Научная статья на тему 'Возможности применения экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в едином ингаляторе в качестве поддерживающей и симптоматической терапии'

Возможности применения экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в едином ингаляторе в качестве поддерживающей и симптоматической терапии Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
183
49
Поделиться
Ключевые слова
МОДУЛИТ / КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ / КОНЦЕПЦИЯ ЕДИНОГО ИНГАЛЯТОРА / БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ/ФОРМОТЕРОЛ / MART

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Мещерякова Наталия Николаевна, Белевский Андрей Станиславович

Обсуждаются такие важные характеристики устройств доставки препаратов для лечения бронхиальной астмы, как депозиция препарата в легких и размер частиц лекарственного аэрозоля. Показаны преимущества технологии Модулит, позволяющей получать экстрамелкодисперсную лекарственную субстанцию. Подробно рассмотрены роль и методология применения для лечения бронхиальной астмы комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов и длительнодействующих β2-агонистов согласно рекомендациям GINA (пересмотры 2008, 2011,2014 годов). При этом особое внимание уделено использованию комбинированного ингалятора с беклометазонадипропионатом в сочетании с формотеролом с экстрамелкодисперсной системой доставки, что находится в руслесовременных тенденций и исследований по применению единого ингалятора как для поддерживающей терапии,так и для купирования выраженных симптомов (так называемая концепция MART (maintenance and relievertherapy регулярная и облегчающая терапия)).

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Мещерякова Наталия Николаевна, Белевский Андрей Станиславович,

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Возможности применения экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в едином ингаляторе в качестве поддерживающей и симптоматической терапии»

Новости клинической фармакологии и фармацевтики

Возможности применения экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в едином ингаляторе в качестве поддерживающей и симптоматической терапии

Н.Н. Мещерякова, А.С. Белевский

Обсуждаются такие важные характеристики устройств доставки препаратов для лечения бронхиальной астмы, как депозиция препарата в легких и размер частиц лекарственного аэрозоля. Показаны преимущества технологии Модулит, позволяющей получать экстрамелкодисперсную лекарственную субстанцию. Подробно рассмотрены роль и методология применения для лечения бронхиальной астмы комбинации ингаляционных глюкокор-тикостероидов и длительнодействующих Р2-агонистов согласно рекомендациям GINA (пересмотры 2008, 2011, 2014 годов). При этом особое внимание уделено использованию комбинированного ингалятора с беклометазона дипропионатом в сочетании с формотеролом с экстрамелкодисперсной системой доставки, что находится в русле современных тенденций и исследований по применению единого ингалятора как для поддерживающей терапии, так и для купирования выраженных симптомов (так называемая концепция MART (maintenance and reliever therapy - регулярная и облегчающая терапия)).

Ключевые слова: Модулит, комбинированная терапия, концепция единого ингалятора, беклометазона дипро-пионат/формотерол, MART.

Существуют различные способы доставки лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА), наиболее распространенным из них является ингаляционный способ, так как при этом лекарство попадает непосредственно в легкие. Используются несколько систем доставки - это дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), появившиеся в 1956 г., порошковые ингаляторы и небулайзеры.

Современное идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте, а также при тяжелых стадиях заболевания. Исходя из этих требований самым популярным среди ингаляционных устройств в настоящее время является

Кафедра пульмонологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

Наталия Николаевна Мещерякова - канд. мед. наук, доцент.

Андрей Станиславович Белевский - профессор.

ДАИ [1-3]. Несмотря на возможные ошибки при использовании ДАИ, эти устройства удобные, портативные, простые в обращении и относительно дешевые [4].

Кроме способа и средства доставки лекарства в легкие важен размер частиц лекарственного аэрозоля. От размера частиц зависит доза препарата, возможность его попадания в различные отделы легких и организма и, как следствие, эффективность лечения и уменьшение риска развития осложнений.

Характеристика аэрозольного облака, вдыхаемого пациентом, во многом определяется размером лекарственных частиц. Доставка лекарства в легкие зависит также от устройства ингалятора, газа-носителя, массы, диаметра и аэродинамических свойств лекарственных частиц. Для попадания лекарственных частиц в легкие их размер должен составлять менее 5 мкм. Частицы размером 2-5 мкм попадают в трахею и бронхи, частицы <2 мкм попадают в альвеолы, частицы >5 мкм не оказывают клинического эффекта, так как они не достигают бронхов, а остаются в ротовой полости и всасываются в желудочно-ки-

шечный тракт, попадают в печень, и затем некоторая их часть поступает в сосудистое русло, тем самым усугубляя системный эффект, кроме того, определенное количество частиц остается в ротовой полости, что может вызывать местные осложнения в виде кандидоза и дисфонии. Процент попадания лекарственных частиц в легкие и выраженность лечебного эффекта напрямую зависят от ингаляционного устройства.

Одними из самых важных лекарственных веществ для лечения БА, вводимых в организм ингаляционным способом, являются глюкокор-тикостероиды (ГКС). Для достижения быстрого эффекта и снижения частоты местных осложнений при лечении ингаляционными ГКС (ИГКС) необходимо, чтобы максимальное количество препарата попадало в дыхательные пути. Доля ГКС, доставляемого в респираторный тракт, зависит не только от номинальной дозы препарата, но и от характеристик ингалятора, способа доставки, вида препарата [1].

Экстрамелкодисперсные ингаляторы

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Современной технологией для ДАИ, позволяющей проводить лечение заболеваний легких наиболее безопасно и эффективно, является технология Модулит (Мо^Ш), разработанная в 2000 г. фирмой "Кьези" (СЫев! Еагтасеииса1 ЯрЛ, Италия). Она обеспечивает экстрамелкодисперсную лекарственную субстанцию. Технология Модулит была создана для достижения адекватной ингаляционной дозы, высокая гибкость этой технологии позволяет модулировать размер, геометрию, скорость и плотность ингалируемых частиц, создавая аэрозоль с необходимыми свойствами.

Отличительными особенностями ДАИ с технологией Модулит являются создание низкоскоростного аэрозольного облака, что приводит к уменьшению депозиции препарата в ротоглотке, и уменьшение размера частиц аэрозоля [5, 6]. Такое сочетание свойств приводит к изменению де-позиции частиц в легких, и дозы ИГКС, обеспечивающие контроль над БА, могут быть скорректированы. Особенности конструкции ингалятора (специальные клапаны, канистра и проводящие головки), в частности возможность изменения диаметра отверстия клапана, позволяют расщеплять размеры частиц в аэрозольном облаке до респирабельных размеров. Конструкция ингалятора оказывает большое влияние на скорость и продолжительность воздействия аэрозольного облака и позволяет проникать аэрозольным частицам в различные участки легкого, в том числе в мелкие дыхательные пути. Фактически максимальная скорость поступления лекарственного препарата уменьшается до 7,15 м/с на уровне

крупных бронхов и до 5,12 м/с на уровне самых мелких бронхов. Это позволяет обеспечить прохождение ингаляционных частиц в определенные отделы бронхов, уменьшая тем самым их попадание в сосудистое русло [6, 7]. Учитывая аэродинамические параметры системы Модулит, получается, что 16% составляют частицы размером менее 1,1 мкм, 18% - частицы размером от 4,7 до 10,0 мкм и 77% - частицы размером от 1,1 до 4,7 мкм, которые достигают нужных отделов легких, что имеет клиническое значение, особенно при таких фенотипах, как тяжелая перси-стирующая БА, БА у курящих или у пожилых пациентов [7].

Комбинированная терапия БА

В основном документе по ведению БА - GINA (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы") пересмотра 2014 г. указано, что целью лечения является достижение хорошего контроля симптомов и поддержание нормального уровня активности больного, минимизация рисков будущих обострений и побочных эффектов лечения [8]. Для реализации этой цели был разработан ступенчатый подход к терапии в зависимости от тяжести заболевания и выраженности симптомов БА. Начиная со ступени 3 (больные среднетяжелой БА) предпочтительной является терапия комбинированными препаратами с сочетанием низких доз ИГКС и длительнодейст-вующих Р2-агонистов (ДДБА) (GINA, 2008). Согласно ступенчатому подходу к лечению БА, если не удается добиться контроля над заболеванием при применении ИГКС в низких или высоких дозах, то необходимо назначение комбинированной терапии, которая позволяет достичь лучшего контроля, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) (GINA, 2011). С чем связано преимущество фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА? Во-первых, ингаляторы с фиксированной комбинацией более удобны для пациента, они повышают комплайнс за счет одновременного введения ИГКС и ДДБА, кроме того, они являются более экономичными, так как покупка одного ингалятора выгодней, чем двух. Во-вторых, эффективность комбинированной терапии определяется синергизмом и комплементарностью действия ИГКС и ДДБА. При взаимодействии ИГКС увеличивают синтез Р2-рецепторов, а ДДБА повышают чувствительность глюкокортикоидных рецепторов и увеличивают транслокацию комплекса ГКС-глюкокортикоидный рецептор в ядре клетки. Для реализации принципа синергизма необходимо, чтобы препараты одновременно присут-

с и

л ч о а н к о M

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

36,2

56,6

БДП/Ф

:

БУД/Ф, ФЛУ/САЛМ

Полный контроль ■ Частичный контроль ■ Отсутствие контроля или частичный контроль

Степень контроля БА в зависимости от типа ингалятора.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

ствовали в клетке. Комбинирование препаратов ИГКС/ДДБА приводит к уменьшению симптомов, улучшению легочной функции и снижению риска обострений (уровень доказательности А).

Одним из таких препаратов является экстрамелкодисперсная комбинация беклометазона дипропионат + формотерол (БДП/Ф). В бельгийском проспективном исследовании оценивали эффективность и безопасность применения экстрамелкодисперсного БДП/Ф в двух группах больных БА - у курящих и некурящих. Всего в исследование было включено 619 пациентов из 97 центров. У пациентов оценивали функцию внешнего дыхания, проводили оценку контроля БА по вопроснику ACQ (Asthma Control Questionnaire) и критериям GINA при включении в исследование, через 2-8 мес и спустя 8-14 мес после начала терапии экстрамелкодисперсным БДП/Ф. Было отмечено значимое улучшение функции легких в группе некурящих больных БА, оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) (повышение на 8,1 и 7,1% на визитах 2 и 3 соответственно; p < 0,0001). Результаты контроля по вопроснику ACQ, запол-

Таблица 1. Изменение степени контроля над БА в зависимости от типа ингалятора (абс. (%))

Степень контроля ДАИ (БДП/Ф) (n = 53) ДПИ (БУД/Ф, ФЛУ/САЛМ) (n = 58)

Полный контроль 30 (56,6) 21 (36,2)

Частичный контроль 17 (32,1) 26 (44,8)

Отсутствие контроля 6 (11,3) 11 (18,9)

Обозначения: ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

ненному пациентами, значимо улучшились - на 1,22 балла на визите 2 и на 1,32 балла на визите 3 (p < 0,0001). В группе курящих и бывших курильщиков показатели функции внешнего дыхания и контроля БА изначально были ниже, чем у некурящих пациентов, однако на фоне терапии БДП/Ф они достоверно улучшились: показатели ОФВх увеличились на 8,3 и 5,1% на визитах 2 и 3 соответственно (p < 0,0001), значения шкалы ACQ уменьшились на 1,3 балла на визите 2 и на визите 3. Различия между группами курящих и некурящих по эффективности лечения были статистически незначимы. При оценке безопасности было выявлено три серьезных нежелательных эффекта, ни один из которых не был расценен как связанный с приемом препарата. У 15 (2,42%) из 619 пациентов было зарегистрировано 16 нежелательных лекарственных реакций, в частности, сердцебиение, головная боль, оральный кандидоз - хорошо известные побочные эффекты применения ИГКС. В проведенном исследовании были продемонстрированы эффективность и достаточная безопасность применения экстрамелкодисперсного БДП/Ф [9].

В исследовании V. Müller et al. сравнивали степень достижения контроля над БА в зависимости от используемого комбинированного препарата. В исследование было включено 111 пациентов, 53 пациента (47,7%) получали экстрамелкодисперсный БДП/Ф, 25 пациентов (22,5%) - комбинацию флутиказона пропионат + салметерол (ФЛУ/САЛМ), 33 (29,7%) - комбинацию буде-сонид + формотерол (БУД/Ф). В результате полный контроль над течением БА был достигнут у 45,9% пациентов, у 38,7% пациентов отмечался частичный контроль над заболеванием и у 15,3% добиться контроля не удалось. Пациенты, у которых был достигнут полный или частичный контроль над БА, были разделены на две группы: в одну вошли больные, получавшие БДП/Ф, в другую - получавшие БУД/Ф и ФЛУ/САЛМ. В группе с терапией экстрамелкодисперсной комбинацией БДП/Ф полный и частичный контроль был достигнут у 57% пациентов, в группе с терапией БУД/Ф и ФЛУ/САЛМ - у 36% (рисунок, табл. 1). Таким образом, была продемонстрирована эффективность использования экстрамелкодисперсной комбинации БДП/Ф для достижения контроля над БА [10].

В исследовании B. Serpil et al. сравнивали результаты спирометрии у 95 пациентов с контролируемой БА, получавших лечение фиксированной комбинацией ДДБА/ИГКС. Пациенты были разделены на две группы исходя из ранее получаемого лечения: группу БУД/Ф (320/9 мкг, дозированный порошковый ингалятор (ДПИ);

Таблица 2. Изменения параметров спирометрии через 3 нед лечения (% от ожидаемого; М ± ББ)

Параметр 1-я группа p 2-я группа p 3-я группа p

ОФВ1

PRE POST 86,63 ±11,51 89,97 ± 12,63 0,02 86,94 ± 11,38 87,34 ± 10,90 0,557 85,70 ± 9,17 90,20 ± 12,20 0,01

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

ФЖЕЛ

PRE POST 90,13 ± 12,43 90,83 ± 12,36 0,42 88,40 ± 11,90 88,60 ± 10,68 0,828 88,60 ± 9,70 91,80 ± 9,18 0,02

ПСВ

PRE POST 78,30 ± 21,04 82,80 ± 18,71 0,03 83,20 ± 15,36 81,34 ± 16,09 0,372 83,50 ± 17,40 84,00 ± 17,80 0,86

МОС25

PRE POST 62,23 ± 27,04 67,90 ± 28,80 0,11 64,71 ± 26,61 65,74 ± 27,78 0,711 67,10 ± 30,00 70,00 ± 29,80 0,38

МОС50

PRE POST 68,47 ± 27,53 77,13 ± 29,57 0,01 71,74 ± 25,30 73,77 ± 26,45 0,379 75,70 ± 26,20 81,60 ± 25,90 0,02

МОС75

PRE POST 76,40 ± 24,45 80,43 ± 24,35 0,12 81,26 ± 19,89 78,03 ± 19,86 0,152 81,50 ± 21,40 83,60 ± 18,90 0,45

МОС25-75

PRE POST 65,90 ± 26,09 71,40 ± 26,76 0,02 71,37 ± 25,79 69,31 ± 28,74 0,486 73,60 ± 25,60 74,70 ± 27,10 0,69

Обозначения: ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ПСВ - пиковая скорость выдоха; МОС25-75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ.

Таблица 3. Изменение уровня N0 в выдыхаемом воздухе за время исследования (в ррЬ; М ± ББ)

Уровень NO 1-я группа p 2-я группа p 3-я группа p

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

PRE 14,17 ± 4,78 0,703 15,57 ± 5,08 0,389 15,17 ± 4,83 0,001

POST 13,97 ± 4,53 15,11 ± 5,62 12,93 ± 5,05

n = 44) и группу ФЛУ/САЛМ (500/50 мкг, ДПИ; n = 51). Внутри каждой группы случайным образом были выбраны пациенты, у которых терапия была заменена на базисную терапию БДП/Ф (100/6 мкг, ДАИ). Таким образом, в активной фазе исследования оценивались три группы: 1-я -терапия БУД/Ф (320/9 мкг, ДПИ; n = 30), 2-я -терапия ФЛУ/САЛМ (500/50 мкг, ДПИ; n = 30), 3-я - терапия БДП/Ф (100/6 мкг, ДАИ; n = 35). В начале активной фазы и через 3 нед лечения (PRE и POST соответственно) были проведены спирометрия и измерение концентрации оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (табл. 2). При оценке результатов не было выявлено статистически значимых изменений в параметрах спирометрии у пациентов, получавших ФЛУ/САЛМ 500/50 мкг, ДПИ. В группе БУД/Ф 320/9 мкг у пациентов отмечались статистически значимые улучшения таких параметров спирометрии, как ОФВр пиковая скорость выдоха и максимальная скорость выдоха на уровне 25-75% форсированной жизненной емкости легких (МОС25-75) во всех отделах бронхов. В группе БДП/Ф 100/6 мкг достоверно улучшились такие показатели, как ОФВ1, форсированная жизненная емкость лег-

ких, а также скорость выдоха в средних отделах бронхов (МОС50). При оценке концентрации NO в выдыхаемом воздухе достоверное ее снижение было отмечено только в группе экстрамелкодисперсного БДП/Ф (табл. 3) [11].

Режим MART

Не всегда при использовании комбинированной терапии удается достичь контроля БА, у пациента может возникать потребность в дополнительной бронхолитической терапии. Поэтому одним из значительных нововведений в концепции ступенчатой терапии БА, представленных в международном консенсусе GINA пересмотра 2014 г., является возможность использования фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА с быстрым началом бронхорасширяющего эффекта (формотерол) как для базисной терапии, так и для купирования симптомов у пациентов со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА. Появление симптомов БА всегда связано с недостаточной терапией, т.е. с недостаточным количеством ИГКС, однако пациент будет использовать Р2-агонисты для купирования симптомов БА, а не увеличивать дозу ИГКС, так как улучшения

от ингаляций ГКС он не испытывает. Кроме того, избыточное применение короткодействующих Р2-агонистов (КДБА) может отсрочить начало эффективного лечения, поскольку они лишь обеспечивают временное купирование симптомов и не влияют на воспаление в бронхах. Предотвратить такую ситуацию позволяет режим единого ингалятора. В режиме единого ингалятора используют комбинацию ИГКС с формотеролом. У пациентов из групп риска ИГКС/формотерол в качестве единого ингалятора значительно уменьшает количество обострений и обеспечивает такой же уровень контроля БА при относительно низких дозах ИГКС в сравнении с фиксированными дозами ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии + КДБА по потребности или в сравнении с высокими дозами ИГКС + КДБА по потребности (уровень доказательности А) [8].

Применение в комбинированном ингаляторе ИГКС (БДП) в сочетании с ДДБА (формотерол) с экстрамелкодисперсной системой доставки в режиме единого ингалятора рассматривалось в исследованиях по режиму MART (maintenance and reliever therapy - регулярная и облегчающая терапия). MART направлена на использование БДП/Ф в режиме единого ингалятора в качестве как базисной терапии, так и терапии по потребности. Университетами Италии, Франции, Польши и Германии было проведено совместное широкомасштабное исследование по изучению эффективности применения БДП/Ф в качестве поддерживающей и симптоматической терапии в режиме MART. В исследовании участвовало 183 исследовательских центра в 14 европейских странах (всего 1714 пациентов). Пациенты были рандомизиро-ваны в две группы, одна получала по требованию БДП/Ф (n = 852), другая - сальбутамол (n = 846). В исследовании было зарегистрировано 326 тяжелых обострений у 251 пациента - у 99 в группе БДП/Ф и у 152 в группе сальбутамола. В группе терапии с использованием единого ингалятора на 75 дней увеличился срок до первого обострения, на 36% снизился риск тяжелых обострений, на 34% уменьшилось количество тяжелых обострений на 1 пациента в год и на 33% снизилась частота обострений, приведших к госпитализации, количество дней с легкими обострениями также было ниже в группе БДП/Ф; количество пациентов, получивших хотя бы один курс системных ГКС, было на 35% ниже в группе БДП/Ф, чем в группе сальбутамола; было зафиксировано 22 случая госпитализации - 5 в группе БДП/Ф и 17 в группе сальбутамола. Через 48 нед лечения в обеих группах отмечалось улучшение симптомов в сравнении с исходным уровнем - на 1,59 балла в группе БДП/Ф и на 1,44 балла в группе сальбутамола.

Терапия в обеих группах хорошо переносилась. Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что экстрамелкодисперсная комбинация БДП/Ф более эффективна для предотвращения обострений БА в режиме единого ингалятора по сравнению с применением этой комбинации для поддерживающий терапии с дополнительным использованием сальбутамола. Результаты исследования подтвердили возможность применения фиксированной комбинации ИГКС в сочетании с ДДБА в качестве поддерживающей и симптоматической терапии у больных БА [12].

Заключение

Одним из наиболее важных изменений, внесенных в международные рекомендации по лечению БА за последние годы, стала возможность использования фиксированных комбинаций ИГКС с формотеролом в режиме единого ингалятора для базисной терапии и купирования симптомов у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. Помимо эффективности, сравнимой с таковой стандартных схем, режим единого ингалятора отличает доказанное снижение риска развития обострений. Приведенные в настоящей статье исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения фиксированной экстрамелкодисперсной комбинации БДП/Ф в режиме единого ингалятора.

Отличительной чертой этой комбинации является ее способность лучше проникать в мелкие дыхательные пути и оказывать более выраженное терапевтическое воздействие во всех отделах легких. Такое свойство делает фиксированную экстрамелкодисперсную комбинацию БДП/Ф препаратом выбора для лечения пациентов с фенотипами БА, для которых патогенетически значимым является поражение мелких дыхательных путей.

Список литературы

1. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. Пульмонол., аллергол. 2002. Т. 10. № 5(149). С. 255.

2. Hamalainen R.M. et. al. // ERS Annual Congress: Abstracts. Geneve, 1998. P. 469.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

3. Ganderton D. // J. Aerosol Med. 1999. V. 12. Suppl. 1. P. 3.

4. Латышева Т.В., Романова О.В. // Клин. фармакол. тер. 2003. № 12(5). С. 1.

5. Авдеев С.Н. // Пульмонология. 2003. № 3. С. 115.

6. June D. // Eur. Respir. Rev. 1997. V. 4. № 41. P. 32.

7. Woodcock A. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. Suppl. D. P. 9.

8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). Update 2014 // http://www.ginasthma.org

9. Brusselle G. et al. // Respir. Med. 2012. V. 106. P. 811.

10. Müller V. et al. // BMC Pulm. Med. 2011. V. 11. P. 40.

11. Serpil B. et al. // J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2015. V. 28. № 2. P. 82.

12. Papi A. et al. // Lancet. Respir. Med. 2013. V. 1. P. 23.