CC BY
30МАЛЫЕ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ - «МОЛЧАЛИВАЯ ЗОНА» ИЛИ АКТИВНЫЙ УЧАСТНИК ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ? ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
Э.В. Чурюкина
Ростовский государственный медицинский университет Кубанский государственный медицинский университет
Для цитирования:
Чурюкина Э.В. Малые дыхательные пути - «молчаливая зона» или активный участник патологического процесса при бронхиальной астме? Возможности фармакологического воздействия. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (4): 50-57. БО! 10.46393/27132129_2022_4_50
Адрес для переписки:
Чурюкина Элла Витальевна, echuryukina@mail.ru
Ключевые слова:
бронхиальная астма, беклометазон, экстрамелкодисперсные частицы, формотерол, фенотипы, мелкие дыхательные пути
Аннотация
Одним из факторов недостаточной эффективности терапии при бронхиальной астме является вовлечение в патологический процесс, наряду с крупными и средними бронхами, бронхов мелкого диаметра. В настоящее время имеется ингаляционное устройство для доставки экстрамелкодисперсного противовоспалительного/бронхолитического препарата в мелкие дыхательные пути как в поддерживающем режиме, так и по потребности. Такая стратегия утверждена в международных и национальных согласительных документах. Единственным препаратом с фиксированной комбинацией ингаляционного глю-кокортикостероида и длительно действующего ^2-агониста в едином ингаляторе с экстрамелкодисперсным распылением, представленным на российском рынке, является препарат, в состав которого входят беклометазона дипропионат и формо-терола фумарат. Представлен клинический случай из реальной практики, подтверждающий эффективность и безопасность лечения больных бронхиальной астмой экстрамелкодисперсным дозированным аэрозольным ингалятором.
For correspondence:
Ella V. Churyukina, echuryukina@mail.ru
Key words:
asthma, beclometasone, extrafine particles, formoterol, phenotypes, small airways
For citation:
Churyukina E.V. Small airways - a «silent zone» or an active participant in the pathological process in bronchial asthma? Possibilities of pharmacological influence. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (4): 50-57. DOI 10.46393/27132129_2022_4_50
Summary
One of the factors of insufficient effectiveness of therapy for bronchial asthma is the involvement in the pathological process, along with large and medium bronchi - bronchi of small diameter. Currently, there is an inhalation device for the delivery of an extrafine anti-inflammatory/broncholytic drug into the shallow respiratory tract both in a supportive mode and according to need. Such a strategy is approved in international and national conciliation documents. The only drug with a fixed combination of an inhaled glucocorticosteroid and a long-acting ^2-agonist in a single inhaler with extra-fine spray, presented on the Russian market, is drug, which includes beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate. Demonstration of the effectiveness and safety of treatment of patients with bronchial asthma with an extra-fine metered-dose aerosol inhaler is presented by a clinical case from real practice.
Бронхиальная астма (БА) - широко распространенное заболевание с тенденцией к прогрессирующему увеличению числа больных - представляет глобальную медико-социальную проблему. В настоящее время астмой страдают около 300 млн человек всех возрастов [1], а к 2025 г. прогнозируется увеличение этого числа до 400 млн [2]. С БА связана ежегодная потеря 15 млн так называемых DALY-лет жизни (disability-adjusted life year - индекс, отражающий годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности). По данным Глобального исследования распространенности болезней (Global Burden of Disease Study), БА занимает 14-е место среди инвалидизирующих заболеваний. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценила БА как нарастающую проблему с высокой значимостью для здравоохранения и экономики [2].
Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в изучении этиологии, патогенеза, лечении и профилактике БА, данные исследований показывают, что приблизительно у 50% больных БА не достигается контроль заболевания [2]. Причинами недостаточной эффективности терапии при БА, наряду со сниженной комплаентностью пациентов, наличием сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение БА, и прочими факторами, является также существование различных фенотипов заболевания, различающихся типом воспаления (эозинофильный/нейтрофильный), уровнем поражения дыхательных путей (ДП), в частности преимущественным вовлечением в патологический процесс бронхов среднего и/или мелкого диаметра [1-3]. В целом ряде исследований было показано, что воспаление воздухоносных путей при БА затрагивает не только центральные, но и дистальные отделы бронхиального дерева, называемые часто периферическими, или малыми, воздухоносными путями (МДП) (small air ways) [1]. То есть пересмотрено утверждение, что БА - это воспалительное заболевание только крупных и средних бронхов [2].
Как известно, первые 15 генераций ДП, или бронхи 1-15-го порядка, называются проводящими ДП, выполняют транспортную функцию, не принимают участия в газообмене и составляют так называемое анатомическое мертвое пространство [4]. За этой областью, с 16-й по 23-ю генерации, располагаются респираторные бронхиолы, от которых отпочковываются единичные альвеолы. Они продолжают делиться до достижения альвеолярных мешочков, достигая в итоге суммарной площади поверхности 70-80 м2 [4]. Это и есть респираторная зона, где легкие выполняют функцию газообмена. МДП, определяемые как ДП диаметром менее 2 мм, начинаются приблизительно с 8-й генерации и включают часть проводящих ДП (терминальные бронхиолы) и респираторные, ацинарные ДП, выполняющие непосредственно газообменную функцию [4]. Термин «дистальный отдел легких» объединяет ДП начиная с терминальных бронхиол и заканчивая альвеолярными мешочками [5].
В легких человека содержится не менее 24 000 бронхов и бронхиол [4]. Тысячи участков МДП могут подвергаться частичной или полной обструкции без значимого снижения легочной функции. МДП не имеют хряща, могут легко спадать. Для профилактики спадения они содержат сурфактант, которого нет в крупных и средних ДП. Поэтому наиболее значимый фактор сохранения функции дыхательных путей, как предполагают, сохранение их количества [4]. В норме вклад МДП в общее сопротивление дыхательных путей составляет не более 10% [5], и поэтому клинически они могут не проявлять себя. Ранее, 30 лет назад, их называли спокойной, или молчаливой, зоной. Однако при обструктивных состояниях участие МДП в общем сопротивлении ДП увеличивается: уже при легкой БА (при нормальной функции внешнего дыхания (ФВД)) сопротивление МДП увеличивается в 7 раз [5], коррелирует с уровнем бронхиальной гиперреактивности [5]. В систематическом обзоре, включающем 15 исследований, показано, что дисфункция МДП выявляется у 50-60% страдающих БА вне зависимости от степени тяжести, включая больных с нормальными показателями объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) [5] и с невыраженным или полным отсутствием обструкции в проксимальных бронхах [4], поэтому признана важной патогенетической чертой заболевания [5]. То есть МДП - не «молчаливая зона», а активный участник патологического процесса.
МДП достаточно трудны для изучения вследствие их относительной недоступности для биопсии и малого размера, затрудняющего прямую визуализацию. Вовлечение МДП в патологический процесс при БА было выявлено при изучении аутопсийного материала и на основании исследований in vivo (трансбронхиальной биопсии, иссечения ткани легких). Было обнаружено следующее:
1) число воспалительных клеток (эозинофилов, лимфоцитов, тучных клеток) увеличено как в крупных, так и в малых ДП [6-9];
2) плотность воспалительных клеток в стенках МДП даже больше, чем в крупных и средних ДП [6-9];
3) количество активированных эозинофилов также больше в МДП [7], что наводит на мысль о наличии более выраженного воспаления в периферических (малых) ДП;
4) ремоделирование ДП у больных астмой одинаково выражено и в крупных, и в средних, и в мелких ДП [6-9]. Только в крупных и средних ДП ремоде-лированию более подвержена внутренняя часть бронхов (базальная мембрана, гладкомышечный слой), а в мелких ДП - наружная часть (разрушается эластический каркас стенок альвеол) [8];
5) бронхиальная гиперреактивность - характерный признак заболевания - даже выше при вовлечении МДП, чем крупных ДП: более высокий ответ со стороны МДП как на неспецифический (аце-тилхолин), так и на специфический (аллерген) стимулы [8-10].
Таким образом, воспаление присутствует во всех ДП: крупных, средних, мелких. Персистирующее воспаление в МДП приводит к гетерогенности вентиляции, раннему закрытию бронхов во время выдоха, образованию воздушных «ловушек», гиперинфляции легких, более выраженной при тяжелой БА [10-14].
Таким образом, МДП - отнюдь не «спокойная зона», как предполагали раньше, а активный участник патофизиологических последствий воспаления при астме, формирования бронхиальной гиперреактивности при данном заболевании [11].
Несмотря на сложности исследования МДП, есть определенные клинические методы оценки поражения МДП. Из функциональных методов самым доступным является спирометрия (снижение функциональной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), максимальной объемной скорости при выдохе МОС25-75, форма кривой «поток - объем» могут косвенно говорить о поражении МДП) [15-17], а при возможности - бодиплетизмография (легочные объемы, особенно увеличение остаточного объема), импульсная осциллометрия (сопротивление ДП) [16]. Другие методы диагностики включают различные методы лучевой диагностики, исследование биомаркеров (например, косвенно оксид азота (БеМО) в выдыхаемом воздухе, исследование индуцированной мокроты на наличие эозинофилов, эози-нофильного катионного протеина и т.д.) [15, 16].
Таким образом, МДП - важная мишень при лечении БА. Вышеуказанные данные, а именно: размер внутреннего диаметра < 2 мм, большая суммарная поверхность МДП, высокая плотность ГКС-рецепторов и ^2-адренорецепторов на всем протяжении МДП при низкой плотности М-холинорецепторов - убедительно свидетельствуют о целесообразности влияния на воспаление в МДП экстрамелкодисперсных (ЭМД) форм ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительно действующих ^2-агонистов (ДДБА) (а желательно к тому же быстродействующих ДДБА), то есть анатомической целесообразности применения ИГКС/ДДБА [11]. Оптимально - в виде фиксированной комбинации, с учетом комплементарности «синергии двух компонентов» [18].
Итак, в популяции пациентов с БА можно выделить подгруппу пациентов, у которых отмечается поражение МДП; поражение МДП коррелирует с тяжестью течения, частотой обострений БА и более трудным достижением контроля БА; для определения поражения МДП может использоваться такой распространенный метод диагностики, как спирометрия; распространенность поражения МДП у пациентов с БА превышает 90%.
Определены фенотипы БА, при которых достоверно отмечается поражение МДП, что требует соответствующей терапии:
1) фенотипы БА с преимущественным вовлечением МДП: БА, трудная для контроля, с частыми обострениями (два и более обострений в год); БА у курильщиков и бывших курильщиков; сочетание БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); БА у пожилых людей; БА с фиксированной обструкцией [19, 20];
2) недостаточный эффект от терапии другими ИГКС или ИГКС/ДДБА (недооценка диаметра поражения);
3) развитие местных нежелательных эффектов (дис-фония, кандидоз, кашель и др.) от других форм ИГКС или возможность их развития у пациентов из группы риска (с высокой голосовой нагрузкой), в то время как ЭМД-формы не осаждаются в ротоглотке;
4) БА с функциональными признаками поражения малых дыхательных путей, подтвержденными при спирометрии, бодиплетизмографии или компьютерной томографии [19, 20].
Но также не надо забывать о связи БА с ночными симптомами и МДП. Известно, что периферическое сопротивление ДП у пациентов в разное время суток разное, оно повышается в ночное время, в ранние часы (р < 0,05 между группами в 16:00, р < 0,05 между группами в 04:00); по данным трансбронхиальной биопсии, число воспалительных клеток в МДП (инфильтрация перибронхиальных альвеол эозинофилами и лимфоцитами Т-хелперами) у пациентов значительно больше, чем у пациентов с контролируемой БА без ночных симптомов [20]; при этом альвеолярная эозинофилия коррелировала со снижением ФВД. Также показано снижение аффинности рецепторов к ГКС; снижение ответа на ГКС; снижение пролиферации мононуклеаров крови у пациентов с БА с ночными симптомами в сравнении с пациентами с БА без ночных симптомов [20].
Пыльцевая астма - еще один фенотип БА, при которой могут быть вовлечены МДП. Аэроаллергены (субчастицы пыльцы растений, секреты домашних животных, грызунов, птиц, тараканов, споры плесени, экскременты клещей домашней пыли) настолько малы (от 0,5-4,5 до 10-35 мкм) [2, 21], что могут легко проникать в МДП. В частности, частицы пыльцы амброзии, содержащей 12 аллергенов, имеют размер < 5 мкм [2]. Попав в средние и крупные бронхи, пыльца набухает, пыльцевое зерно разрывается, и высвобождаются аллергены в виде субчастиц, которые достигают МДП. Аналогичный разрыв пыльцы и высвобождение субчастиц пыльцевых зерен отмечаются при намокании пыльцы во время дождя с грозой (в результате изменения осмотического давления внутри пыльцевого зерна) - так называемый пыльцевой шторм при грозовой астме. Этот феномен был зарегистрирован и описан нами в августе-сентябре 2019 г. в Ростовской области [21].
В описанных случаях экспозиция мелких частиц аэроаллергенов вызывает гиперреактивность и обструкцию бронхиального дерева на всем его протяжении, включая МДП [11-16]. Поэтому лечение должно быть направлено на подавление воспаления не только в крупных, средних, но и в мелких дыхательных путях, для чего необходимо использовать ЭМД-препараты (с размером частиц до 2 мкм), способные проникать в ДП диаметром < 2 мм. Как известно, частицы размером > 6 мкм задерживаются на уровне ротоглотки, от 2 до 6 мкм - в средних и крупных бронхах, а менее 2 мкм достигают альвеол [2, 11-16], при
этом также воздействуют на средние и крупные бронхи, а значит, подавляют эозинофильное воспаление на всем протяжении ДП и улучшают ФВД [2, 10-16].
В России зарегистрирована единственная ЭМД-форма фиксированной комбинации (ФК) ИГКС/ДДБА в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) - бекло-метазона дипропионат/формотерол, способного при этом использоваться в стратегии базисного лечения и купирования приступа по потребности [22].
Известно, что недостаточное применение ИГКС и избыточное использование короткодействующих ^2-аго-нистов при БА увеличивают риск смерти [23]. Стратегия снятия приступа БА в разное время менялась. В настоящее время приоритетной является стратегия «низкие дозы ИГКС/формотерол по потребности», что наряду с использованием в постоянном, базисном режиме отражает доказанную и общепринятую концепцию MART (Maintenance And Reliever Therapy - регулярная и облегчающая терапия), отраженную в Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) 2021 г. и рекомендациях Российского респираторного общества 2021 г., где особо отмечается, что предпочтительными препаратами для купирования являются будесонид + формотерол или беклометазон + формотерол. Результаты применения ФК для пациентов с астмой были многократно исследованы, и получены однозначные выводы: снижение смертности и лучший контроль заболевания. В частности, метаанализ 215 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 106 575 пациентов с БА показал, что на фоне терапии ФК не было зарегистрировано ни одного летального исхода; она не ассоциируется с увеличением риска госпитализаций, интубаций, снижает риск тяжелых обострений [24]. На сегодняшний день большинство комбинаций для терапии бронхиальной астмы содержат в своем составе формотерол. Это известные в РФ комбинированные препараты беклометазона дипропионат + формотерол; будесонид + формотерол; флутиказона пропионат + сал-метерол; флутиказона фуроат + вилантерол. Но лишь одна комбинация - беклометазона дипропионат + формоте-рол (БДП/ФОР) - является экстрамелкодисперсной, что позволяет использовать ее в низких дозах, поддерживает режим MART и согласуется с рекомендациями GINA-2021, GINA-2022.
Место фиксированной комбинации беклометазона дипропионат + формотерол в рекомендациях GINA-2021, GINA-2022
Как уже было выше указано, в настоящее время существует только одна экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация ИГКС/ДДБА - БДП/ФОР. Согласно GINA-2021, приоритетной симптоматической терапией (по потребности) и приоритетной базисной терапией с I-II ступени (по потребности) и с III ступени в базисном режиме являются низкие дозы ИГКС/формо-терол. То есть терапия должна быть безопасной, должны быть минимизированы побочные эффекты, в том числе в будущем.
Безопасность и эффективность беклометазона дипропионата и формотерола фумарата
В 1971 г. произошла революция в лечении БА - начало использования топических (ингаляционных) глю-кокортикостероидов. Первым ингаляционным стероидом был беклометазона дипропионат, который с тех пор остается «золотым стандартом», эталоном эффективности и безопасности, с которым непременно сравнивают все последующие стероидные молекулы.
Беклометазона дипропионат (БДП) - синтетический противовоспалительный препарат, который наряду с будесонидом внесен в перечень основных лекарственных препаратов ВОЗ, раздел «Антиастматические препараты и препараты для лечения ХОБЛ» (версия № 20, март 2017 г., с поправкой от августа 2017 г.). Бекло-метазона дипропионат (БДП) является пролекарством, имеет низкую активность. Однако, попадая в организм, под действием эстераз в бронхах метаболизируется в бе-клометазона 17-монопропионат (17-БМП), который уже становится активным метаболитом, обладает высокой аффинностью к ГКС-рецепторам (=1346). Это свойство обеспечивает безопасность данной молекулы, так как использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке, и появление ингаляторов, уменьшающих долю препарата, оседающего в ротоглотке, способны свести к минимуму частоту данных побочных эффектов без использования спейсера и полоскания рта [24].
Молекула беклометазона демонстрирует высокую безопасность в отношении частоты развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, которая сравнима с молекулой будесонида (БУД) и составляет 2-4% (в исследованиях продолжительностью 52 недели). Это свидетельствует о меньшем местном иммуносупрессивном действии молекул БДП и БУД на слизистые в сравнении с молекулой флутиказона пропионата и фуроата (частота пневмонии - 8% в исследованиях продолжительностью 52 недели). Однако в исследовании FULFIL показано, что частота развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ составила 1%, это связано с непродолжительным периодом наблюдения - 6 месяцев (24 недели), как правило, осложнения на фоне использования ИГКС развиваются через несколько месяцев применения препарата. В ряде исследований (KRONOS, TRINITY, TRIBUTE) показано, что частота развития пневмонии на фоне использования комбинаций, содержащих ИГКС (БДП, БУД), не превосходит частоту пневмонии у пациентов с ХОБЛ на фоне использования комбинаций без ИГКС (двойные бронхо-дилататоры, м-холинолитики) [22, 24]. А в исследовании IMPACT была получена достоверная разница (р = 0,001) в частоте развития пневмонии у пациентов, получавших тройную комбинацию, содержащую вилантерол, флути-казона фуроат, умеклидиний (Вил/ФлуФ/Умек), в сравнении с лицами, принимавшими двойную бронходила-тационную терапию Вил/Умек [22, 24].
Препарат с экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом и формотерола фумаратом представляет
собой фиксированную комбинацию этих двух активных веществ с разными механизмами действия, проявляющих аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений БА, контроля симптомов заболевания.
Формотерола фумарат - длительно действующий в2-агонист, является селективным и полным агонистом в2-адренорецепторов. Бронхорасширяющее действие формотерола начинается быстро, через 3-5 минут после ингаляции, он обладает дозозависимым эффектом и продолжительностью действия до 12 часов. Механизм действия формотерола такой же, как и у других ^2-агонистов. Формотерол соединяется с ^2-адренорецепторами гладкой мускулатуры бронхов и активирует внутриклеточную аденилциклазу, которая катализирует превращение аде-нозинтрифосфата в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Увеличение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и, соответственно, к брон-ходилатации [22]. Препарат обладает средней степенью липофильности. Это дает ему возможность проникать в липидный слой плазмолеммы гладкомышечных клеток дыхательных путей, который может служить депо для его медленной диффузии и продолжения активации рецептора на длительный период. Часть же формотерола может достичь рецептора прямо из водной фазы, таким образом приводя к быстрому началу действия. Формотерол вызывает длительное расслабление спазмированных мышц бронхов и в стабильном состоянии, и при обострении астмы [22]. Проблема безопасности длительного применения ДДБА в качестве поддерживающей терапии астмы решена совместным приемом с ИГКС, лучше всего в виде фиксированной комбинации в одном ингаляторе [22]. Кроме того, формотерол обладает и другими, небронхо-литическими эффектами, которые могут играть очень важную роль в его эффективности при использовании во время обострений. Он оказывает противовоспалительное действие путем стимуляции ^2-рецепторов на клетках эндотелия посткапиллярных венул - основного места образования отечной жидкости [22] - и потому может эффективно блокировать развитие отека в дыхательных путях. Известно, что тучные клетки играют ключевую роль при обострениях астмы. При разрушении тучных клеток высвобождаются бронхоконстрикторные медиаторы -цистеиниловые лейкотриены, простагландины и гиста-мин. Формотерол оказывает профилактический эффект на АМФ-индуцированный бронхоспазм через 2 часа после приема, что свидетельствует о быстром эффекте стабилизации тучных клеток [22]. Важным механизмом в снижении обострений астмы при применении ИГКС может являться предотвращение толерантности к стабилизирующим эффектам тучных клеток к ^2-агонистам, что показано в фасет-исследовании и в исследованиях с комбинированными препаратами. У больных с легкой астмой под влиянием формотерола значительно снижался уровень нейтрофила в индуцированной мокроте, как и уровень интерлейкина 8 (ИЛ-8), но не на ИГКС [22], а ИГКС снижали уровень эозинофилов в индуцированной мокроте.
Фиксированная комбинация беклометазона дипропионата и формотерола: механизм взаимодействия ИГКС с формотеролом
Применение ФК в одном ингаляторе превышает эффект комбинации препаратов из раздельных ингаляторов благодаря совпадению точек локализации отложения частичек ингалированных препаратов [25] и синергизму противовоспалительного действия ИГКС и ДДБА [3]. Под влиянием ИГКС быстро, в течение нескольких часов, увеличивается экспрессия ^2-адреноре-цепторов, повышается их чувствительность к действию симпатомиметиков или преодолевается толерантность, возникающая после длительного применения ^2-аго-нистов [1]. Это свидетельствует о том, что ГКС могут сохранить ответ на ^2-агонисты со стороны тучных клеток и нейтрофилов, которые обычно демонстрируют развитие тахифилаксии (резистентности) в ответ на чрезмерное применение ^2-агонистов. Этот факт может быть очень значимым при использовании комбинации бекламетазона/формотерола в качестве купирующего средства, поскольку чувствительность тучных клеток и нейтрофилов к быстрым эффектам формоте-рола может быть сохранена благодаря поддерживающей терапии беклометазоном [22]. В свою очередь ^2-аго-нист формотерол увеличивает ядерную локализацию ГКС-рецепторов, что приводит к потенцированию противовоспалительных механизмов действия ГКС [22], а также к прямому синергизму обоих препаратов на торможение высвобождения воспалительных медиаторов и усилению противовоспалительного эффекта [25]. В исследовании in vitro на клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей, леченных ^2-агонистом и ИГКС, выявили ГКС-индуцированное подавление фактора некроза опухоли альфа, вызванное высвобождением ИЛ-8 [11]. Комплементарные эффекты комбинации ИГКС и формотерола на процессы воспаления были подтверждены в исследованиях in vitro с индуцированной мокротой у больных астмой легкого и среднетяжело-го течения [11]. В последние годы появились сведения о том, что комбинация БДП с формотеролом может оказать положительное влияние и на процессы ремодели-рования слизистой бронхиальной стенки благодаря ан-типролиферативному действию на фибробласты легких у человека [11]. Следовательно, в результате фармако-динамического взаимодействия при комбинации ИГКС с формотеролом к бронхорасширяющему, противовоспалительному эффектам добавляются антиремоделиру-ющий и антипролиферативный [11].
Наряду с характеристиками молекул лечебного препарата чрезвычайно важно ингаляционное устройство, доставляющее данное лекарственное средство в дыхательные пути, а также техника исполнения дыхательного маневра. Препарат ФК беклометазона дипропионата и формотерола выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора с технологией Модулит, содержащего в качестве пропеллента гидрофторалкан-134а (ГФА-134а) [22]. Преимущество данного устройства за-
ключается в том, что получаемый благодаря технологии Модулит экстрамелкодисперсный аэрозоль со средним аэродинамическим размером частиц 1,5 мкм обеспечивает высокий уровень легочной депозиции, способен достигать МДП и оказывать противовоспалительное и бронхолитическое действие на всем протяжении бронхиального дерева [11]. Это обеспечивает высокий уровень контроля, который достигается меньшими дозами ИГКС и сопровождается снижением риска развития нежелательных эффектов. Учитывая аэродинамические параметры системы Модулит, получается, что 16% составляют частицы размером менее 1,1 мкм, 18% - частицы размером от 4,7 до 10,0 мкм и 77% - частицы размером от 1,1 до 4,7 мкм [11], которые достигают нужных отделов легких, что имеет клиническое значение, особенно при таких фенотипах, как тяжелая персистирую-щая БА, БА у курящих и бывших курильщиков, у пожилых пациентов, БА с фиксированной обструкцией, при сочетании БА и хронической обструктивной болезни легких [2, 11, 20].
Низкая скорость аэрозольного облака приводит к уменьшению депозиции препарата в ротоглотке, уменьшению размера частиц аэрозоля, что позволяет им проникать в различные участки легкого, в том числе в МДП. Фактически максимальная скорость поступления лекарственного препарата уменьшается до 7,15 м/с на уровне крупных бронхов и до 5,12 м/с на уровне самых мелких бронхов [11]. Это позволяет обеспечить прохождение ингаляционных частиц точно в цель, минуя их попадание в сосудистое русло (то есть препарат не всасывается, что повышает безопасность). Пропеллент ГФА-134а нефреоновый [22], в виде раствора (не суспензия, не надо встряхивать), что позволяет удерживать облако в два раза дольше в сравнении с фреоновыми пропеллентами. Также ГФА лишен эффекта холодного фреона (рефлекторной остановки дыхания на вдохе) [11].
Приводим случай из реальной клинической практики, демонстрирующий эффективность ЭМД ДАИ с фиксированной комбинацией беклометазона дипро-пионата и формотерола фумарата.
Клинический случай
Пациентка К., 59 лет, обратилась к аллергологу-иммунологу с жалобами на частый, сухой, приступообразный, удушливый кашель в дневные часы и часто ночью, периодически ощущение хрипов в груди. Кашель возникает в общественном транспорте, в ответ на резкие запахи бытовой химии, при смехе, громком разговоре, при быстрой ходьбе, в холодную погоду. Симптомы появились после перенесенного гриппа в октябре 2018 г. Пациентка лечит кашель жевательными таблетками и леденцами, принимает отхаркивающие препараты, в частности через небулайзер, без эффекта. Симптомы возникли впервые в жизни. Наследственность по ал-лергопатологии не отягощена. Аллергоанамнез (лекарственная, пищевая, бытовая, эпидермальная, пыльцевая,
инсектная аллергия) отрицательный. Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь более 3 лет, принимает валсартан и амлодипин (гипотензивные средства, не влияющие на бронхиальную проходимость).
Объективные данные. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, обычной окраски. ИМТ 29,5 кг/м2. Носовое дыхание свободное. В легких дыхание ослабленное. При форсированном выдохе появляются высокотональные хрипы на фоне удлиненного выдоха. 8аО2 98%, ЧД 17 в минуту, ЧСС 68 в минуту, АД 124/78 мм рт. ст. В остальном без особенностей.
Таблица 1. Исследование функции внешнего дыхания пациентки К. в день посещения
Параметры Фактические, л/сек Должные, л/сек %
ЖЕЛвд 3,62 4,06 89,12
ФЖЕЛ 3,42 3,87 88,22
ОФВц 2,67 3,15 84,83
ТИФФНО 78,15 76,35 102,36
ПОС 6,29 7,71 81,63
МОС25 5,14 6,97 73,71
МОС50 2,76 4,49 61,43
МОС75 1,10 1,97 55,89
СОС 2,47 3,67 67,36
Спирометрия 18.11.2019 (табл. 1). ОФВ1: 85% от должного; ФЖЕЛ: 88% от должного; ПОС: 82% от должного; МОС75: 56% от должного. Проба с сальбу-тамолом 400 мкг - положительная (прирост ОФВ1 - 18%). Обращают внимание сниженные показатели МОС75, то есть наличие обструкции мелких дыхательных путей. МОС (максимальные объемные скорости экспираторного потока) используется для оценки поражения МДП, но не отдельный МОС75, а именно разница МОС25-75, то есть разница экспираторного потока на уровнях 25% и 75% ФЖЕЛ [17]. МОС фиксируют ранние признаки обструктивных нарушений вентиляции, часто без клинических проявлений.
С учетом отсутствия контроля БА (за последние 4 недели: дневные симптомы более 2 раз в неделю, ночные пробуждения из-за симптомов, потребность в препаратах «скорой помощи» более 2 раз в неделю, ограничение физической активности) выставлен предварительный диагноз: бронхиальная астма вирус-ин-дуцированная (кашлевой вариант) средней степени тяжести, отсутствие контроля. ДН0. Сопутствующий диагноз: гипертоническая болезнь (стадия, риск требуют уточнения по ЭКГ и ЭхоКГ). Избыточная масса тела.
Наличие коморбидности еще более затрудняет достижение контроля над заболеванием, при этом жировая ткань, являясь проактивной, еще более усиливает выраженность воспаления при астме [1, 20].
В каждом конкретном случае врач всегда рассматривает стратегии терапии бронхиальной астмы: 1) исключить контакт с возможными триггерами. При необходимости следует добавить элимина-ционные мероприятия;
2) симптоматическая терапия по потребности;
3) базисная терапия [3]. Рассмотреть варианты поддерживающей терапии;
4) обучение пациентки самоконтролю и использованию ингалятора;
5) несмотря на симптом кашля, данной пациентке не показаны муколитики, антигистаминные средства. Назначено (с учетом наличия обструкции мелких
дыхательных путей, требующей экстрамелкодисперсного размера частиц лекарственного препарата):
1) беклометазона дипропионат/формотерол (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ по 1 дозе 2 раза в сутки ежедневно; при приступе дополнительно по 1 вдоху по необходимости (до 6 ингаляций в сутки) - то есть в базисном режиме и по потребности (концепция MART); в низких дозах ИГКС, что соответствует GINA-2021;
2) вести дневник пикфлоуметрии 2 раза в день (утро, вечер) до ингаляции БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ;
3) правильно осуществлять ингаляцию ДАИ (проконтролирована техника исполнения маневра). Первая неделя терапии. Значение пикфлоуметрии: колебания пиковой скорости выдоха (ПСВвыд) более 20%, что говорит о вариабельности утренних и вечерних показателей. Таким образом, диагноз «бронхиальная астма средней тяжести» подтверждается.
Повторный осмотр через 3 месяца. Ночной кашель не беспокоит. Дневной кашель значительно реже. В течение последнего месяца отсутствует потребность в дополнительных дозах БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ. При аускультации на форсированном выдохе хрипы не выслушиваются. Анализ дневника пикфлоуме-трии показал, что колебания пиковой скорости выдоха 300-350 л/мин, менее 15%, что в целом означает достижение контроля над симптомами (табл. 2).
Таблица 2. Динамика основных показателей спирометрии пациентки К.
Показатель 18.11.2019 18.02.2020
ОФВ1 85% от должного 92% от должного
ФЖЕЛ 88% от должного 96% от должного
ПОС 82% от должного 91% от должного
МОС75 56% от должного 70% от должного
На основании осмотра, данных обследования выставлен диагноз: бронхиальная астма вирус-индуциро-ванная (кашлевой вариант), средней тяжести, неполный контроль. ДН0.
У пациентки проверена техника ингаляции. Ингаляции выполняет правильно. Рекомендованная доза препарата ЭМД беклометазона дипропионат/формоте-рол 100/6 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день, при необходимости - дополнительные ингаляции препарата (максимально 6 доз в сутки).
Повторный контакт через 4 месяца (по телефону). Самочувствие хорошее. Кашель редкий. Показатели пиковой скорости выдоха стабильные. Даны рекомендации по продолжению терапии низкими дозами БДП/ФОР (ЭМД) ДАИ.
Обоснование выбранной терапии у пациентки К.
1. Целесообразность низких доз ИГКС. В многоцентровом проспективном исследовании PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control), 56 центров (Италия), включавшем 2853 взрослых больных БА любой тяжести, в том числе проспективную фазу (1017 пациентов с недостигнутым контролем БА), с длительностью наблюдения 12 месяцев была поставлена цель оценить контроль БА (АСТ-тест), качество жизни и потребность в медицинских ресурсах в зависимости от проводимой терапии в средних суточных дозах (ССД, мкг): 1) ЭМД БДП/ФОР -319 мкг; 2) БУД/ФОР (порошк.) - 615 мкг; 3) флути-казона пропионат/салметерол (порошк.) - 750 мкг [25]. Показано, что БДП/ФОР (ЭМД) ДАИ обеспечил лучший контроль при меньшей ССД ИГКС [25]. Это объясняется тем, что уменьшение дозы достигается за счет уменьшения нереспирабельной фракции без снижения противовоспалительного эффекта: 1) равномерное распределение, в том числе в МДП; 2) высокая степень депонирования (высокая эффективность при низком содержании ИГКС) [11-14].
2. Эффективность стратегии БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ MART® (исследование III фазы MART-2): 48-недельное многоцентровое многонациональное рандомизированное двойное слепое сравнительное (в двух группах) исследование эффективности БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ MART® и фиксированных доз БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ в качестве поддерживающей терапии + саль-бутамол как средство купирования симптомов у взрослых астматиков. Показано, что БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ MART® значительно продлевает время до первого тяжелого обострения [25], снижает вероятность возникновения тяжелого обострения на 36% [25]. При применении БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ MART® наблюдаются снижение годовой частоты тяжелых обострений на 34% [25], снижение количества курсов системных кортикостероидов на 35% [25], снижение частоты госпитализации и обращений в отделения неотложной помощи на 33% [25].
3. MART-2: время до первого тяжелого обострения. БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ MART® обеспечивает значительное увеличение времени до первого тяжелого обострения по сравнению с БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ + сальбутамол при необходимости [25], снижение риска возникновения тяжелого обострения на 36% по сравнению с БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ + сальбутамол при необходимости [25]. Своевременное увеличение дозы ИГКС одновременно с бронходилатацией обеспечивает профилактику тяжелого обострения, является окном возможностей, которое приблизительно составляет 3-5 дней. Таким образом, наряду с другими многочисленными исследованиями, была доказана приоритетность стратегии MART.
Можно сделать вывод, что при своевременной ди- 11. агностике дисфункции МДП у больных с БА достигается контроль над заболеванием за счет терапевтического воздействия на нижние отделы ДП за счет применения 12. мелкодисперсных ингаляционных составов.
Заключение
В последние годы все большее внимание уделя- 13. ется роли МДП в респираторных заболеваниях, и их вклад в патофизиологию астмы продолжает уточняться. На данный момент очевидно, что дисфункция МДП ча- 14.
сто встречается при БА, в том числе при легком течении; дисфункция МДП ассоциируется с более тяжелым течением БА, повышением частоты обострений, недостаточным уровнем контроля, снижением эффективности 15. рутинной противовоспалительной терапии. БДП/ФОР (ЭМД 100/6 мкг) ДАИ является высокоэффективным и безопасным комбинированным противовоспалитель- 16. ным/бронхолитическим препаратом, способным проникать в нижние отделы ДП, способствуя повышению контроля БА и улучшению качества жизни пациентов.
17.
Литература
1. Ненашева Н.М. Новые возможности лечения тяжелой бронхиальной астмы: от клинических исследований
к портретам больным. Российский аллергологический 18.
журнал. 2015; 3: 51-61.
2. Молостова Т.Н. Роль мелких дыхательных путей в патогенезе бронхиальной астмы. Вестник семейной меди- 19. цины. 2013; 2: 18-22.
3. Чурюкина Э.В. Подходы к терапии больных бронхиальной астмой у взрослых и детей: новые данные. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2020; 4 (1): 66-71. 20.
4. Kleinstreuer C., Zhang Z., Donohue J.F. Targeted drug-aerosol delivery in the human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008; 10: 195-220.
5. Bonini M., Usmani O.S. The role of the small airways in the pathophysiology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther. Adv. Respir. Dis. 2015; 9 (6): 281-293. 21.
6. Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M. et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy. 2010; 65 (2): 141-151.
7. Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation
of small airways in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 22.
100 (1): 44-51.
8. Alfieri V., Aiello M., Pisi R. et al. Small airway dysfunction is associated to excessive bronchoconstriction in asthmatic patients. Respir. Res. 2014; 15 (1): 86-94. 23.
9. Назарова Е.В., Курбачева О.М. Фиксированная комбинация беклометазона пропионата и формотерола -перспективная альтернатива в терапии бронхиальной 24. астмы. Фарматека. 2014; 3: 81-85.
10. Чурюкина Э.В., Сизякина Л.П., Ващенко Т.Б. Эффективность и безопасность интерлейкина-2 в комплексном лечении больных гормонозависимой бронхиальной 25. астмой тяжелого течения. Российский аллергологиче-
ский журнал. 2006; 4: 17-21.
Ненашева Н.М. Роль мелких путей при бронхиальной астме. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010; 4: 27-33.
Busacker A., Newell J., Keefe T. et al. A multivariate analysis of risk factors for the air-trapping asthmatic phenotype as measured by quantitative CT analysis. Chest. 2009; 135 (1): 48-56.
Usmani O.S., Singh D., Spinola M. et al. The prevalence of small airways disease in adult asthma: a systematic literature review. Respir. Med. 2016; 116: 19-27. Perez T., Chanez P., Dusser D., Devillier P. Small airway impairment in moderate to severe asthmatics without significant proximal airway obstruction. Respir. Med. 2013; 107 (11): 1667-1674.
Scichilone N., Battaglia S., Sorino C., et al. Effects of extrafine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma. Allergy. 2010; 65 (7): 897-902. Княжеская Н.П. Эффективность и безопасность формотерола дозированного аэрозольного ингалятора ГФА-134а на основе технологии Модулит. Consilium Medicum. 2008; 10 (3): 80-85.
Чурюкина Э.В., Никанорова М.В. Диагностический алгоритм спирометрической верификации диагноза бронхиальной астмы. Аллергология и иммунология. 2016; 17 (2): 131-132.
Marth K., Spinola M., Kisiel J. et al. Treatment response according to small airway phenotypes: a real-life observational study. Ther. Adv. Respir. Dis. 2016; 10 (3): 200-210. Postma D.S., Brightling C., Baldi S. et al. Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study. Lancet Respir. Med. 2019; 7 (5): 402-416. Авдеев С.Н., Белевский А.С., Ненашева Н.М. от лица экспертной группы. Согласованные рекомендации по обоснованию выбора терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких с учетом фенотипа заболевания и роли малых дыхательных путей. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013; 2: 20-30. Чурюкина Э.В., Уханова О.П., Голошубова Е.А. Аэропалинологический мониторинг воздушной среды в Ростовской области: результаты сезона палинации 2019 года. Российский аллергологический журнал. 2020; 17 (4): 57-65.
Papi A., Corradi M., Pigeon-Francisco C. et al. Beclometa-sone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2013; 1 (1): 23-31. Suissa S., Blais L., Ernst P. Patterns of increasing p-agonist use and the risk of fatal or near-fatal asthma. Eur. Respir. J. 1994; 7 (9): 1602-1609.
Brusselle G., Peché R., van den Brande P. et al. Real-life effectiveness of extrafine beclometasone dipropionate/formo-terol in adults with persistent asthma according to smoking status. Respir. Med. 2012; 106 (6): 811-819. Allegra L., Cremonesi G., Girbino G. et al. Real-life prospective study on asthma control in Italy: crosssectional phase results. Respir. Med. 2012; 106 (2): 205-214.
