CC BY
192
Бронхиальная астма
Проблемы и возможные пути оптимизации контроля бронхиальной астмы у взрослых пациентов: развитие концепции поддерживающей и симптоматической терапии одним ингалятором
Н.М. Ненашева
Статья посвящена наиболее частым проблемам в достижении и поддержании контроля бронхиальной астмы у взрослых и подростков, а также возможным путям преодоления этих проблем. Обсуждаются преимущества режима единого ингалятора с использованием экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации бекломета-зона и формотерола, особенности выбора ингаляционного устройства доставки лекарственного препарата для пациента с бронхиальной астмой.
Ключевые слова: бронхиальная астма, контроль бронхиальной астмы, режим единого ингалятора, MART, экстрамелкодисперсный беклометазона дипропионат/формотерол.
Введение
Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание, которое имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп и встречается, по данным эпидемиологических исследований, у 1-18% лиц в зависимости от региона мира [1]. Распространенность БА в нашей стране не отличается от таковой в других европейских странах. По данным Российского респираторного общества, согласно результатам эпидемиологических исследований, в нашей стране распространенность БА среди детей составляет 5,6-12,1%, среди взрослых - 5,6-7,3% [2, 3]. По результатам недавнего эпидемиологического исследования, выполненного в РФ под руководством А.Г. Чучали-на по международному протоколу GARD (Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases -Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями), распространенность симптомов БА составила 25,7%, аллергического ринита (АР) - 18,2% и хронического бронхита - 8,6% [4]. В то же время, как указывали пациенты, диагноз БА был установлен у 6,9% респондентов, АР - у 6,5% и хронического брон-
I Наталья Михайловна Ненашева - профессор кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва.
хита - у 22,2%. Основной вывод этого исследования заключается в том, что распространенность хронических заболеваний органов дыхания и их факторов риска в России оказалась существенно выше в сравнении с ранее имевшимися данными.
При анализе обширных эпидемиологических исследований БА у детей и взрослых, проведенных в период с 1990 по 2009 г., было отмечено продолжающееся увеличение распространенности БА в большинстве регионов мира, особенно выраженное в странах с низким уровнем заболеваемости БА на период 1990-х годов [5].
Наряду с возрастанием заболеваемости и распространенности БА в последние 15-20 лет повсеместно отмечается выраженное снижение частоты смертельных исходов вследствие БА [1, 6]. Существенный вклад в эту положительную тенденцию внесли международные и национальные руководства по БА. Основной программный документ по БА - GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме), который издается с 1995 г., с 2002 г. ежегодно пересматривается и публикуется на сайте (www.ginasthma.org). В 2013 г. Российским респираторным обществом были созданы федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА, базирующиеся на основных принципах GINA [7]. Вместе с тем,
Таблица 1. Оценка контроля БА у взрослых, подростков и детей по ОША [1]
А. Контроль симптомов БА. Уровень контроля
За последние 4 нед у пациента отмечались Хорошо контролируемая Частично контролируемая Неконтролируемая
Дневные симптомы чаще 2 раз в неделю ДА□ НЕТ□ Ничего из перечисленного 1-2 из перечисленного 3-4 из перечисленного
Ночные пробуждения из-за БА ДА□ НЕТ□
Потребность в препарате для купирования симптомов чаще 2 раз в неделю ДА□ НЕТ□
Любое ограничение активности из-за БА ДА□ НЕТ□
Б. Факторы риска неблагоприятных исходов
Оценивать факторы риска с момента постановки диагноза и периодически, особенно у пациентов с обострениями.
Измерять ОФВ1 в начале терапии, спустя 3-6 мес лечения препаратами для длительного контроля с целью определения лучшей
персональной легочной функции пациента, затем периодически для продолжения оценки риска.
Потенциально модифицируемые независимые факторы риска обострений БА: Наличие одного или более из этих факторов
• неконтролируемые симптомы; повышает риск обострений, даже если
• чрезмерное использование КДБА (>1 ингалятора 200 доз в месяц); симптомы хорошо контролируются
• неадекватная терапия ИГКС: не назначались ИГКС; плохая приверженность; неправильная техника ингаляции;
• низкий ОФВ1, особенно <60% должного;
• существенные психологические или социально-экономические проблемы;
• контакт с триггерами: курение, аллергены;
• коморбидные состояния: ожирение, риносинуситы, подтвержденная пищевая аллергия;
• эозинофилия мокроты или крови;
• беременность
Другие важные независимые факторы риска обострений:
• интубация или лечение в отделении интенсивной терапии по поводу БА;
• >1 тяжелого обострения за последние 12 мес
Факторы риска развития фиксированной обструкции дыхательных путей
• Отсутствие или недостаточная терапия ИГКС
• Экспозиция с табачным дымом, вредными химическими, профессиональными агентами
• Низкий исходный ОФВ1, хроническая гиперсекреция слизи, эозинофилия мокроты или крови
Факторы риска развития нежелательных побочных эффектов лекарств
• Системные: частое применение СГКС; длительное применение высоких доз или применение сильнодействующих ИГКС; применение ингибиторов Р450
• Локальные: высокие дозы или сильнодействующие ИГКС, плохая техника ингаляции
Обозначения: ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; КДБА - короткодействующие Р2-агонисты; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; СГКС - системные глюкокортикостероиды.
несмотря на наличие современных руководств и обширного выбора фармакологических препаратов для длительной терапии, БА по-прежнему остается заболеванием, приводящим к инвали-дизации больных, незапланированным госпитализациям, обращениям за неотложной помощью и смертельным исходам. Кроме того, более чем у половины больных БА, получающих лечение, не достигается контроль заболевания, а стало быть, имеется высокий риск развития обострений, отмечается низкое качество жизни, больные пропускают рабочие и учебные дни [8].
Настоящая статья посвящена наиболее частым проблемам в достижении и поддержании контроля БА у взрослых и подростков, а также возможным путям преодоления этих проблем.
Оценка контроля БА и пути его достижения
В настоящее время долгосрочными целями терапии БА являются:
• достижение хорошего контроля симптомов БА и поддержание нормального уровня активности пациента;
• минимизация риска будущих обострений БА, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов терапии [1, 7].
Оценка контроля симптомов БА, безусловно, является важным фактором в снижении риска обострений, но ее недостаточно для полноценной оценки БА. Поэтому, согласно современным международным и национальным рекомендациям, необходимо рассматривать контроль симптомов вместе с оценкой риска обострений, развития фиксированной обструкции бронхов и побочных эффектов лекарственной терапии (табл. 1). Наличие одного или более факторов риска обострений БА даже при хорошем контроле симптомов обусловливает отнесение пациента к группе риска по развитию обострений БА в дальнейшем и влияет на тактику ведения и лечения больного.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Другие препараты для контроля заболевания
ПРЕПАРАТ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
СТУПЕНЬ 1 СТУПЕНЬ2 ИГКС в низкой дозе СТУПЕНЬ3 ИГКС/ДДБА в низкой дозе СТУПЕНЬ4 ИГКС/ДДБА в средней/высокой дозе СТУПЕНЬ 5 Направить на консультацию по дополнительной терапии, например антителами к
Рассмотреть АЛТР ИГКС Добавить тиотропий Добавить
ИГКС Теофиллин в средней/высокой дозе ИГКС тиотропий
в низкой дозе в низкой дозе ИГКС в низкой дозе + АЛТР в высокой дозе + АЛТР Добавить ПГКС
(или + теофиллин) (или + теофиллин) в низкой дозе
КДБА по потребности
КДБА по потребности или ИГКС/формотерол в низкой дозе*
Рис. 1. Ступенчатая терапия БА по ОША 2015 [1]. * Низкие дозы будесонида или беклометазона + фор-мотерол. АЛТР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов; ДДБА - длительнодействующие Р2-агонисты; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; КДБА - короткодействующие Р2-агонисты; ПГКС -пероральные глюкокортикостероиды; - иммуноглобулин Е.
С целью достижения и поддержания контроля БА применяется ступенчатая фармакотерапия, основные принципы которой следующие:
• текущий уровень контроля и объем получаемой пациентом терапии БА определяют выбор фармакологического лечения;
• если БА не контролируется с помощью проводимой терапии, лечение должно быть увеличено на ступень вверх ("step up");
• если контроль БА поддерживается по крайней мере в течение 3 мес, объем терапии может быть снижен на ступень вниз ("step dоwn") с целью сохранения контроля при применении минимально возможных доз поддерживающей терапии (рис. 1).
Основные причины отсутствия контроля
За последние 10-15 лет доля пациентов с контролируемой БА увеличилась в Европе с 5% в 1999 г. до 55% в 2014 г. [9, 10]. В нашей стране количество больных БА с контролируемым течением также возросло с 22% в 2006 г. до 50% в 2013 г. [11, 12]. Однако и в нашей стране, и в европейских странах по крайней мере у половины больных БА имеет место неконтролируемое течение заболевания, а стало быть, и высокий риск развития обострений БА. Согласно многочисленным исследованиям, основными причинами отсутствия контроля БА являются [1, 13]:
• неправильный диагноз;
• курение;
• коморбидные состояния;
• низкая приверженность лечению;
• неправильная техника ингаляции;
• индивидуальные вариации в ответе на фармакотерапию.
Диагноз БА является сугубо клиническим и основывается на истории заболевания, типичных симптомах, результатах функционального обследования легких и зачастую хорошем ответе на противоастматическую терапию [7]. Если симптомы не редуцируются в результате традиционной фармакотерапии БА, следует пересмотреть и подтвердить диагноз, прежде чем увеличивать объем фармакотерапии. Как свидетельствуют результаты исследований, от 12 до 30% больных с диагнозом "трудная БА" вообще не имеют этого заболевания [14].
Кроме того, препятствовать достижению и поддержанию контроля БА может курение. Распространенность курения среди пациентов с БА практически не отличается от таковой в общей популяции, варьируя в разных странах от 15 до 25% [15]. Активное и пассивное курение существенно ухудшает контроль БА, увеличивает риск обострений, нарушает функцию легких, способствуя ее снижению со временем [16]. У курящих пациентов с БА отсутствует или снижен ответ на глюкокортикостероиды (ГКС), что обусловлено снижением активности деацетилазы гистонов [17, 18].
Существует несколько путей преодоления резистентности к ГКС у курящих больных БА. Наиболее радикальным из них является отказ от курения, стимулировать к которому необходимо каждого курящего пациента. Назначение комбинированных препаратов ингаляционных ГКС (ИГКС)/длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) - эффективная стратегия преодоления резистентности к ГКС, причем наиболее оправданным является назначение экстрамелкодисперсных (ЭМД) аэрозолей, в частности фиксиро-
ванной комбинации беклометазона дипропиона-та (БДП)/формотерола (ФОР) у курящих больных БА. В обширном исследовании, проведенном в условиях реальной клинической практики и включавшем 619 пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой БА (123 из которых были активными курильщиками или бывшими курильщиками, но прекратившими курить менее года назад), оценивали эффективность терапии БДП/ФОР (Фостер) [19]. Преимуществом этого исследования являлась длительность наблюдения - в среднем 358 дней. Как было выявлено при базальной оценке, у курящих пациентов имелась тенденция к более низким показателям объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха по сравнению с некурящими больными (р > 0,05) и достоверно более низкий уровень контроля БА, оцениваемый по ACQ (Asthma Control Questionnaire -вопросник по контролю астмы) (p < 0,0001) и по GINA (р = 0,021). В результате лечения ЭМД фиксированной комбинацией БДП/ФОР у всех пациентов независимо от статуса курения наблюдалось значимое улучшение функции легких, оцениваемой по ОФВ1 и пиковой скорости выдоха, а также контроля БА (рис. 2). Очень важно, что при этом средняя суточная доза ИГКС (эквивалентная ЭМД БДП) была снижена у больных с 489 ± 192 до 273 ± 122 мкг БДП ко 2-му визиту и до 265 ± 125 мкг к 3-му визиту.
Таким образом, у курящих и недавно прекративших курить пациентов лечение БА с помощью ЭМД фиксированной комбинации БДП/ФОР было так же эффективно, как и у никогда не куривших больных БА. Это может быть обусловлено оптимальным распределением препарата в мелких дыхательных путях (МДП), его бронхо-литическим и противовоспалительным эффектами в этом отделе дыхательных путей, уменьшением "воздушных ловушек" и, соответственно, улучшением функции легких и контроля БА.
Бронхиальная астма - заболевание, при котором часто встречаются коморбидные состояния. Зачастую именно наличие сопутствующего заболевания приводит к утяжелению и неконтролируемому течению БА. Первенство по частоте ассоциации с БА принадлежит риниту, и прежде всего АР [20]. И хотя этот факт хорошо известен, он по-прежнему недооценивается и врачами, и пациентами. Степень влияния АР на контроль БА зависит от тяжести и длительности ринита. Наибольшее негативное влияние оказывает среднетяжелый/тяжелый персистирующий АР. Терапия АР антигистаминными препаратами II поколения, антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и интраназальными
(а)
Исходно 6 мес 12 мес
Исходно 6 мес 12 мес
♦ Некурящие —■— Курящие
Рис. 2. Влияние ЭМД БДП/ФОР на контроль БА по ACQ6 (а) и на ОФВ1 (б) у курящих и недавно прекративших курить пациентов с БА [19]. р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем.
ГКС не только приводит к контролю симптомов ринита, но и способствует улучшению контроля БА, позволяя сократить потребность в противо-астматической фармакотерапии [20].
Низкая приверженность к назначенному лечению является одной из основных причин неудовлетворительного контроля БА, повышенного риска развития обострений, госпитализаций и низкого качества жизни больных [21]. Результаты анализа причин плохой приверженности больных БА фармакотерапии свидетельствуют о том, что основными этиологическими факторами являются сложности режима назначенной терапии (необходимость приема препарата несколько раз в день), а также трудности, возникающие при ингаляционном применении препаратов (назначение лекарственных препаратов с разными устройствами доставки) [1, 22]. Современная стратегия терапии БА при помощи единого ингалятора, содержащего ИГКС/ФОР, может иметь преимущества с этой точки зрения, ибо заключается в упрощении режима лечения. Скорее всего, это будет способствовать более высокой приверженности лечению и предупреждению ошибок, связанных с применением разных ингаляционных устройств для купирования симптомов и длительного контроля БА.
Режим единого ингалятора в терапии БА
Предпочтительным выбором в терапии БА у взрослых и подростков на ступени 3-5 (см. рис. 1) является комбинация ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии плюс короткодействующий Р2-агонист (КДБА) по потребности или комбинация низких доз ИГКС/ФОР (будесонид или беклометазон) в качестве поддерживающей терапии и для купирования симптомов по потребности, т.е. применение режима единого ингалятора. Причем на ступени 4 использование низких доз ИГКС/ФОР в качестве поддерживающей терапии и по потребности поставлено на первое место.
Эксперты GINA отмечают, что режим единого ингалятора с ИГКС/ФОР является первостепенным выбором у пациентов, которым требуется лечение БА, соответствующее ступени 3-4, и у которых имеется в анамнезе >1 обострения за последний год (уровень доказательности А) [1].
Как известно, суть стратегии единого ингалятора заключается в том, что пациент принимает суточную поддерживающую дозу фиксированной комбинации ИГКС/ФОР и, кроме того, тот же препарат применяет по мере необходимости для купирования симптомов. Режим единого ингалятора возможен только для фиксированных комбинаций, содержащих ФОР, -ДДБА с быстрым развитием бронхолитического эффекта.
Препарат Симбикорт Турбухалер (будесо-нид/ФОР) для использования в режиме единого ингалятора зарегистрирован в РФ в декабре 2006 г., а в прошлом году режим единого ингалятора был зарегистрирован и для препарата Фостер (БДП/ФОР), этот режим получил название MART (Maintenance And Reliever Therapy) [23].
Применение Фостера в режиме поддерживающей и симптоматической терапии показано пациентам с:
• недостаточно контролируемой БА, которые нуждаются в препаратах для купирования симптомов;
• обострениями БА в анамнезе, требовавшими медицинского вмешательства.
Режим единого ингалятора можно применять у взрослых пациентов (старше 18 лет) с БА, неконтролируемой при помощи ИГКС и КДБА или контролируемой при помощи ИГКС/ДДБА [23].
В настоящее время на отечественном рынке Фостер представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), содержащего 100/6 мкг БДП/ФОР в одной дозе. В случае выбора режима MART рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 ингаляцию БДП/ФОР 2 раза в сутки (1 ингаляция утром и 1 ингаляция
вечером). При появлении симптомов пациенту следует сделать одну дополнительную ингаляцию. Если симптомы не разрешаются в течение нескольких минут, следует выполнить еще одну ингаляцию препарата Фостер, но не более 6 дополнительных ингаляций. Максимальная суточная доза составляет 8 ингаляций БДП/ФОР в сутки [23]. Пациентам, которые применяют 8 ингаляций БДП/ФОР в сутки на протяжении 2 дней и более, рекомендуется обратиться к врачу для пересмотра терапии.
Влияние на частоту обострений
Бронхиальная астма - заболевание, характеризующееся вариабельным проявлением клинических симптомов. Обострение может развиться у любого пациента независимо от тяжести БА, хотя, безусловно, у больных тяжелой БА обострения возникают значительно чаще, чем у пациентов с легкой и среднетяжелой БА [24]. Частые обострения у больных БА ассоциируются с более выраженным снижением функции легких, а тяжелые обострения, кроме того, - с риском смертельного исхода [25, 26].
В исследовании T.R. Bai et al. оценивали функцию легких и частоту обострений у 93 взрослых больных среднетяжелой и тяжелой БА на протяжении 11 лет [25]. Как показали результаты исследования, у пациентов с частыми обострениями БА имели место более низкая функция легких и ускоренное снижение ОФВ1 (в среднем за год на 30,2 мл) в сравнении с пациентами с редкими обострениями БА (16,9 мл). Пер-систирующие неконтролируемые симптомы БА связаны с риском развития тяжелого обострения БА, значимым предиктором которого является перенесенное обострение за предыдущий год, потребовавшее применения пероральных ГКС, или госпитализации, или обращения за неотложной помощью, а также низкий показатель ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), высокая бронхиальная гиперреактивность и эозинофилия крови и мокроты [26].
В 48-недельном многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании сравнивали эффективность БДП/ФОР в режиме MART с режимом фиксированных доз БДП/ФОР в качестве поддерживающей терапии + сальбутамол в качестве препарата для купирования симптомов у 1714 взрослых больных БА [27]. Первичной конечной точкой этого исследования, получившего название MART-2, являлся срок до первого тяжелого обострения БА, которое определялось как ухудшение БА, приведшее к госпитализации или лечению в отделении неотложной по-
мощи и/или необходимости применения системных ГКС (СГКС) в течение >3 дней.
Применение БДП/ФОР (Фостер) в режиме единого ингалятора способствовало значительному увеличению срока до первого тяжелого обострения БА, а также обеспечило снижение риска возникновения тяжелого обострения на 36% в сравнении с использованием Фостера в режиме стабильного дозирования + сальбутамол по потребности (рис. 3) [27]. Кроме того, при режиме применения Фостера MART наблюдалось снижение годовой частоты тяжелых обострений БА на 34%, снижение количества курсов СГКС на 35% и снижение частоты госпитализаций и обращений в отделения неотложной помощи на 33% в сравнении с данными показателями при режиме Фостер + сальбутамол по потребности (рис. 4).
В ходе исследования достоверно снизилось число больных, у которых развивались тяжелые обострения БА, в результате применения Фосте-ра в режиме единого ингалятора в сравнении с режимом стабильного дозирования Фостера + + сальбутамол ситуационно (99 и 152 пациента соответственно). Следует отметить, что только у 17% пациентов доза ИГКС в процессе исследования была повышена, у остальных она была снижена или не изменялась, в зависимости от уровня контроля [27].
Терапия БДП/ФОР в обоих режимах способствовала значимому улучшению функции легких (увеличение ОФВ1 в среднем на 90 мл), значительному сокращению использования скоропомощных препаратов (сальбутамо-ла и дополнительных ингаляций БДП/ФОР), уменьшению симптомов БА и увеличению числа дней с контролируемой БА. В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях наблюдалось снижение частоты обострений у пациентов с персистирующей БА в результате терапии различными комбинациями ИГКС/ДДБА, но применение ИГКС/ФОР в режиме единого ингалятора оказалось максимально эффективным в отношении профилактики обострений БА [28].
Формотерол, как и другие ДДБА, помимо расслабления гладкомышечной мускулатуры бронхов оказывает и небольшой противовоспалительный эффект, проявляющийся в подавлении высвобождения медиаторов из тучной клетки, снижении экссудации плазмы и торможении нейтрофильного воспаления [29]. Обоснованием стратегии единого ингалятора помимо эффектов ФОР является и дополнительное противовоспалительное действие ИГКС - беклометазона, ингалируемого одновременно с ФОР для купирования симптомов, это, как и ожидалось, оказало
к £
а о
«
К
30 г
25-
20 -
15 -
10 -
5 -
60 120 180 240 300 Срок с момента рандомизации, дни
360
Фостер + сальбутамол
Фостер MART
Рис. 3. Влияние терапии препаратом Фостер в режиме MART и в режиме стабильного дозирования с использованием сальбутамола по потребности на частоту тяжелых обострений БА (p < 0,01) [27].
о0
К о
1
а н
25 20 15 10 5 0
22,47
14,69
0,09 0,06
^^т_■_
Тяжелые обострения
СГКС
Обращение за экстренной помощью или госпитализация
Фостер + сальбутамол ■ Фостер MART
Рис. 4. Влияние терапии препаратом Фостер в режиме MART и в режиме фиксированных доз + сальбутамол по потребности на частоту тяжелых обострений БА, количество курсов СГКС, госпитализаций и обращений за неотложной медицинской помощью в течение года [27]. * p < 0,001.
дополнительный клинический эффект в отношении снижения частоты обострений БА.
Таким образом, суть профилактического действия режима единого ингалятора в отношении обострений БА заключается в своевременном увеличении дозы ИГКС одновременно с дополнительными ингаляциями ДДБА именно в период появления первых признаков обострения заболевания - нарастания симптомов БА. Продолжительность этого периода обычно составляла 3-5 дней. Это может предотвратить дальнейшее развитие обострения при условии, что пациент ощущает и адекватно оценивает симптомы БА.
0
*
•к
ЭМД ДАИ Турбухалер ДАИ Мультидиск ДАИ Эллипта
БДП/ФОР БУД/ФОР ФП/САЛ ФП/САЛ МФ/ФОР ФФ/ВИЛ
■ ИГКС ■ ДДБА
Рис. 5. Размер частиц в различных ингаляционных препаратах (адаптировано из [31-33]). БУД - будесо-нид; МФ - мометазона фуроат; ФП/САЛ - флутиказона пропионат/салметерол; ФФ/ВИЛ - флутиказона фуроат/вилантерол; ММАБ - массовый средний аэродинамический диаметр частиц.
Следует отметить, что исследование MART-2 имеет важное значение для реальной клинической практики, так как включает пациентов с неконтролируемой БА средней степени тяжести и умеренной потребностью в КДБА (<1 ингаляции в день). В ретроспективном анализе было выявлено, что Фостер в режиме MART имеет преимущество в профилактике обострений БА независимо от дозы ИГКС в момент включения в исследование, а также дальнейшей стратегии ее увеличения или снижения, что делает возможным применение этой стратегии у широкой популяции взрослых пациентов с персистирующей неконтролируемой БА [27].
Дополнительные преимущества ЭМД БДП/ФОР
Размер частиц
Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, причем воспаление при БА развивается как в крупных дыхательных путях, так и в МДП, к которым относятся бронхи с внутренним диаметром <2 мм (терминальные и респираторные бронхиолы 8-24-го порядка). Персистирующее воспаление дыхательных путей, в частности МДП, является одним из факторов, препятствующих достижению контроля БА, поэтому влияние на воспаление в МДП может иметь существенное клиническое значение, особенно при некоторых фенотипах БА [30], таких как:
• БА, трудная для контроля, с частыми обострениями (>2 обострений в год);
• БА у курильщиков и бывших курильщиков;
• сочетание БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - синдром перекреста;
• БА у пожилых пациентов;
• БА с фиксированной обструкцией.
В настоящее время существует только одна ЭМД фиксированная комбинация ИГКС/ДДБА -БДП/ФОР (Фостер) (рис. 5) [31-33]. Размер частиц ИГКС и ДДБА в фиксированной комбинации БДП/ФОР менее 2 мкм, что позволяет им равномерно распределяться не только в проксимальных, но и в дистальных дыхательных путях и оказывать противовоспалительное и бронхоли-тическое действие на всем протяжении нижних дыхательных путей, что, в свою очередь, проявляется большей клинической эффективностью в сравнении с обычными (не ЭМД) БДП и ФОР, доставляемыми с помощью раздельных ингаляторов [34].
Ключевым моментом в лечении бронхооб-структивных заболеваний легких с помощью ингаляционных лекарственных средств является достижение ими цели терапии - нижних дыхательных путей, что требует выполнения следующих условий: система доставки лекарственного средства должна обеспечивать генерацию аэрозольного облака, содержащего частицы, способные проникать в дыхательные пути; состав аэрозоля должен обеспечивать депозицию препарата
на протяжении дыхательных путей, что должно транслироваться в функциональные и клинические эффекты. В свою очередь, достижение препаратом нижних дыхательных путей и его распределение в них зависят от типа используемого устройства, состава аэрозоля и техники ингаляции пациента.
Аэродинамический размер частиц препарата является основным фактором, определяющим его способность к депозиции в легких. Размер частиц обычно выражается как массовый средний аэродинамический диаметр, частицы с размером 1-5 мкм являются респирабельными и вполне пригодны для доставки в легкие. Вместе с тем O.S. Usmani et al. с помощью гамма-сцин-тиграфии и использования монодисперсного альбутерола с разным размером частиц (1,5; 3,0 и 6,0 мкм) продемонстрировали, что более мелкие частицы способны достичь большей легочной депозиции и большей депозиции в МДП [35]. Кроме того, уровень оседания в ротоглотке сокращается в 3 раза при применении препарата с размером частиц 1,5 мкм в сравнении с частицами размером 6 мкм, что особенно важно для ИГКС, так как локальные нежелательные эффекты ИГКС-терапии зависят в том числе от величины ротоглоточной фракции препарата [35].
В ранее проведенном исследовании было выявлено, что легочная депозиция ЭМД БДП/ФОР не зависит от наличия и выраженности бронхиальной обструкции и составляет у больных БА 31% от номинальной дозы, у больных ХОБЛ - 33%, а у здоровых - 34%, при этом 1/3 легочной фракции препарата достигает периферических отделов респираторного тракта [36]. На сегодняшний день существует ограниченное число доказательств клинических и функциональных преимуществ ЭМД аэрозолей по сравнению с обычными (не ЭМД) препаратами. Отмечено достоверно более выраженное увеличение ФЖЕЛ (суррогатный маркер "воздушных ловушек") у больных БА в результате терапии БДП/ФОР по сравнению с флу-тиказона пропионатом/салметеролом (ФП/САЛ), что может косвенно свидетельствовать об эффективности ЭМД БДП/ФОР в МДП, приводящей к редукции "воздушных ловушек", уменьшению остаточного объема легких и увеличению ФЖЕЛ [37]. Еще в одном пилотном исследовании также продемонстрировано преимущество ЭМД БДП/ФОР по сравнению с ФП/САЛ в отношении уменьшения бронхиальной гиперреактивности и емкости закрытия легких у больных БА [38]. В ряде исследований, проведенных в условиях реальной клинической практики, наблюдались некоторые преимущества ЭМД БДП/ФОР в отношении достижения контроля БА и улучшения
Таблица 2. Выбор ингаляционного устройства доставки в зависимости от функции внешнего дыхания пациента и координации активации-ингаляции [32]
Хорошая координация активации-ингаляции. Скорость потока на вдохе, л/мин Плохая координация активации-ингаляции. Скорость потока на вдохе, л/мин
>30 <30 >30 <30
ДАИ ДАИ ДАИ + спейсер ДАИ + спейсер
ДАИ, активируемые вдохом - ДАИ, активируемые вдохом -
ДПИ - ДПИ -
Небулайзер Небулайзер Небулайзер Небулайзер
качества жизни больных по сравнению с другими фиксированными комбинациями, а также у курящих больных БА, причем при использовании меньшей дозы ИГКС [19, 39, 40].
Устройство доставки
Множество устройств ингаляционной доставки препаратов были разработаны и продолжают разрабатываться в настоящее время. Идеальное устройство доставки, к созданию которого стремятся все производители, должно обеспечивать высокую депозицию препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при любой тяжести заболевания.
К основным типам систем для ингаляционной доставки лекарственных препаратов относятся ДАИ, дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Следует отметить, что по-прежнему во всем мире наиболее популярны ДАИ. Их преимущества заключаются в удобстве, портативности, быстроте выполнения процедуры и низкой стоимости [32, 41]. Главным недостатком ДАИ является плохая координация вдоха больного и активации ингалятора [32]. В то же время, хотя считается, что чаще всего пациенты совершают ошибки при ингаляции через ДАИ, частота ошибок с ДПИ варьирует от 4 до 94% [32]. Необходимо учитывать, что техника ингаляции для каждого устройства своя, и зачастую для ее выполнения пациент должен обладать определенными когнитивными возможностями. Кроме этого, многие пациенты со временем забывают правильную технику ингаляции после первоначального обучения, что обусловливает необходимость проведения повторных демонстраций. Плохая техника ингаляции и отсутствие приверженности терапии приводят к высокой вариабельности доставленной дозы, снижению клинической эффективности и контроля БА. В табл. 2 представлен алгоритм выбора ингаляционного устройства доставки лекарст-
венного препарата в зависимости от функции дыхания пациента и способности координации вдоха с активацией устройства доставки [32].
Итак, правильная ингаляционная техника при использовании любого устройства оказывает решающее влияние на доставку препарата в легкие и в конечном счете определяет эффективность терапии.
Экстрамелкодисперсный БДП/ФОР на отечественном фармацевтическом рынке представлен пока только в виде ДАИ, хотя существует и в некоторых странах уже успешно применяется ДПИ (Некстхалер), содержащий ЭМД БДП/ФОР, который демонстрирует не меньшую эффективность в терапии больных БА в сравнении с ДАИ ЭМД БДП/ФОР [42]. Следует отметить, что ДАИ, используемый для ЭМД БДП/ФОР, имеет некоторые особенности по сравнению с обычными классическими ДАИ. Прежде всего это применение нефреонового пропеллента - гидрофторалкана (ГФА-134а), что позволило изготовить препарат в виде раствора, в котором лекарственное средство распределяется более гомогенно, а частицы препарата могут быть более мелкими, что позволяет пренебречь необходимостью встряхивания ингалятора перед употреблением.
Уникальная технология Модулит (СЫев! Farmaceutici, Италия), заключающаяся не только в изменении состава аэрозоля, но и в конструктивных особенностях самого ингалятора с модифицированной формой сопла и клапана, была разработана для оптимальной доставки ингаляционных препаратов, в частности БДП/ФОР, в легкие. Длительность существования аэрозольного облака, генерируемого с помощью этой платформы, увеличилась практически в 2 раза, что существенно облегчает проведение ингаляции и способствует повышению респирабельной фракции за счет уменьшения доли препарата, остающейся в ротоглотке. Кроме того, все ДАИ, содержащие в качестве пропеллента ГФА, лишены "эффекта холодного фреона" - рефлекторной остановки дыхания на вдохе. Ингаляторы на основе технологии Модулит характеризуются высокой воспроизводимостью дозы, длительным сроком хранения, стабильным функционированием при воздействии экстремально высоких (50°С) и низких (от -4 до -80°С) температур. Однако для использования любых устройств доставки требуется обучение пациентов. Ниже представлены простые советы по выбору средства доставки и обучению правильной технике ингаляции через ДАИ и ДПИ [43]: • проверьте присущую пациенту технику ингаляции и, если пациент имеет тенденцию ды-
шать медленно, используйте ДАИ, а если быстро и сильно - ДПИ;
• обучайте пациента и поощряйте медленный (5 с) вдох через ДАИ и быстрый и сильный вдох через ДПИ;
• старайтесь быть последовательными и, по возможности, не применяйте разные ингаляторы (ДАИ и ДПИ) у одного пациента;
• если пациент совершает ошибки в координации с ДАИ, назначьте ЭМД ДАИ или ДАИ, активируемый вдохом.
Заключение
Целью терапии БА является достижение и поддержание контроля симптомов и минимизация рисков обострений, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов лечения.
Применение режима единого ингалятора с помощью ЭМД фиксированной комбинации БДП/ФОР (Фостер) приводит к значительному уменьшению количества и снижению риска тяжелых обострений БА, уменьшению частоты применения СГКС, сокращению числа пациентов, у которых развиваются обострения, и способствует достижению контроля БА.
Неправильная техника ингаляции, низкая приверженность лечению больных БА, а также курение и сопутствующие заболевания препятствуют достижению контроля БА. Назначение ЭМД фиксированной комбинации БДП/ФОР может способствовать лучшему контролю БА у курящих пациентов, а применение препарата в режиме единого ингалятора может повысить приверженность лечению и помочь преодолеть некоторые ошибки, связанные с техникой ингаляции. Существует большое разнообразие ингаляционных устройств, однако не отмечено разницы между ними в отношении эффективности терапии при условии, что пациенты используют правильную технику ингаляции, которая должна регулярно оцениваться медицинским персоналом. Применение современных фармакологических препаратов и режимов базисной терапии БА и следование национальным и международным руководствам по диагностике и лечению БА позволят достичь контроля заболевания у большего числа пациентов и будут способствовать снижению частоты обострений, госпитализаций и смертельных исходов из-за БА.
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2015 // www.
ginasthma.org
2. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей.
Стратегия лечения и профилактики". 4-е изд. М., 2012.
3. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2008.
4. Chuchalin A. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 963.
5. Global Atlas of Asthma / Ed. by C.A. Akdis, I. Agache. EAACI, 2013. P. 7.
6. Lalloo U.G. et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2011. V. 15. P. 1574.
7. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 2. С. 11.
8. Demoly P. et al. // Eur. Respir. Rev. 2010. V. 19. P. 150.
9. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 802.
10. Price D. et al. // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014. V. 24. P. 14009.
11. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2006. № 6. С. 94.
12. ГфК-Русь. Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма: взгляд врача и пациента // www.evrika.ru/show/6625/company_feed
13. Haughney J. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 1681.
14. Chung K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2014. V. 43. P. 343.
15. Hylkema M.N. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 438.
16. Ненашева Н.М. // Эффективная фармакотерапия. Пульмо-нол. и отриноларингол. 2013. № 1. С. 4.
17. Barnes P.J. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 731.
18. Chaudhuri R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 127.
19. Brusselle G. et al. // Respir. Med. 2012. V. 106. P. 811.
20. Ненашева Н.М. // Лечебное дело. 2014. № 1. С. 18.
21. Ненашева Н.М. // Практ. пульмонол. 2014. № 4. С. 2.
22. Howell G. // J. Asthma. 2008. V. 45. P. 723.
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Фостер.
24. Moore W.C. et al.; National Heart, Lung, Blood Institute's Severe Asthma Research Program // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 405.
25. Bai T.R. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 452.
26. Wu A.C. et al.; Childhood Asthma Management Program Research Group // Chest. 2011. V. 140. P. 100.
27. Papi A. et al. // Lancet. Respir. Med. 2013. V. 1. P. 23.
28. Bateman E.D. et al. // Respir. Res. 2011. V. 12. P. 38.
29. Barnes P.J. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 587.
30. Авдеев С.Н. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 2. С. 15.
31. Scichilone N. et al. // J. Asthma Allergy. 2013. V. 6. P. 11.
32. Laube B.L. et al.; European Respiratory Society; International Society for Aerosols in Medicine // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P. 1308.
33. Ehrick J.D. et al. // Ther. Deliv. 2014. V. 5. P. 297.
34. Barnes P.J. et al. // Allergy Asthma Proc. 2012. V. 33. P. 140.
35. Usmani O.S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 172. P. 1497.
36. De Backer W. et al. // J. Aerosol Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010. V. 23. P. 1.
37. Paggiaro P. et al. // Expert Rev. Respir. Med. 2008. V. 2. P. 161.
38. Scichilone N. et al. // Allergy. 2010. V. 65. P. 897.
39. Allegra L. et al.; PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) Study Group // Respir. Med. 2012. V. 106. P. 205.
40. Müller V. et al. // BMC Pulm. Med. 2011. V. 11. P. 40.
41. Rau J.L. // Respir. Care. 2005. V. 50. P. 367.
42. Kanniess F. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 30. P. 121.
43. Inhaler Error Steering Committee; Price D. et al. // Respir. Med. 2013. V. 107. P. 37.
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.
Подписной индекс 45967.
J
ч
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
