 3d моделирование объектов из полимеров открывает большие возможности для изготовления протезов и использования их в любом лечебно-профилактическом учреждении в недалеком будущем.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бакунц, Г. О. Эндогенные факторы церебрального инсульта / Г. О. Бакунц. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 360 с.
2. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли - М.: Мир, 1970. - 326 с.
3. Бухарин, О. В. Прогнозирование течения постинфекционных абсцессов с использованием математической модели / О. В. Бухарин, П. П. Курлаев, О. Л. Чернов // Хирургия. - 1999. - № 7. - С. 46-48.
4. Голубчиков, О. А. Полипропиленовые материалы медицинского назначения, модифицированные ацетилсалициловой кислотой / О. А. Голубчиков // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. - 2007. - Т. 50. - № 5. - С. 65-68.
5. Иммуногистохимический анализ динамики изменений содержания коллагеновых и неколлаге-новых белков межклеточного матрикса в процессе остеорепарации при использовании препарата «Винфар» / В. А. Миханов [и др.] // Фундаментальные исследования. — № 1. — С. 1634-1638.
6. Маколкин, В. И. Общие принципы диагностики приобретенных пороков сердца / В. И. Маколкин // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11. - № 5. - С. 7-11.
7. Марков, Д. А. Стимуляция репаративного гистогенеза при лечении диафизарных переломов длинных костей : автореф. дис. ... на соиск. уч. степ. канд. мед. наук. / Марков Д. А. — Саратов, 2008. -23 с.
8. Новый объективный метод классификации больных инсультом по степени тяжести заболевания методом дискриминантного анализа / Е. Н.Денисов, Н. И. Колосова, А. О. Мещеряков, А. Ю. Рябченко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - Том 5. Выпуск 11 (Ноябрь). — Саратов : Общество с ограниченной ответственностью «Наука и Инновации», 2015. - С. 1378-1379.
9. Нузов, Б. Г. Оптимизация репаративной регенерации тканей / Б. Г. Нузов, А. А. Стадников, О. Б. Нузова. - М.: Медицина, 2012. - 200 с.
10. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0 / В. М. Боев [и др.] - Оренбург : ОАО ИПК «Южный Урал», 2014.- 208 с.
11. Токарев, Б. Е. Анализ рынка 3В-печати: технологии и игроки / Б. Е. Токарев, Р. Б. Токарев //Практический маркетинг. - 2014. - № 2. - С. 10-16.
12. Трухачева, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica : учебное пособие // Н. В. Трухачева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 377 с.
