CC BY
18УДК 616.36-004+616.94-07
МАРКЕРЫ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ
БАКТЕРИЕМИИ
Крутиков С. Н., Криворутченко Ю. Л., Крутикова М. С., Постникова О. Н., Польская Л. В.
Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Крутиков Сергей Николаевич, профессор кафедры внутренней медицины № 2 Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: krutikov05@yandex.ru
For correspondence: Sergey N. Krutikov, Dr. Sci. Med., Professor of the Department of Internal Medicine No. 2 of the Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: krutikov05@yandex.ru
Information about authors:
Krutikov S. N., http://orcid.org/0000-0002-1354-095Х Krivoruchenko Yu. L., http://orcid.org/0000-0003-1380-983Х Krutikova M. S., http://orcid.org/0000-0001-6200-8524 Postnikova O. N., http://orcid.org/0000-0002-8682-1875 Polskaya L. V., http://orcid.org/0000-0002-9594-2695
РЕЗЮМЕ
Обследовано 80 больных с циррозом печени различной этиологии с помощью стандартных клинических, биохимических и инструментальных методов. Кроме того, у всех больных проводили бактериологическое исследование крови и изучали соотношение показателей нейтрофильно-лимфоцитарного индекса, тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса, молекул средней массы в эритроцитах и ИЛ-1а с результатами бактериологического исследования крови для определения значимости указанных показателей при оценке уровня эндогенной интоксикации и степени повреждения печени у больных циррозом.
В результате исследования было выявлено, что прогрессирование цирроза сочетается с изменением характера бактериемии, а показатели интегральных лейкоцитарных индексов и молекул средней массы отражают различия в уровнях эндогенной интоксикации у больных циррозом с разными формами бактериемии.
Ключевые слова: бактериемия, эндогенная интоксикация, лейкоцитарные индексы, цирроз печени.
MARKERS OF ENDOGENOUS INTOXICATION IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS WITH DIFFERENT VARIANTS OF BACTEREMIA
Krutikov S. N., Krivoruchenko Yu. L., Krutikova M. S., Postnikova O. N., Polskaya L. V.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
80 patients with cirrhosis of various aetiology with standard clinical, biochemical and instrumental methods were examined. In addition, bacteriological examination of blood was made. and studied The ratio of neutrophilic-lymphocyte index, platelet-lymphocyte index, average mass in erythrocytes and IL-1a with bacteriological blood test was determined to identify the significance of these parameters in assessing the level of endogenous intoxication and the degree liver damage in patients with cirrhosis.
As a result of the study, it was found that progression of cirrhosis is combined with a change in the character of bacteremia, and the indices of integral leukocyte indices and average-mass molecules represent differences in the levels of endogenous intoxication in patients with cirrhosis with different forms of bacteremia.
Key words: bacteremia, endogenous intoxication, leukocyte indices, liver cirrhosis.
Многие заболевания с разным патогенезом и характером течения сопровождаются эндогенной интоксикацией (ЭИ), которая наиболее часто возникает при распаде тканей, недостаточности функции печени и почек. Кроме того, тяжесть ЭИ зависит от присутствия микроорганизмов, индуцирующих образование токсических продуктов. Для оценки состояния больных с патологией печени предложено большое количество биомаркеров ЭИ, в том числе различные показатели, характери-
зующие прогрессирование цирроза печени (ЦП). ЭИ можно определить с помощью биохимических, иммунологических и интегральных лабораторных показателей [1, 2].
Интегральные гематологические лейкоцитарные индексы (ИЛИ) отражают соотношения клеток крови различных типов, количество и функциональная активность которых по-разному изменяются на фоне сложных комбинаций процессов воспаления, деструкции, репарации и фиброза [3,
4, 5]. По данным ряда авторов, к числу наиболее часто используемых ИЛИ принадлежат такие отношения, как нейтрофилы/лимфоциты (НЛИ) и тромбоциты/лимфоциты (ТрЛИ) [6, 7, 8].
Одним из наиболее доступных и информативных биохимических тестов, характеризующих ЭИ, является количественное определение молекул средней массы (МСМ) [9, 10].
Как известно, уровень МСМ изменяется в зависимости от метаболического состояния организма. Повышение концентрации МСМ в крови наблюдается при многих патологических состояниях различной этиологии и степени тяжести.
У больных циррозом с тяжелым поражением печени существует высокая вероятность появления бактериемии с последующим развитием сепсиса и других инфекционных осложнений [2, 6]. При возникновении таких состояний необходимо их раннее выявление и безотлагательное проведение химиотерапии.
Ранее нами было показано, что у больных ЦП повышение тяжести поражения печени сопровождается изменением характера бактериемии, снижением бактерицидной активность сыворотки крови к Staphylococcus aureus, С-реактивного белка (СРБ) и гранулоцит-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [11].
Наличие связи между степенью компенсации цирроза, бактериемией и показателями гуморального иммунитета указывает на вероятность существования зависимости между этими характеристиками и уровнями ЭИ, такими как ИЛИ и МСМ.
Цель данной работы - изучение соотношений показателей НЛИ, ТрЛИ, МСМ в эритроцитах и ИЛ1а с результатами бактериологического исследования крови для определения значимости определения указанных показателей при оценке уровня ЭИ и степени повреждения печени у больных циррозом.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 80 больных ЦП вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. В контрольную группу вошли 15 практически здоровых лиц в возрасте 19-35 лет. Пациентов обследовали с помощью стандартных клинических, биохимических и инструментальных методов. У больных ЦП проводили бактериологическое исследование крови [11]. По его результатам больных разделили на 3 группы. В I группу вошли 22 больных без бактериемии (отрицательный посев из крови или посев «-»). Во II группу вошли 35 больных, у которых из крови высевался один вид бактерий. Такую форму бактериемии обозначали словом «монофлора» (посев «+» моно). В III группу вошло 23 больных, у которых из крови высевались два разных микроорганизма или более. Такую форму бактериемии
обозначили как «полифлора» (посев «+» поли). Степень компенсации ЦП определяли с помощью критериев классификации по Чайлд-Пью [12].
В сыворотке крови больных с помощью твердофазного иммуноферментного анализа определяли концентрации ИЛ 1. Использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (Россия). Определение проводили в соответствии с рекомендациями производителей тест-систем.
Для оценки степени интоксикации и состояния резистентности организма больных рассчитывали следующие ИЛИ [7, 8]:
НЛИ = (миел.+юн.+ пал.+ сегм.)/ лимфоциты.
ТрЛИ - это соотношение количества тромбоцитов и лимфоцитов.
Содержание МСМ определяли в гемолизате эритроцитов. Гемолизат получали по методу Драб-кина [13]. В пробирку помещали 0,05 мл гемолизата и добаляли 0,5 мл физиологического раствора и 0,5 мл 10 % трихлоркусусной кислоты. Затем помещали пробы на ледяную баню на 5 мин. Полученный экстракт центрифугировали в течение 25 минут при 3000 об./мин. Затем отбирали 1 мл надоса-дочной жидкости и доводили дистиллированной водой до 4 мл. Пробы спектрофотометрировали при длинах волн 254, 272, 280 нм против дистиллированной воды. Содержание СМО выражали в единицах оптической плотности [14].
Статистическая обработка. Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Office Excel 2007. Определяли среднюю арифметическую и ошибку средней (M±m). Анализ результатов проводили с помощью t-критерия Стьюдента и Ф-критерия Фишера. Различия величин считали значимыми при значениях р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Учитывая вклад микробов в развитие эндогенной интоксикации, мы исходили из того, что появление и последующее увеличение количества видов микроорганизмов в крови больных может сопровождаться повышением уровня интоксикации и зависеть от тяжести повреждения печени. При бактериологическом исследовании больных II группы в 88 % случаев выявили грампозитивные кокки. Среди остальных культур три четверти составляли грампозитивные и одну четверть - грамнегативные палочковидные бактерии. У пациентов III группы с бактериемией грампозитивные кокки высевались у 40 % больных, грампозитивные и грамнегативные палочковидные бактерии - у четверти и 11 % больных соответственно. У 16 % пациентов были обнаружены дрожжеподобные грибы, а у 11 % - другие микроорганизмы.
Ранее нами было показано, что степень тяжести поражения печени по Чайлд-Пью у больных с цир-
розом взаимосвязана со способностью микробов проникать в кровь [11]. Эта зависимость была отмечена и другими авторами, сообщавшими, что транслокация бактерий в мезентериаль-ные лимфатические узлы выше у больных ЦП класса С - 30 % против 8 % и 3 % у больных
ЦП классов В и А соответственно [12]. Оценку степени интоксикации организма и тяжести состояния обследованных больных проводили с помощью определения показателей НЛИ, ТрЛИ, уровней гемоглобина и ИЛ 1а крови (таблица 1).
Таблица 1
Уровни интегральных лейкоцитарных индексов у больных циррозом, отличающихся по наличию
бактериемии
Группы больных Количество обследованных НЛИ ТрЛИ Гемоглобин (г/л) ИЛ1а пкг/мл
Контроль n=15 2,2±0,19 0,84±0,05 144,6±2,17 350,2±26,5
I, посев «-» n=27 3,5±0,34 * 1,16±0,11 * 115,6±5,84 * 785,1±166,4 *
II, посев «+» моно n=30 3,1±0,34 * 1,86±0,25 * ** 109,6±4,22 * 545,8±70,8 * **
III, посев «+» поли n=19 4,4±0,97 * ** *** 2,02±0,39 * ** 95,1±4,74 * ** *** 467,4±59,6 * **
Примечание: * - достоверные различия (р<0,05) с контролем, ** - с первой группой больных, *** - со второй группой больных.
Как видно из таблицы 1, значения НЛИ у всех больных с циррозом были достоверно выше, чем в контроле. При использовании критерия Стьюдента средние значения НЛИ в контрольной группе отличались от средних значений в опытных группах на уровне значимости р=0,003 с I группой, р=0,039 и р=0,042 со II и III группами соответственно. Средние значения НЛИ в I и II группах больных не имели достоверных отличий. Среднее значение НЛИ в III группе больных достоверно превышало значение этого показателя как в группе I с отрицательным посевом (р<0,01, критерий Фишера), так и в группе больных II, у которых из крови высевался один вид бактерий (р<0,01, критерий Фишера).
Значение тромбоцитарно-лимфоцитарного соотношения во всех исследуемых группах больных достоверно превышало значение этого показателя у здоровых лиц. При использовании критерия Стьюдента среднее значение ТрЛИ в контрольной группе было достоверно ниже, чем в I (р=0,007), II (р<0,001) и III (р=0,006) группах больных. Сравнение показателей ТрЛИ между группами больных циррозом показало, что достоверными были отличия значений только при сопоставлении группы I с отрицательным посевом и группы II с бактериемией в форме «монофлоры» (р=0,019, критерий Стьюдента), а также при сопоставлении группы I и группы III с бактериемией в форме полифлоры (р<0,01, критерий Фишера). Различия между группами II и III были недостоверны.
Средняя концентрация ИЛ1а в контрольной группе была достоверно ниже, чем в I и II группах (по критерию Стьюдента р=0,026 и р=0,021 соот-
ветственно), и была существенно ниже, чем концентрация ИЛ1а в III группе (p=0,01, критерий Фишера). Содержание ИЛ1а снижалось по мере усиления бактериемии, однако достоверные отличия средних значений выявлялись только по критерию Фишера при сравнении групп I и II (p=0,02) и групп I и III (p<0,01).
Учет уровня гемоглобина использовали для определения состояния больных, поскольку известно, что прогрессирование ЦП коррелирует с нарастанием анемии [10]. У всех больных ЦП уровень гемоглобина был ниже, чем у здоровых людей (p<0,001). Он прогрессивно снижался соответственно принадлежности больных к группам I - без бактериемии, II и III - с бактериемией в форме монофлоры и полифлоры соответственно. Содержание гемоглобина у больных из группы III было ниже, чем у больных из групп I и II (p<0,028, критерий Стьюдента).
Таким образом, исследования больных ЦП, у которых из крови было выделено различное количество видов микроорганизмов, показали, что у пациентов с бактериемией НЛИ и ТрЛИ были достоверно выше, чем у больных без бактериемии. У больных с различным вариантом бактериемии показатели НЛИ были достоверно выше у больных с полифлорой (группа III) по сравнению с показателями в группе II с бактериемией в форме «монофлоры». Показатели ТрЛИ в этих группах существенных различий не имели. Содержание ИЛ 1а у всех больных ЦП превышал содержание его в контрольной группе, однако у обследованных больных содержание его снижалось по мере нарастания
бактериемии. Эти изменения, возможно, связаны со снижением функциональной активности имму-нокомпетентных клеток крови. У пациентов всех трех групп уровни гемоглобина были достоверно разными - они прогрессивно снижались по мере нарастания ЭИ. В таблице 2 представлен другой изученный в работе маркер эндогенной интокси-
кации - молекулы средней массы (МСМ), определяемые в лизате эритроцитов обследованных больных. Особенностью токсического действия молекул средней массы является то, что они обладают прямым мембранотоксическим действием и инициируют появление пептидов, по структуре близких к биорегуляторам.
Таблица 2
Содержание МСМ в гемолизате эритроцитов крови больных циррозом печени
Группы больных Концентрация МСМ (у. е.) при использовании для определения длин волн (1)
254 нм 272 нм 280 нм
Контроль (n=15) 0,41±0,029 0,051 ±0,0025 0,038 ±0,002
I, посев «-» (n=13) 0,53±0,013* 0,064 ±0,0023 * 0,048 ±0,003*
II, посев «+» моно (n=19) 0,56±0,021 * 0,076 ±0,0053 * ** 0,051 ±0,003 *
III, посев «+» поли (n=10) 0,61±0,022 * ** 0,079 ±0,0045 * ** 0,065 ±0,006 * **
Примечание. * - (р<0,05) достоверные различия с группой контроля. ** - (р<0,05) достоверные различия с I группой больных. *** - (р<0,05) достоверные различия со II группой больных
Как видно из таблицы 2, у всех больных ЦП с различным отношением к бактериемии было достоверно увеличено содержание МСМ в эритроцитах по сравнению с контролем при определении молекул средней моссы при всех использованных длинах волн: 254 нм, 272 нм и 280 нм. Самые выраженные отличия выявлялись при определении МСМ на длине волны 280 нм. При сопоставлении всех групп больных с контролем уровень значимости отличий при использовании критерия Стью-дента составлял p<0,001.
Достоверные отличия содержания МСМ в эритроцитах между группами больных с отрицательным посевом (I) и монофлорой (II) определялись только при использовании длины волны 272 нм (p=0,046, критерий Стьюдента). Показатели содержания МСМ в эритроцитах в группе III с бактериемией в форме полифлоры были выше, чем в других группах больных ЦП. Однако достоверные отличия выявлялись только между группами с отрицательным посевом (I) и полифлорой (III). При этом значимость отличий по критерию Стьюден-та определялась на уровнях p=0,003 при l 254 нм, p=0,008 при l 272 нм и p=0,008 при l 280 нм.
Таким образом, содержание МСМ у больных ЦП было достоверно выше по сравнению с контрольной группой, что подтверждает повышение уровней эндогенной интоксикации у обследованных больных. Средние значения показателей МСМ у больных ЦП с различным отношением к бактериемии увеличивались по мере появления и
нарастания тяжести бактериемии. Однако четкие достоверные отличия, определявшиеся при исследовании на всех трех длинах волн, выявлялись только между группой больных с отрицательным посевом и группой больных с бактериемией в варианте «полифлора».
Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения значений НЛИ и ТрЛИ позволяют установить наличие эндогенной интоксикации у всех больных ЦП, а ее максимальный уровень -у больных с тяжелой бактериемией в форме полифлоры (III группа). Анализ значений этих показателей у больных ЦП с различным вариантом бактериемии позволяет установить существенную разницу между больными ЦП без бактериемии и пациентами с бактериемией. Та же закономерность выявлялась и при анализе содержания МСМ в ге-молизате эритроцитов обследованных больных. Количество МСМ увеличивалось по мере нарастания бактериеми. Средние значения концентраций МСМ у больных с тяжелой бактеримией при их определении по всем трем длинам волн имели достоверные отличия от значений концентраций МСМ в группе больных без бактериемии.
Противоположная закономерность была выявлена при анализе содержания гемоглобина и ИЛ 1а. Содержание гемоглобина по мере нарастания ЭИ достоверно снижалось. Самое низкое его содержание выявлялось у больных с бактериемией в варианте «полифлора». Средние значения ИЛ1а достоверно возрастали у всех больных ЦП по
сравнению с контролем. Однако сравнение этого показателя в исследуемых группах больных показало его снижение у больных с бактериемией в варианте «полифлора». Клетками - продуцентами ИЛ1а являются моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эндотелиальные и некоторые другие клетки. Их функциональная активность, несомненно, зависит от уровня ЭИ. Возможно, по мере нарастания ЭИ функциональная активность клеток, продуцирующих ИЛ1а., сначала падает настолько, что увеличиваются шансы на выживание в крови только для транслоцируемых бактерий одного наиболее устойчивого вида. В последующем, по мере усугубления дисфункции иммунных клеток, в крови начинают выживать и прочие микроорганизмы, что ведет к развитию тяжелой бактериемии в форме полифлоры.
ВЫВОДЫ
1. Выявление бактериемии и определение ее формы по количеству микроорганизмов, выделяемых из крови, является важным инструментом определения тяжести поражения печени и эндогенной интоксикации у больных циррозом печени.
2. Прогрессирование цирроза сочетается с изменением характера бактериемии. Вначале бактериемия отсутствует. По мере усиления повреждения печени появляется бактериемия, при которой из крови выделяется один вид микроорганизмов, затем эндогенная интоксикация достигает значительного уровня и из крови начинают выделять микробы двух и более видов.
3. Показатели интегральных лейкоцитарных индексов НЛИ и ТрЛИ отражают различия в уровнях эндогенной интоксикации у больных циррозом печени с разными формами бактериемии.
4. При циррозе увеличение значений НЛИ, ТрЛИЭ, МСМ и нарастание бактериемии в сочетании со снижением уровней гемоглобина и ИЛ 1а. свидетельствуют об увеличении ЭИ и прогресси-ровании повреждения печени.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барканов В. Б., Горячев А. Н., Калашникова С. А. Морфологическая диагностика эндогенной интоксикации с использованием биохимических маркеров. Вестник новых медицинских технологий. 2015; 22(1): 56-60.
2. Жидовинов А. А., Чупров П. И., Чукарев С. В., Буйлов И. Ю., Пермяков П. Е. Клинико-лабора-торная стратификация эндогенной интоксикации и sirs у больных с распространенной формой аппендикулярного перитонита. Цитокины и воспаление. 2007; 6(1): 25-30.
3. Ким А. Н., Котельников В. Н., Макаров А. Б., Дергунов А. В., Гельцер Б. И., Парфенов Ю. А. Оценка психофизиологического статуса больных внебольничной пневмонией с различной степенью тяжести эндогенной интоксикации. Фундаментальные исследования. Медицинские науки. 2015;1: 279-283.
4. Мордык А. В., Пузырева Л. В., Батищева Т. Л. Клеточные тесты реактивности и эндогенной интоксикации у впервые выявленных социально сохранных больных с инфильтративным туберкулезом легких. Инфекция и иммунитет. 2015; 5(3): 219-224.
5. Alkhouri N., Morris-Stiff G., Campbell C., Lopez R., Tamimi T.A., Yerian L., Zein N.N., Feldstein A.E. Neutrophil to lymphocyte ratio: a new marker for predicting steatohepatitis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2012 Feb;32(2):297-302.
6.Yong Xia, Xu-Guang Guo, Tian-Xing Ji, Qiong Chen. Neutrophil Count to Lymphocyte Count Ratio is a Potential Diagnostic Index for Bacteremia in Adult. Life Science Journal 2014;11(1):172-177.
7. Leithead J. A., Rajoriya N., Gunson B. K., Ferguson J. W. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Liver Int. 2015; 35 (2): 502-509.
8. Furuncuoglu Y., Tulgar S., Dogan A.N., Cakar S., Tulgar Y.K., Cakiroglu B. How obesity affects the neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio, systemic immune-inflammatory index and platelet indices: a retrospective study European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016; 20: 13001306.
9. Салахов Е. К., Власов А. П. Функциональное состояние печени и почек при применении мини-инвазивных хирургических технологий в лечении перитонита. Вестник Мордовского университета. 2016; 26(3): 402-410.
10.Обухова Л. М., Андриянова Н. А. Определение веществ низкой и средней молекулярной массы в сыворотке крови как дополнительный диагностический критерий при смертельных отравлениях наркотическими веществами. Судебно-медицинская экспертиза, 2014; 6: 37-39.
11. Крутиков С. Н., Криворутченко Ю. Л., Постникова О. Н., Крутикова М. С., Логадырь Т. А. Тяжесть поражения печени, характер бактериемии и бактерицидная активность сыворотки крови у больных циррозом. Медичш перспективи. 2014; 19(2): 39-45.
12. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M., Vila J., Grande L., Taura P., Fuster J., Garcia-Valdecasas J.C., Lacy A., Suarez M.J., Rimola A., Rodés J. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2001 Jan; 34(1): 32-37.
13. Drabkin D. A simplified technique for large scole crystallization of myoglobin and haemoglobin in the cristlline. Arch. Biochem. 1949; 21: 224- 226.
14. Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей. С.Петербург: МАПО, 1995. 33 с.
REFERENCES
1. Barkanov, V., Goryachev, A., Kalashnikova, S. Morphological Diagnosis of Endogenous Intoxication Using Biochemical Markers. Bulletin of new medical technologies. 2015; 22(1): 56-60 (In Russ).
2. Zhidovinov A.A., Giuprov P.I., Chukarev S.V., Bujlov I.J., Permjakov P.E.
Clinical and laboratory test-based stratification of endogenous intoxication and sirs in patients with diffuse form of appendicitis-related peritonitis. Cytokines & inflammation. 2007; 6(1): 25-30 (In Russ).
3. Kim A.N., Kotelnikov V.N., Makarov A.B., Dergunov A.V., Geltser B.I., Parfoenov Y.A Evaluation psychophysiological status of patients with community pneumonia with varying severity of endogenous intoxication. Fundamental Research. Medical Sciences. 2015; 1: 279-283 (In Russ).
4. Mordyk A.V., Puzyreva L.V., Batishcheva T.L. Reactivity and endogenous intoxication cellular tests of the first time diagnosted socially adopted patients with infiltrative lung tuberculosis. Russian Journal of Infection and Immunity. 2015; 5(3):219-224 (In Russ).
5. Alkhouri N, Morris-Stiff G, Campbell C, Lopez R, Tamimi TA, Yerian L, Zein NN, Feldstein AE. Neutrophil to lymphocyte ratio: a new marker for predicting steatohepatitis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2012 Feb; 32(2):297-302.
6. Yong Xia, Xu-Guang Guo, Tian-Xing Ji, Qiong Chen. Neutrophil Count to Lymphocyte Count Ratio is a Potential Diagnostic Index for Bacteremia in Adult. Life Science Journal. 2014;11(1):172-177.
7. Leithead J.A., Rajoriya N., Gunson B.K., Ferguson J.W.
Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Liver Int. 2015; 35 (2): 502-509.
8. Furuncuoglu Y., Tulgar S., Dogan A.N., Cakar S., Tulgar Y.K., Cakiroglu B. How obesity affects the neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio, systemic immune-inflammatory index and platelet indices: a retrospective study European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2016; 20: 1300-1306.
9. Salakhov Ye.K., Vlasov A.P. Functional condition of a liver and kidneys at application of miniinvasive medical technologies in treatment of peritonitis. Bulletin of the Mordovian University. 2016; 3(26):402-410 (In Russ).
10. Obukhova L.M., Andriyanova N.A. The determination of the low and medium molecular weight substances in the blood serum as the additional diagnostic criterion in the cases of lethal poisoning with narcotic drugs. Forensic medical examination, 2014; 6:37-39 (In Russ).
11. Krutikov S. N., Krivorutchenko YU. L., Postnikova O. N., Krutikova M. S., Logadyr T. A. The rate of liver impairment, character of bacteremia and serum bactericidal activity in patients with cirrhosis. Medical perspectives. 2014;XIX (2):39-45 (In Russ).
12. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M., Vila J., Grande L., Taura P., Fuster J., Garcia-Valdecasas J.C., Lacy A., Suarez M.J., Rimola A., Rodés J. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2001 Jan; 34(1): 32-37.
13. Drabkin D. A Simplified technique for large scole crystallization of myoglobin and haemoglobin in the cristlline. Arch. Biochem. 1949;21:224- 226.
14. Malakhova M.Ya. The Endogeneous Intoxication Registration Method // The Manual for the Physicians. Saint - Petersburg, The MAPO Publications Collection. 1995;33 p. (In Russ).
