CC BY
54
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.366-089:616.8-009.614:615.21 DOI: 10.22141/2224-0586.5.92.2018.143234
Бондар М.В., Пилипенко М.М., Ареш^ков Д.Б., Мельник В.М., Ващук Ф.С. Национальна медична академя пслядипломноТ осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. КиТв, УкраТна
MaAOB^OMi риси давно вшомого препарату: в центрi уваги — Нефопам
Резюме. Усmаmmi наведет дат, щорозширюють знання про мехатзмирозвитку синдрому перифе-ричног й центральног сенситизаци, а також про мехатзмрозвитку м'язового тремтшня. На основi х детального аналiзу вказат провiднi мехатзми ди препарату Нефопам для запобгання вищезгаданим синдромам i X лжування. Визначене мсце Нефопаму в програмах тсляоперацшного знеболювання як засобу для запобгання й подолання розвитку гострог толерантностi до отоШв. Наведет результа-ти власного досвiду застосування цього препарату у вiддiленнях штенсивно1 терапи м. Киева. Ключовi слова: периферична сенситизащя; центральна сенситизащя; гiпералгезiя; гостра толе-ранттсть до отоШв; тсляоперацшне знеболювання; м'язове тремтшня; гикавка; Нефопам
Мехатзм дм Нефопаму
Нефопам був розроблений на початку 1970-х ро-юв як антидепресант, що також використовувався як мюрелаксант для лжування спазмiв м'язiв. Шз-шше було виявлено, що Нефопам мае й аналгетич-ну актившсть. Вважаеться, що Нефопам належить до ненаркотичних аналгетиюв центрально! ди. Вш пригшчуе (шпбуе) зворотне захоплення серотош-ну, норадреналшу й дофамшу в гальмiвних низхщ-них бульбосшнальних антиноцицептивних шляхах. Щ шляхи (тракти) беруть свш початок вщ нейрошв ядер шва, ретикулярного пгантоклггинного ядра, центрально! аро! речовини стовбура головного мозку. Отже, Нефопам призводить до формування стану аналгези за рахунок модуляц!! больово! iм-пульсаци на рiвнi спинного мозку. Крiм цього, цей препарат запобпае розвитку центрально! сенситизаци шляхом блокади NMDA-рецепторiв нейрошв задшх рогiв спинного мозку. Додатково вш чинить слабку центральну холшолггичну, антигiстамiнну й симпатомiметичну дш. У зв'язку з цим Нефопам дiе спазмолiтично на гладеньку мускулатуру жовчови-вщних i сечовивщних шляхiв [13].
Нефопам широко застосовуеться в багатьох кра!нах свiту для л^вання гострого й хронiчного больових синдромiв злояюсно! й незлояюсно! еть олог!!, запобiгання м'язовому тремтiнню та його терапи, л^вання гикавки нейрогенного походжен-ня, пiсляоперацiйного знеболювання.
Обфунтування застосування Нефопаму для знеболювання та результати мiжнародних дослiджень
На сьогоднi недостатню ефективнiсть шсляопе-рацiйного знеболювання пов'язують з проблемою шсляоперацшно^ гшералгезй, що може бути шдуко-вана застосуванням пiд час операци отощних анал-гетикiв короткое ди на фош шгаляцшно^ анестезй з розвитком гостро^ толерантностi до опющв (ГТО). ГТО проявляеться пiдвищенням iнтенсивностi тсляоперацшного болю, збшьшенням потреби в от-ощах i гiпералгезiею. Формування феномену ГТО прямо залежить вiд величини штраоперацшно^ дози опющв. Наприклад, штраоперацшна iнфузiя ре-мiфентанiлу з цшьовою концентрацiею 8 нг/мл су-проводжуеться скороченням часу до першо^ вимоги аналгетика тсля операцiй на черевнш порожнинi до 10 хвилин порiвняно з патентами, якi отриму-вали шфузш ремiфентанiлу iз розрахунку 3 нг/мл, у яких тривалють цього перюду становила 37 хвилин. Бiльшi дози ремiфентанiлу не тшьки прискорювали розвиток тсляоперацшного больового синдрому, а й тдвищували необхвдш для пiсляоперацiйного знеболювання дози морфшу. У той же час у пащ-ентiв, яю отримували низьк1 дози ремiфентанiлу i 20 мг Нефопаму в/в за 30 хвилин до закшчення операци, гостра толерантнiсть до ошощв взагалi не розвивалась [13].
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцГГ: Бондар М.В., Нацюнальна медична академiя пiслядипломноí освiти iменi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: M. Bondar, Shupyk National Medical Academy of Postgaraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected]
В iншому дослщженш була виявлена чiтка коре-ляцiя тривалостi шфузи опющних аналгетикiв i ви-раженосп толерантностi до морфiну [8]. Стимуля-цiя мю-ошощних рецепторiв е тригером активацГi NMDA-рецепторiв, якi, у свою чергу, запускають механiзм формування центральное сенситизацп (вторинно^ гiпералгезГi). На сьогодш у реал1зацп ме-ханiзмiв сенситизацп ноцицептивних нейронiв дор-зальних ропв спинного мозку велика роль выводиться збуджуючим амiнокислотам i нейропептидам. Iмуногiстохiмiчними методами було встановлено, що синаптичнi термiналi багатьох тонких високо-порогових аферентiв мiстять як медiатори глутамат, аспартат i ряд нейропептид1в, таких як субстанцiя Р, нейрокшш А, кальцитонш-ген-спорщнений пептид i багато шших, що вивiльняються з пресинаптичних термшалей пiд дiею ноцицептивних iмпульсiв. Ви-вГльнення глутамату з пресинаптичних термшалей вГдбуваеться при будь-якiй ноцицептивнш Гмпуль-сацп. Вважають, що фiзiологiчнi больовi реакцГi при вивiльненi глутамату реал1зуються через глутаматнi АМРА-рецептори, на той час як глутаматш NMDA-рецептори забезпечують тривалу, у тому числ1 й па-толог1чну, гшерактивнють ноцицептивних нейро-н1в. Отже, шдуковане ноцицептивною стимуляцiею вивiльнення глутамату й нейропептид1в Гз централь-них термшалей С-аференпв викликае ст1йк1 зм1ни збудливостГ ноцицептивних нейрон1в, посилення ¡¡х спонтанное активност1, збГльшення тривалост1 п1слярозряд1в Г розширення рецептивних дГлянок. Це явище отримало назву центральное сенситизацп нейрошв б1льпров1дних шляхгв. НеобхГдно пГдкрес-лити, що сенситизац1я ноцицептивних нейрон1в, що виникла в результат1 пошкодження тканин, може збер1гатися упродовж дек1лькох годин або дшв п1сля припинення надходження ноцицептивних Гмпульс1в Гз периферп. 1ншими словами, якщо вже вГдбулася гшерактивац1я нейрон1в, то вона не потребуе до-даткового п1дкр1плення з мюця пошкодження. Кр1м сенситизацп ноцицептивних нейрошв заднього рогу спинного мозку, пошкодження тканин викликае та-кож пГдвищення збудливостГ й реактивносп ноцицептивних нейрошв Г в розташованих вище центрах, включаючи ядра таламусу й соматосенсорну кору великих швкуль головного мозку. Отже, периферичне пошкодження запускае цГлий каскад патоф1зюлопч-них Г регуляторних процес1в, що охоплюють всю но-цицептивну систему — в1д тканинних рецептор1в до коркових нейрошв. Мехашзми розвитку толерант-ност1 до опГощш включають пГдвищене вивГльнен-ня глутамату з пресинаптичних термшалей, на фош чого знижуеться аналгетичний ефект опющв. Ош-ощи короткое дГ^ (наприклад, рем1фентанГл) можуть чинити пряму активуючу дго на NMDA-рецептори. ПрофГлактика розвитку гостро^ толерантност1 до опющв передбачае призначення паралельно до опющв таких препарат1в, як1 запоб1гають активацп NMDA-рецепторiв.
В1домо, що кетамш, який мае властивост1 анта-гонюта NMDA-рецепторiв, запоб1гае формуванню толерантност1 до морфшу. Додавання до в/в анал-
гезп морфiном 10 мг кетамшу або 20 мг Нефопаму однаково потенцшвало аналгетичний ефект, що супроводжувалось однаковим 40% морфшзберпа-ючим ефектом [9]. 1снуе думка, що Нефопам може не ильки пригнiчувати зворотне захоплення моно-амiнiв, але й модулювати глутамiнергiчну нейро-трансмiсiю. За рахунок цього вш здатний знижувати пiсляоперацiйну пiдвищену потребу в опющах [15]. У формуваннi гостро! толерантност до опющв бере участь не тшьки NMDA-рецепторна система, а й моноамшерпчш низхiднi гальмiвнi шляхи [10]. Нефопам мае як анти-NMDA-властивостi, так i здат-нiсть впливати на моноамшерпчш мехашзми [7]. В експериментальних дослщженнях був пщтвер-джений синергiзм комбшацп морфiну й Нефопаму в шсляоперацшному перiодi [6].
Було показано, що ранне призначення Нефопаму в перюперацшному перюд! значно пщвищуе як1сть пiсляоперацiйного знеболювання [3, 11]. Було встановлено, що шсляоперацшне застосуван-ня Нефопаму в/м або в/в у доз1 80 мг/добу дозволяе на 22—33 % знизити дозу морфшу для шсляоперацшного знеболювання [14]. Низька штенсившсть болю в перш! години тсля операцп тотального ен-допротезування кульшового суглоба шдкреслюе до-ц1льн1сть iнтраоперацiйного введення першо! дози Нефопаму перед накладенням шв1в на шк1ру [3].
Серйозну проблему становить лжування штен-сивного шсляоперацшного болю в пацiентiв ¡з термь нальною стадiею нирково! недостатность Необхщно пам'ятати, що застосування нестерощних протиза-пальних препаратiв протипоказане в дано! катего-рп пацiентiв. У разi застосування шших аналгетикiв необхщне зниження добових доз. У даному контекста Нефопам не е винятком. Незважаючи на те, що препарат метаболiзуеться в печшш, термiнальна стадiя хрошчно! нирково! недостатносп негативно впливае на його ^ренс. Тому в пацiентiв ¡з шею патолопею рекомендують знижувати дозу Нефопаму на 50 % (наприклад, по 10 мг кожш 6 годин) [12].
Аудит стану шсляоперацшного знеболювання в 76 х1рурпчних центрах Францп показав, що неошо-¡¡дн! аналгетики для шсляоперацшного знеболювання частше використовують у Францп! (95,5 %), нгж в шших европейських кра!нах (64—72 %). Нефопам е трепм за частотою використання неошощним анал-гетиком (21,4 %) тсля кетопрофену (48,5 %) i парацетамолу (90,3 %) [5].
У систематизованому огляд1 автори спробували к1льк1сно оц1нити аналгетичний потеншал Нефопаму, а також профшь його безпеки. Був здшсне-ний пошук вщповщних публiкацiй у базах даних MEDLINE, EMBASE, Кокрашвськш бiблiотецi за перiод ¡з 1974 по 2007 роки. Вимогам доказово! ме-дицини вiдповiдали 9 дослiджень (847 пашен™). Добова доза Нефопаму варшвала в1д 20 до 160 мг. На фош призначення Нефопаму добова доза морфшу знижувалась в середньому на 30 %, а середня штенсившсть болю — на 11,5 бала за 100-бальною вiзуально-аналоговою шкалою. Автори огляду ро-блять висновок, що Нефопам характеризуеться
доброю переносим1стю. Основн1 поб1чн1 ефекти Нефопаму включали пГдвищену п1тлив1сть (у кожного 13-го пащента) Г тахжардго (у кожного 7-го пащента). Наведен1 дан1 св1дчать про ефектившсть застосування Нефопаму як доповнення до основное терапГ! морф1ном у пащенпв, як1 перенесли опера-тивне втручання [4].
Досвiд застосування Нефопаму для знеболювання й запобiгання пiсляоперацiйному м'язовому тремтшню
ДосвГд застосування Нефопаму в анестезюлопч-них кл1н1ках м. Киева становить застосування його в понад 5 тисяч хворих протягом останшх восьми рок1в. У цих хворих Нефопам використовувався як аналгетичний компонент премедикацГ!, а також з метою запоб1гання розвитку центрально! сенсити-зацГ! й п1сляоперац1йного м'язового тремт1ння в доз1 20 мг в/м. Препарат вводили за 40 хвилин до початку оперативного втручання з приводу гострого холециститу, гостро! кишково! непрохщносп, вентраль-но! гриж1, гострого апендициту, раку сигмопод1бно! кишки, ф1бром1оми матки у хворих, оперованих пГд стнальною анестез1ею бушвакашом. Для запоб1ган-ня п1сляоперац1йному м'язовому тремт1нню та його лжування Нефопам застосовували в доз1 20 мг в/м, або в/в повГльно при розведенн1 в 20 мл 0,9% розчи-ну натрго хлориду (протягом 30 секунд), або в/в кра-плинно при розведенш в 100 мл 0,9% розчину натрш хлориду за 20 хвилин до закшчення оперативного втручання. За цим показанням препарат признача-ли хворим, оперованим Гз приводу гострого кальку-льозного холециститу, перелом1в к1сток, доброяюс-них пухлин матки Г придатюв, гострого апендициту, х1рурпчно! патологи лор-оргашв, злояк1сних ново-утворень товсто! кишки, пухлин сечового м1хура, новоутворень вилочково! залози, оперованих в умо-вах загально! багатокомпонентно! анестезГ! з тотальною мюплепею й штучною вентиляц1ею леген1в. З метою знеболювання в ранньому шсляоперацш-ному перюд1 у хворих п1сля оперативних втручань з приводу пухлин орган1в черевно! порожнини його призначали в доз1 20 мг в/м 3 рази на добу [1].
У випадках використання Нефопаму для шсляоперацшного знеболювання в онколог1чних хворих добрий аналгетичний ефект спостер1гався в 50 % Г задовГльний — у 30 % пащенпв. Приблизно у 20 % пашенпв аналгетичний ефект Нефопаму виявився недостатн1м, тому виникала необхщнють у додатко-вому застосуванн1 наркотичних аналгетиюв. Трива-л1сть аналгетично! дГ! тсля першого введення 20 мг Нефопаму становила вщ 3 до 6 годин. Шсля повторного введення препарату в усГх хворих спостер1гався бГльш тривалий аналгетичний ефект — до 8 годин. У випадках поеднання Нефопаму й наркотичних аналгетиюв аналгетична Г седативна д1я наркотичних препарат1в посилювалась Г подовжувалась. Це може свщчити про сумац1ю ефекпв Нефопаму й наркотичних аналгетиюв за рахунок впливу на ргзш структури антиноцицептивно! системи [2]. Поб1чш ефекти у
вигляд1 сухост1 в рот1 зареестрован1 в усГх пашенпв, у двох пац1ент1в мала мюце неч1тк1сть зору. Ц1 поб1чн1 ефекти виникали через 20—30 хвилин тсля в/м введення препарату Г зникали самостшно через 1,5—2 го-дини. Добра переносим1сть препарату зареестрована у 83,3 % випадк1в, задовГльна — в 16,7 %, а випадюв незадовГльно! переносимост1 не виявлено.
Застосування Нефопаму в програмах премедика-цГ! в/м Г в кшщ оперативного втручання в/м Г в/в з метою запоб1гання виникненню шсляоперацшного м'язового тремт1ння супроводжувалось позитивним результатом у 100 % випадюв. У раз1 в/в введення Нефопаму з метою лквадаци шсляоперацшного м'язового тремтшня у 18 % пашенпв повний л1ку-вальний ефект отриманий через 30 секунд тсля закшчення введення препарату, у 29 % хворих — протягом першо! хвилини, у 51 % хворих — протягом двох хвилин Г в 1 % хворих — протягом трьох хвилин. Було пом1чено, що у випадках в/в введення Нефопаму в доз1 20 мг для усунення перших ознак м'язового тремтшня в бГльшо! частки пац1ент1в виникали ну-дота й блювання, навГть у раз1 дуже повгльного (протягом 3—5 хвилин) введення. Тому практикуюч1 анестезюлоги вважають доц1льним для запоб1гання виникненню шсляоперацшного м'язового тремтшня вводити Нефопам у доз1 20 мг в/м безпосередньо перед шдукшею в наркоз або вщразу тсля штубацп трахе!. Така методика застосування Нефопаму ви-явилась не менш ефективною для профГлактики ви-никнення п1сляоперац1йного м'язового тремтшня, не супроводжувалася блюванням, покращувала пе-реб1г загально! анестезГ!, деякою м1рою знижувала потребу в гшнотиках Г наркотичних аналгетиках за рахунок власно! аналгетично! активност1 Нефопаму. У 18 % хворих в/в введення Нефопаму в доз1 20 мг супроводжувалось збгльшенням частоти серцевих ско-рочень на 10 %, а у 12 % хворих — на 20 % вщ вихвд-ного р1вня. Суттевих коливань артер1ального тиску не в1дм1чали. Використання Нефопаму для усунення шсляоперацшного м'язового тремтшня супроводжувалось аналгетичним ефектом, тривалють якого подовжувалась на раннш п1сляоперац1йний пер1од. Це проявлялось подовженням бгльше н1ж у 3,5 раза перюду до першо! ш'екцГ! морф1ну в п1сляоперац1й-ному перюд1 й зменшенням в 2 рази дози морфшу, необх1дно! для повноцшного знеболювання протягом першо! доби шсляоперацшного перюду.
Премедикац1я Нефопамом у доз1 20 мг в/м перед проведенням високо! сп1нально! анестезГ! забезпечу-вала психоемоц1йний комфорт у пашенпв пГд час до-сить тривалих оперативних втручань. На фон1 застосування Нефопаму для премедикацГ! жодного разу не спостер1галось п1сляоперац1йне м'язове тремтшня.
Висновки
1. Нефопам, уведений перед оперативним втру-чанням, запоб1гае розвитку центрально! сенситиза-цГ! нейрошв бГльпровГдних шлях1в.
2. Введення Нефопаму в/в за 20—30 хвилин до закшчення операцГ! запоб1гае розвитку в ранньому шсляоперацшному пер1од1 гостро! толерантност1 до
опющв за рахунок пригнiчення NMDA-pe^mopiB мембран нейронiв бiльmровiдних шлях1в i активацц моноамiнергiчних низхiдних гальмiвних шляхiв. Його застосування дозволяе на 30—40 % зменшити дози наркотичних аналгетиюв у ранньому пюляопе-рацiйному перюдь
3. Застосування Нефопаму в дозi 20 мг в/м без-посередньо перед iндукцiею в наркоз або вщразу miсля штубацц трахе! ефективне для профшактики виникнення м'язового тремтшня.
Конфлiкт iHTepeciB. Не заявлений.
Список лператури
1. Бондар М.В., Бишовець С.М., Ложкт В.В., Мщен-ко Д.Л. Досвiд застосування нефопаму в клШках м. Киева // Укратський журнал екстремальног медицини ÍMern Г.О. Мо-жаева. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 41-44.
2. Егоров И.В., Кабан А.П. Применение препарата нефо-пам у онкологических больных в ранний послеоперационный период // Doctor . - 2004. - № 3. - С. 72.
3. DuManoir B., Aubrun F., Langlois M. Randomized prospective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery//Br. J. Anaesth. - 2003. - Vol. 91. - P. 836-841.
4. Evans M., Lysakovski C., Tramer M. Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101. - P. 610-617.
5. Fletcher D., Fermanian C., Mardaye A, Aegerter P. Apa-tient-based national survey on postoperative pain management in France reveals significant achievements and persistent challenges //Pain. - 2008. - Vol. 137. - P. 441-451.
6. Girard P., Pansart Y., Gillardin J.M. Nefopam potentiates morphine antinociception in allodynia and hyperalgesia in
the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2004. — Vol. 77. — P. 695-703.
7. Grey A, Nevinson M., Sewell R. The involvement of opioi-dergic and noradrenergic mechanisms in nefopam antinociception // Eur. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 365. — P. 149-157.
8. Ho S., Wang J., Huang J. The magnitude of acute tolerance to morphine analgesia: concentration-dependent or time-dependent //Anaesth. Analg. — 2002. — Vol. 95. — P. 948-951.
9. Kapfer B., Alfonci P., Guignard B. Nefopam and ketamin comparably enhance postoperative analgesia //Anaesth. Analg. — 2005. — Vol. 100. — P. 169-174.
10. Koppert W., Sittl R.., Scheuber K. Differetial modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 99. — P. 152-159.
11. Mimoz O., Incagnoli P., Josse C. Analgesic efficacy and safety of nefopam vs. proparacetamol following hepatic resection // Anaesthesia. — 2001. — Vol. 56. — P. 520-525.
12. Mimoz O., Chauvet S., Gregogoire N. Nefopam pharmacokinetics in patients with end-stage renal disease // Anaesth. Analg. — 2010. — Vol. 111. — P. 1146-1153.
13. Tirault M., Derrode N., Clevenot D. et al. The effect of Nefopam on Morphine Overconsumption Induced by Large-Dose Remifentanil During Propofol Anesthesia for Major Abdominal Surgery //Anest. Analg. — 2006. — № 102. — P. 110-117.
14. Tramoni G., Viale J., Cazals C. Morphine-sparing effect of nefopam by continuous intravenous injection after abdominal surgery by laparotomy // Eur. J. Anaesthesiol. — 2003. — Vol. 20. — P. 984-992.
15. Verleye M., Andre N., Heulard I., Gillardin J. Nefopam blocs voltagesensitive sodium channels and modulates glutamater-gic transmission in rodents//Brain Res. — 2004. — Vol. 1013. — P. 249-255.
OTpuMaHO 31.05.2018 ■
Бондарь М.В., Пилипенко М.Н., Арешников Д.Б., МельникВ.М., Ващук Ф.С.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Малоизвестные черты давно известного препарата: в центре внимания — Нефопам
Резюме. В статье представлены сведения, которые расширяют знания о механизмах развития синдрома периферической и центральной сенситизации, а также о механизме развития послеоперационной мышечной дрожи. На основании детального их анализа указаны ведущие механизмы действия препарата Нефопам для предупреждения и лечения вышеупомянутых синдромов. Определено место Нефопама в программах послеоперационного
обезболивания как средства предупреждения и лечения острой толерантности к опиоидам. Приведены результаты собственного опыта применения этого препарата в отделениях интенсивной терапии г. Киева. Ключевые слова: периферическая сенситизация; центральная сенситизация; гипералгезия; острая толерантность к опиоидам; послеоперационное обезболивание; мышечная дрожь; икота; Нефопам
M.V. Bondar, M.M. Pylypenko, D.B. Areshnikov, V.M. Melnik, F.S. Vashchuk Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Little-known features of long-familiar drug: spotlight on Nefopam
Abstract. The article presents information that enhances the knowledge of the mechanisms of the syndrome of peripheral and central sensitization, as well as the mechanism of development of postoperative shivering. By the results of their detailed analysis key mechanisms of Nefopam effectiveness for the prevention and treatment of the syndromes mentioned above. The article presents the data on Nefopam role in post-
operative pain management programs as a means of prevention and treatment of acute tolerance to opioids. The authors describe the results of own experience of using this drug in the intensive care units in Kyiv.
Keywords: peripheral sensitization; central sensitization; hy-peralgesia; acute tolerance to opioids; postoperative analgesia; postoperative shivering; hiccups; Nefopam
