CC BY
23__ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
2019, том 22, № 1
УДК: 616.36-004+616.61:615.099
ЭНДОГЕННАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ ПРИ ИЗМЕНЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ
ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Крутикова М. С., Наумова Н. В., Крутиков С. Н., Кацев А. М., Чернуха С. Н.
Кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии, внутренней медицины №2, пропедевтики внутренней медицины, медицинской и фармацевтической химии.
Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Крутикова Марина Сергеевна, ассистент кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: marina_ua_22@ mail.ru
For correspondence: Marina S. Krutikova, PhD., assistant of the Department of Internal Medicine No. 1 with the course Clinical Pharmacology of the Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: marina_ua_22@mail.ru
Information about authors:
Krutikova M. S., http://orcid.org/0000-0001-6200-8524 Naumova N. V., https://orcid.org/0000-0002-9898-4321 Krutikov S. N., http://orcid.org/0000-0002-1354-095X Katsev A. M., http://orcid.org/0000-0002-7762-3818 Chernukha S. N., https://orcid.org/0000-0001-7035-2923
РЕЗЮМЕ
Цель исследования - изучить уровень показателей эндогенной интоксикации при изменении функционального состояния почек у больных циррозом печени, по данным МСМ крови и мочи. Было обследовано 59 пациента с циррозом печени алкогольной, вирусной и смешанной этиологии. У всех больных циррозом печени методом спектрофотометрии был определен уровень содержания молекул средней массы в плазме крови и моче. Проведенное исследование показало, что уровень молекул средней массы у больных циррозом печени достоверно выше, чем в контрольной группе и это взаимосвязано с функциональным состоянием почек. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении элиминации эндогенных токсинов вследствие снижения функции почек.
Ключевые слова: цирроз печени, молекулы средней массы, скорость клубочковой фильтрации.
ENDOGENOUS INTOXICATION WHEN CHANGING THE FUNCTIONAL CONDITION OF KIDNEYS IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS
Krutikova M. S., Naumova N. V., Krutikov S. N., Katsev A. M., Chernukha S. N.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The purpose of this research is to study the level of indicators of endogenous intoxication with a change in the functional state of the kidneys in patients with liver cirrhosis, according to amount of average molecular weight of blood and urine. 59 patients with alcohol-related cirrhosis, virus-related cirrhosis and cirrhosis of mixed etiology were examined. In all patients with liver cirrhosis, spectrophotometry was used to determine the level of average molecular weight in plasma and urine. The study showed that the level of average molecular weight in patients with liver cirrhosis was significantly higher than in the control group and has a relationship with the functional state of the kidneys. The results indicate impaired elimination of endogenous toxins due to a decrease in renal function.
Key words: liver cirrhosis, average molecular weight, glomerular filtration rate.
В последние годы широкое распространение получило представление о патогенетической роли синдрома эндогенной интоксикации.
Эндотоксемия развивается при всех патологических состояниях, связанных с повышенным катаболизмом или блокадой детоксикационных систем организма. Субстратом, ответственным за возникновение местных патологических эффектов эндогенной интоксикации, являются белковые токсины — молекулы средней массы (МСМ) [1].
Эндогенная интоксикация (ЭИ) является результатом дисбаланса между поступлением токсинов в кровь и их элиминацией. Одним из самых чувствительных признаков ЭИ является увеличение уровня МСМ [2; 3].
При циррозе печени (ЦП) наблюдается замещение гепатоцитов соединительной тканью, что приводит к снижению дезинтоксикационной и бе-локсинтезирующей функций. Печеночные клетки могут быть повреждены при непосредственном
воздействии не только этиологических агентов, но и в результате влияния на клетки продуктов воспаления, что приводит к нарастанию синдрома ЭИ [4; 5; 6].
Накопление МСМ в крови больных ЦП увеличивает нагрузку на печень и почки. В процессе выведения токсических веществ, несомненно, важную роль играет функциональное состояние почек [7].
Поэтому изучение выведения из организма и снижение уровня МСМ у больных ЦП является актуальным вопросом в настоящее время.
Цель исследования - изучить уровень показателей эндогенной интоксикации при изменении функционального состояния почек у больных циррозом печени, по данным МСМ крови и мочи.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами было обследовано 59 пациента с ЦП алкогольной, вирусной и смешанной этиологии (алкогольной+вирусной). Из них 32 мужчины и 27 женщин, средний возраст которых составлял 51,6±1,76 лет. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц, пол и возраст которых соответствовали аналогичным характеристикам больных в испытуемых группах. У всех больных определяли функциональное состояние почек определением СКФ по формуле МОЯБ. В зависимости от величины СКФ больные ЦП разделены на 3 группы. В I группу
вошли 24 больных с нормальной функцией почек (СКФ>90 мл/мин.), во II группу также 24 больных с незначительным снижением функции почек (СКФ 60-90 мл/мин.) и в III группу -11 больных с умеренным снижением функции почек при СКФ<60 мл/мин.
У всех больных ЦП методом спектрофотоме-трии был определен уровень содержания МСМ в плазме крови и моче относительно воды и относительно 10% раствора трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Оптическую плотность исследовали с помощью спектрофотометра СФ-2000 (Россия) в интервале длин волн \= 250-300 нм.
Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Excel (Microsoft Office 2007). Определяли среднее арифметическое и ошибку среднего (M±m). Анализ результатов проводили с использованием параметрических критериев достоверности. Статистический анализ осуществляли по критериям Стьюдента (t-тест) и Фишера (F - тест). Отличия средних значений определяемых показателей считали достоверными при значениях р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Количество МСМ в плазме крови контрольной группы и группах больных ЦП с различным функциональным состоянием почек представлены в таблице 1 и рисунке 1.
Таблица 1
Количество МСМ в плазме крови исследуемых группах
Исследуемые группы К-во наблюдений Длина волны
250 260 270 280 290 300
Контрольная 15 0,368± 0,009 0,197± 0,006 0,203± 0,010 0,236± 0,012 0,208± 0,012 0,104± 0,006
СКФ>90 мл/мин 24 0,409± 0,014* 0,257± 0,015* 0,252± 0,016* 0,277± 0,019*F 0,236± 0,018*F 0,127± 0,011*F
СКФ 60-90 мл/мин 24 0,417± 0,016* 0,254± 0,015* 0,269± 0,016* 0,309± 0,018* 0,265± 0,017* 0,134± 0,009*
СКФ<60 мл/мин 11 0,507± 0,038
* ** *** 0,338± 0,039 * **F ***F 0,360± 0,038 * ** *** 0,406± 0,037 * ** *** 0,348± 0,032 * ** *** 0,178± 0,018 * ** ***
Примечание: * - достоверные различия (р<0,05) с контрольной группой, ** - достоверные различия (р<0,05) с группой больных СКФ>90, *** - достоверные различия (р<0,05) с группой больных СКФ 60-90.
Как видно из представленных данных в крови всех больных ЦП достоверно возрастает содержание МСМ. Причем, у больных с нормальным значением СКФ средние значения МСМ достоверно выше при длинах волн \=250 нм, \=260 нм и \=270 нм относительно контрольной группы.
И средние значения достоверно отличимы при длине волны \=260 нм по критерию Стьюдента (р=0,002). Значения МСМ в этой группе больных также выше относительно контрольной группы. Однако здесь достоверность подтверждается критерием Фишера.
__ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
2019, том 22, № 1
Рисунок 1. Линейная диаграмма МСМ в плазме крови при различной длине волны в исследуемых
группах
У больных с незначительным снижением функции почек (СКФ 60-90 мл/мин.) в крови возрастает содержание МСМ. Средние значения достоверно выше на всех длинах волн от \=250 нм до \=300 нм. Достоверное отличие средних значений МСМ в этой группе больных по сравнению с контрольной группой наиболее высокое на длинах волн Х=260, \=270 и \=280 по критерию Стьюдента (р=0,002). Количество МСМ у больных ЦП с незначительным снижением функции почек больше, чем у больных с нормальным значением СКФ. Однако достоверных отличий при анализе этих выборок не выявлено ни на одной длине волны.
У больных ЦП с умеренным снижением функции почек (СКФ<60мл/мин.) количество МСМ в крови возрастает еще больше. При этом, средние значения МСМ достоверно отличимы, как от значений контрольной группы, так и от значений МСМ больных с нормальной и незначительно сниженной СКФ. Средние значения МСМ в этой группе больных ЦП по сравнению с другими исследуемыми группами наиболее сильно отличаются на длине волны \=280 нм. По критерию Стьюдента с контрольной группой р<0,001, при нормальном значении СКФ р=0,002 и при незначительном снижением функции почек р=0,013.
Выведение токсических веществ через почки - составляет важный путь детоксикации организма. Оно выполняется пассивной фильтрацией через почечные клубочки и активным транспортом через почечные канальцы. Исследование уровня средних молекул в моче прово-
дится только совместно с определением МСМ в крови, т.к. отдельное исследование их в моче клинического значения не имеет. Содержание МСМ в крови зависит от интенсивности их образования в организме и от состояния органов и систем, участвующих в их выведении и метаболизме, в основном, от дезинтоксикационной функции почек. При сохраненной функции почек накопление МСМ в крови свидетельствует о повышенном их образовании [8].
По данным литературных источников, у больных при ухудшении нефропатии идет повышение уровня МСМ в моче [9]. В то же время, при ише-мической нефропатии III степени тяжести высокий уровень МСМ плазмы крови связан не только с повышенным образованием МСМ, но и сниженным выведение МСМ из организма, то есть сниженной выделительной функцией почек в связи с тяжелым их поражением [10].
В таблице 2 и рисунке 2 представлены изменения количества МСМ мочи в исследуемых группах.
У больных ЦП с нормальным функциональным состоянием почек количество МСМ резко возрастает, относительно контрольной группы. Средние значения МСМ по критерию Стьюден-та достоверно отличимы на длине волны \=280 (р=0,032), \=290 (р=0,012) и \=300 (р=0,012). На остальных длинах волн количество МСМ у больных ЦП также выше относительно контрольной группы и достоверность выборок подтверждается критерием Фишера.
Таблица 2
Количество МСМ в моче в исследуемых группах
Исследуемые группы К-во наблюдений Длина волны
250 260 270 280 290 300
Контроль 15 0,814± 0,051 0,726± 0,039 0,722± 0,035 0,619± 0,027 0,451± 0,021 0,252± 0,013
СКФ>90 мл/ мин 24 1,257± 0,242*F 1,075± 0,179*F 1,133± 0,199*F 1,046± 0,161 * 0,815± 0,111 * 1,606± 0,414 *
СКФ 60-90 мл/ мин 24 0,886± 0,105 *F ^ 0,802± 0,094 *F 0,825± 0,094 *F ^ 0,785± 0,086 *F 0,629± 0,070 * 0,818± 0,280 *F
СКФ<60 мл/ мин 11 0,521± 0,117 *** 0,450± 0,124 *F ** 0,484± 0,139 *F 0,478± 0,131 *F ** 0,395± 0,110 *F ** 0,237± 0,073 *F ** ***F
Примечания: * - достоверные различия (р<0,05) с контрольной группой, ** - достоверные различия (р<0,05) с группой больных СКФ>90, *** - достоверные различия (р<0,05) с группой больных СКФ 60-90.
Рисунок 2. Линейная диаграмма МСМ в моче при различной длине волны в исследуемых группах
При незначительном снижении функции почек в плазме крови количество МСМ повышено. Однако, в моче содержание МСМ остается выше, чем в контрольной группе, но ниже чем у больных с нормальной функцией почек. При этом достоверность исследуемых выборок также подтверждается критерием Фишера.
Как показано выше, у всех больных ЦП с различным состоянием функции почек количество МСМ в крови возрастает. Однако, МСМ мочи больных с умеренным снижением функции почек становится меньше чем в контрольной группе и других группах больных ЦП. При этом, достоверные отличия установлены или по средним значениям МСМ, или по отличиям дисперсий. Как видно из рисунка 2 наибольшее количество МСМ
определяется на длине волны \=300 нм у больных с нормальной и незначительно сниженной функцией почек. А у больных с умеренным снижением функции почек, на этой длине волны количество МСМ резко падает, относительно других групп больных ЦП.
ВЫВОДЫ
1. Количество МСМ крови, как показателя эндогенной интоксикации, достоверно больше у больных ЦП и их содержание имеет четкую взаимосвязь с функциональным состоянием почек.
2. Основная масса МСМ выводится из организма больных с мочой и количество выведения связано с функциональным состоянием почек.
2019, том 22, № 1
3. При нормальной функции почек (СКФ>90 мл/мин) у больных ЦП количество МСМ в моче резко возрастает, а по мере снижения этого показателя (СКФ<60 мл/мин) их содержание в моче достоверно ниже, чем в контрольной группе.
4. Наибольшее количество МСМ в моче у больных ЦП с нормальной и незначительно сниженной функцией почек определяется на длине волны \=300 нм.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1.Бритвина К. В., Васильева З. В., Киценко Е. А., Митичкин А. Е., Апресян С. В. Показатели эндогенной интоксикации и функция почек у беременных с портальной гипертензией. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2013;S5:16-21.
2.Накоскина Н.В., Спиркина Е.С., Судницын А.С. Изменение биохимических показателей эндогенной интоксикации при лечении хронического посттравматического остеомиелита. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015; 3(2):210-212.
3.Massy Z. A., Liabeuf S. Middle-Molecule Uremic Toxins and Outcomes in Chronic Kidney Disease. Contrib. Nephrol. Basel, Karger. 2017;19:8-17.doi: 10.1159/000479252.
4.Вялов С. С. Эндотоксины, аммиак, жировая болезнь и фиброз печени. Доктор.Ру. 2018; 7 (151):18-24. doi: 10.31550/1727-2378-2018-151-718-24.
5. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Сиволап Ю. П., Луньков В. Д., Жаркова М. С., Масленников Р.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопрок-тол 2017;27(6):20-40. doi: 10.22416/1382-4376-201727-6-20-40.
6. Левитан Б. Н., Умерова А. Р., Кондрашова Ю. В. Клинико-диагностическое значение сывороточных регуляторных белков при хронических гепатитах и циррозах печени. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; 6 (111):121-124.
7. Шутов А. М., Прокаева П. А., Железнякова С. В. Оценка детоксикационной функции почек по клиренсу средних молекул. Клиническая лаб. Диагностика. 1996; 6:28-30.
8. Миронова Е. А., Гребенюков С. И., Безик О. Н., Гребенюкова О. С., Радченко В. М., Ященко Н.Д. Молекулы средней массы как критерий эндогенной интоксикации больных реанимационного
отделения. Здравоохранение Дальнего Востока. 2005;(4):35-37.
9. EL-Attar H. A., Khalil G. I., Gaber E. W. Human Kidney Injury Molecule-1 (Kim-1) Level as an Early Marker for Diabetic Nephropathy in Egyptian Type 2 Diabetic Patients. Jour Ren Med. 2017;1:1.
10. Куликова Н. Ю., Сахарова Н. В., Чаша Т. В. Молекулы средней массы как критерий эндогенной интоксикации и показатель выделительной функции почек у новорожденных детей с ишемиче-ской нефропатией, находящихся в критическом состоянии. Вестник новых медицинских технологий. 2008; XV(3):170-171.
REFERENCES
1. Britvina K. V., Vasilyeva Z. V., Kitsenko E. A., Mitichkin A. E., Apresyan S. V. Indicators endointoxication and kidney function in pregnant women with portal hypertension. RUDN journal of medicine 2013; 5:16-21. (In Russ).
2. Nakoskina N. V., Spirkina E. S., Sudnitsyn A. S. Change in biochemical indices of endogenous intoxication in the treatment of chronic posttraumatic osteomyelitis. International journal of applied and fundamental research. 2015; 3( 2):210-212. (In Russ)
3.Massy Z. A., Liabeuf S. Middle-Molecule Uremic Toxins and Outcomes in Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. Basel, Karger. 2017;191:8-17. doi: 10.1159/000479252.
4.Vyalov S. S. Endotoxins, Ammonia, Fatty Liver, and Hepatic Fibrosis. Doctor.Ru. 2018; 7(151):18-24. (In Russ) doi: 10.31550/1727-2378-2018-151-7-18-24.
5.Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Sivolap Yu.P., Lunkov V.D., Zharkova M.S., Maslennikov R.V. Management of adult patients with alcoholic liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017;27(6):20-40. (In Russ) doi: 10.22416/1382-43762017-27-6-20-40.
6. Levitan B. N., Umerova A. R., Kondrashova J. V. The clinical and diagnostical value of serum regulatory proteins in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Journal «Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik». 2009; 6 (111):121-124. (In Russ).
7. Shutov A. M., Prokaeva P.A., Zheleznyakova S.V. Otsenka detoksikatsionnoi funktsii pochek po klirensu srednikh molekul. Klinicheskaya lab. Diagnostika. 1996; 6:28-30. (In Russ).
8. Mironova E. A., Grebenyukov S. I., Bezik, O. N., Grebenyukova O. S., Radchenko V. M., Yaschenko N. D. Molecules of average weight as a criterion for endogenous intoxication of patients in the intensive care unit. Public health of the Far East. 2005;(4):35-37. (In Russ).
9. EL-Attar H. A., Khalil.G.I., Gaber.E. W. Human Kidney Injury Molecule-1 (Kim-1) Level as an Early
Marker for Diabetic Nephropathy in Egyptian Type 2 Diabetic Patients. Jour Ren Med. 2017;1:1.
10. Kulikova N. Yu., Sakharova N. V., Tchasha T. V. Middle Weight Molecules as an Endointoxication
Criterion and an Indeex of Nephros Secretory Function in Newborn Children with Ischemic Nephropathy Being in Critical State. Journal of New Medical Technologies. 2008; XV(3):170-171. (In Russ).
