CC BY
207
Лозартан в лечении артериальной гипертензии и коморбидности: достижение нескольких целей
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk Losartan in the treatment of hypertension and comorbidity:
achieving several goals
Резюме. Блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан, согласно результатам экспериментальных и клинических наблюдений, влияя на компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и активность сигнальных путей трансформирующего фактора роста р, улучшает течение артериальной гипертензии и сопутствующих состояний и заболеваний: новообразований, гиперурикемии, хронической обструктивной болезни легких, диффузных болезней печени.
Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, трансформирующий фактор роста р, артериальная гипертензия, лозартан, новообразования, хроническая обструктивная болезнь легких, гиперурикемия, диффузные болезни печени.
Summary. Angiotensin II receptor blocker losartan, according to the results of experimental and clinical observations, affecting the components of the renin-angiotensin-aldosterone system and the activity of signaling pathways of transforming growth factor p, improves the course of hypertension and related conditions and diseases: neoplasms, hyperuricemia, chronic obstructive pulmonary disease, diffuse liver disease
Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, transforming growth factor-tor p, hypertension, losartan, neoplasms, chronic obstructive pulmonary disease, hyperuricemia, diffuse liver disease.
Б локаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) появились в клинической практике в 90-х годах прошлого века, и от препаратов, рекомендуемых для замещения ингибиторов АПФ при их непереносимости, последовательно, шаг за шагом, занимали свою собственную нишу в основной группе антигипер-тензивных средств. Активное изучение клинико-фармакологических свойств БРА позволило определить
место препаратов в сердечно-сосудистом континууме, опираясь на доказательную базу, оценить эффективность, безопасность и преимущества класса. Согласно мнению экспертов Европейского общества кардиологов (2013), применение препаратов из пяти основных классов: диуретики, р-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, БРА - приводит к сопоставимому снижению артериального
давления (АД) и оказывает сходное влияние на риск развития сердечнососудистых осложнений [1].
Основу фармакологического действия БРА составляет селективное блокирование всех физиологических значимых влияний ангио-тензина II, осуществляемых через АТ^рецепторы. Неблагоприятное влияние ангиотензина II включает артериальную вазоконстрикцию, повышение гидравлического давления в почечных клубочках, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секрецию альдостерона корой надпочечников, секрецию вазопрессина и эндотели-на-1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активацию симпато-адренало-вой системы, пролиферацию глад-комышечных клеток сосудов, гиперплазию интимы, гипертрофию кардиомиоцитов, стимуляцию процессов ремоделирования сердца и сосудов [2]. Связываясь с АТ1-рецепторами, БРА уменьшают влияние ангиотензина II и вызывают системную вазодилатацию, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, натрийуретиче-ский и диуретический эффекты. БРА взаимодействуют также с пресинап-тическими рецепторами норадре-нергических нейронов, препятствуя высвобождению норадреналина в
синаптическую щель, блокируя тем самым повышенную активность сим-пато-адреналовой системы.
Антагонистическое действие в отношении АТ1-рецепторов приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II, снижению уровня альдостерона в плазме крови. БРА не ингибируют АПФ и, не оказывая влияния на метаболизм брадикинина, не вызывают кашель. При селективной блокаде АТ1-рецепторов происходит их интернализация вследствие увеличения в крови концентрации не связанного с АТ1-рецепторами ангиотензина II, который, в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на АТ2-рецепторы.
АТ2-рецепторы обнаруживают в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, мозге, репродуктивных органах; при этом их количество увеличивается при повреждении тканей (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность). Сердечно-сосудистые эффекты, опосредованные АТ2-рецепторами, проявляются ва-зодилатацией, обусловленной повышением высвобождения оксида азота и простациклина, натрийурети-ческим действием, ингибированием клеточного роста, торможением активности коллагеназы и пролиферации эндотелиоцитов, фибробластов.
Таким образом, потенцируется действие БРА за счет прямого влияния на АТ1-рецепторы и снижения
активности ангиотензина II, а также положительных эффектов за счет усиления действия АТ2-рецепторов. Действуя на уровне рецепторов, препараты класса БРА блокируют эффекты ангиотензина II независимо от того, образован он системно (РААС) или местно (в тканях) через альтернативные (не-АПФ зависимые) пути, не вызывая при этом синдрома «ускользания», свойственного ингибиторам АПФ [3].
Клинические эффекты БРА проявляются функциональными изменениями в виде системной вазодилатации; снижения общего периферического сосудистого сопротивления; диуретического эффекта и влияния на сосуды: улучшение эндотелиальной функции и системы антиоксидантной защиты; ремоделирования левого желудочка и сосудов; снижения концентрации мочевой кислоты [2].
Показания к применению БРА, согласно результатам метаанали-зов, являющихся доказательной базой Рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертен-зии (АГ): АГ хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия, протеинурия или микроальбуминурия, нарушение функции почек, гипертрофия левого желудочка, профилактика фибрилляции предсердий, сахарный диабет,
метаболический синдром, кашель при приеме ингибиторов АПФ [1].
Представители класса БРА различаются по химической структуре и, следовательно, по своим фармакологическим проявлениям и эффективности в различных клинических ситуациях.
Лозартан (на фармацевтическом рынке Республики Беларусь -Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») является первым синтезированным пероральным БРА, по химической структуре бифениловым производным тетразола, и представляет собой пролекарство. После всасывания в желудочно-кишечном тракте при прохождении через печень лозартан метаболизируется при участи цитохрома и изоферментов (Р450, 3А4, 2С9, 2С10), 14% превращается в фармакологически активный метаболит ЕХР-3174. Селективность препарата в 3000 раз выше в отношении АТ1-рецепторов по сравнению с АТ2-рецепторами. Основные фармакологические эффекты лозартана обусловлены его активным метаболитом ЕХР-3174, который необратимо связывается с АТ1-рецепторами и в 10-40 раз активнее лозартана. Показатель селективности ЕХР-3174 сопоставим с показателями других БРА как 30 000:1. Метаболит ЕХР-3174 является неконкурентным антагонистом ангиотензина II и при повышении
уровня последнего не теряет связи с АТ1-рецепторами [3].
Клинические эффекты лозарта-на, помимо характерных для класса БРА, включают плейотропные, выявленные при изучении коморбидных состояний у пациентов с АГ. Согласно наблюдениям, распространенность коморбидности составляет у пациентов молодого возраста (18-44 года) 63%, среднего возраста (45-64 года) - 68%, у пациентов старше 65 лет - 98%. На одного молодого пациента приходится 2,8 диагностированных заболеваний, на пациента старшей возрастной группы - 6,4 случая [4]. По данным А.Л. Верткина и соавт., полученных при аутопсии более 3000 случаев, частота коморбидности у людей (средний возраст 67,8±11,6 года), госпитализированных в стационар по поводу обострения соматического хронического заболевания, составляет 94,2% [5].
Коморбидность отягощает течение основного заболевания, влияет на качество жизни, трудоспособность и трудоустройство, инвалидность и смертность. Возникают трудности в выборе лекарственных препаратов для лечения нескольких заболеваний у одного пациента [4]. Решение проблемы - применение лекарственного средства, влияющего на механизмы развития нескольких заболеваний. Экспе-
риментальные и клинические исследования при АГ и другой патологии продемонстрировали эффективное влияние лозартана на синдромы нескольких заболеваний в случаях ко-морбидности.
Лозартан при АГ и раке
Исследователями установлено, что антифибротические свойства лозартана, доказанные на примере снижения частоты фиброза миокарда и почек, обусловлены подавлением активности трансформирующего фактора роста в1 (TGF). Применение лозартана в дозе, оказывающей минимальное влияние на среднее АД, в эксперименте снижает концентрацию коллагена 1 типа в строме моделей опухолей четырех локализаций: рак молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, подкожной фибросаркомы, меланомы, и улучшает внутриопу-холевое проникновение наночастиц, применяемых как инновационный метод лечения рака [6, 7]. Влияние лозартана не ограничивается внеклеточным матриксом, при его применении в результате снижения активности РААС наблюдают также ингибирование ангиогенеза и изменения кровотока в опухолях [8]. Блокада АТ1-рецепторов вызывает снижение синтеза фактора роста эндотелия сосудов (белка, синтезируемого для стимулирования ангио-генеза), вырабатываемого раковыми
клетками и, тем самым, способствует подавлению опухолевого ангиоге-неза и роста.
В клинической практике у получавших БРА пациентов отмечено снижение заболеваемости раком молочной железы и раком легких [8, 9]. Один из механизмов, объясняющих противоопухолевые свойства БРА, заключается в том, что возникает медикаментозная блокада АТ1-рецепторов, увеличивающих распространение стромальных клеток опухоли и транскрипцию провос-палительных цитокинов и хемокинов, способствующих миграции клеток рака [3, 10]. Отмечают, что снижение уровня активности TGFP1 лозарта-ном препятствует прогрессированию опухоли и метастазов [11].
Сердечно-сосудистые заболевания и новообразования относятся к наиболее распространенным причинам смертности во всем мире. АГ встречается у 37% пациентов с новообразованиями [12]. Причинами повышения АД при онкопатологии, согласно данным, полученным в некоторых исследованиях, является патогенетическая связь между АГ и раком, применение лучевой терапии (в области головы и шеи) и химиоте-рапевтических средств [12-14].
Результаты наблюдения за АД и риском развития новообразований в течение 12 лет у семи групп пациентов (п=577 799, средний возраст
- 44 года) из Норвегии, Австрии и Швеции с учетом возможных факторов риска (в том числе возраст, индекс массы тела, курение и т.п.) показали повышение риска развития рака у мужчин с АГ и более высокий риск смертности от рака у мужчин и женщин по сравнению с группой с нормальным АД [15]. Исследование связи метаболического синдрома и риска развития новообразований головного мозга в той же когорте пациентов показало ассоциацию высокого АД и развития опухолей головного мозга (менингиом) [16]. По мнению Ю.В. Постнова, связь между смертностью от новообразований и АГ объясняется ролью протоонкоге-нов клеточного генома в развитии мембранных нарушений [17].
Принципы лечения АГ у пациентов с новообразованием соответствуют Рекомендациям по диагностике и лечению АГ [1]. Вместе с тем, после стратификации риска при выборе антигипертензивного препарата класса БРА следует учитывать дополнительные уникальные свойства конкретного препарата.
Лозартан при АГ и повышении уровня мочевой кислоты Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и маркёр повреждения почек [18]. Е.П. Свищенко и соавт. отмечают,
Риск развития АГ возрастает с увеличением уровня мочевой кислоты в крови (ммоль/л) [20]
*Риег1£|<0,001
N 274 443 429 392 295 229
что повышение уровня мочевой кислоты определяют часто: у 25-60% пациентов с нелеченой АГ и у 90% подростков с АГ [19]. Наблюдения в течение 21,5 лет за здоровыми мужчинами с различными уровнями мочевой кислоты в крови показали зависимость риска развития АГ от уровня мочевой кислоты (рисунок). Ассоциация уровня мочевой кислоты и АГ не зависела от возраста, площади поверхности тела, наличия центрального ожирения, уровня общего холестерина, уровня тригли-церидов, уровня глюкозы, курения, потребления алкоголя [20].
Уровень мочевой кислоты при АГ повышается в результате нарушения почечной экскреции. В свою очередь, уменьшение канальцевой секреции мочевой кислоты, вероятно, связано с повышением канальцевой
реабсорбции натрия, индуцированным инсулином. Инсулин обладает натрий-удерживающим действием, способствующим снижению почечной экскреции мочевой кислоты, а также повышает активность сим-патоадреналовой нервной системы, способной увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови [21].
Механизмы, вследствие которых повышенный уровень мочевой кислоты влияет на сердечно-сосудистую заболеваемость, многообразны. Предполагают, что повышенный уровень мочевой кислоты усиливает оксигенацию липопроте-идов низкой плотности, в результате возникает липидная пероксигенация, повышается уровень свободных кислородных радикалов. Оксидативный стресс и повышение оксигенации липопротеидов низкой плотности способствуют прогрессированию атеросклероза [21, 22]. Повышенный уровень мочевой кислоты связан с эндотелиальной дисфункцией, также участвующей в развитии и прогрес-сировании атеросклероза. В клетках эндотелия находится ксантина оксид, генерирующий свободные кислородные радикалы, концентрация которого возрастает в сосудах с атероскле-ротическим поражением. Сосудистое
повреждение под влиянием ксантина оксида указывает на опосредованное влияние повышенного уровня мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых событий [23].
Повышение уровня мочевой кислоты коррелирует с альбуминурией, являющейся маркёром развития не-фроангиосклероза; в свою очередь нарушения почечной гемодинамики предшествует дисбалансу мочевой кислоты при нефропатии. Стимулируя выделение ряда медиаторов воспаления, обладающих вазокон-стрикторными свойствами, повышенный уровень мочевой кислоты вызывает ишемию почечной ткани и тем самым способствует усилению активности РААС и повышению АД, а также пролиферации гладкомышеч-ных клеток приводящих артериол клубочков, вызывая их повреждение [18, 24].
Лозартан, благодаря особенностям молекулярного строения, изменяет реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек, снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивая ее экскрецию. Урикозурическая активность препарата не связана с блокадой АТ1-рецепторов и свойственна самому лозартану, а не его метаболиту. Лозартан вызывает умеренное медленное повышение экскреции мочевой кислоты, не провоцирующее развитие суставного синдрома при
подагре, увеличивает рН мочи, тем самым предотвращая осаждение мочевой кислоты и развитие нефро-литиаза [25].
В клиническом исследовании LIFE в группе пациентов с АГ получавших лозартан, продемонстрировано снижение частоты осложнений при уменьшении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты. Риск развития первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) достоверно снизился (на 25%) в группе лозартана по сравнению с группой атенолола при равном анти-гипертензивном эффекте препаратов [26].
Особую важность урикозуриче-ские свойства лозартана приобретают в лечении пациентов с АГ и подагрой, а также при комбинированном лечении, включающем тиазидные диуретики, увеличивающие концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови [27, 28].
Лозартан при АГ и хронической
обструктивной болезни легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к глобальным проблемам из-за высокой распространенности и возрастающей смертности. Среди людей старше 40 лет распространенность ХОБл II стадии составляет 10,1±4,8%,
летальность при ХОБЛ - 4,8% среди всех причин смерти. К наиболее частым (42%) сопутствующим заболеваниям при ХОБЛ относят сердечнососудистые болезни, усугубляющие течение основного заболевания и в 2-3 раза повышающие риск смерти по сравнению c пациентами не имеющими ХОБЛ [29]. По данным В.С. Задионченко и соавт., у пациентов с ХОБЛ АГ встречается с частотой 6,8-76,3%, в среднем в 34,3% случаев [30].
К сложным механизмам развития взаимной отягощенности при ХОБЛ и АГ относят, в первую очередь, формирование нарушений функции эндотелия в сосудах большого и малого круга кровообращения, непосредственное и опосредованное через симпатоадреналовую систему повышение активности РААС. На фоне нарушения бронхиальной проходимости и возникающих гипоксии, гиперкапнии, респираторного ацидоза, изменений легочного газообмена, вазоконстрикции сосудов малого круга кровообращения существенные изменения претерпевает вклад легких в выработку биологически активных веществ, способствующих возникновению АГ [29]. К причинам повышения АД относят также резкие колебания интраторакального давления, влияющие на синтез гормонов (простагландинов, предсерд-ного натрийуретического пептида),
регулирующих объем циркулирующей крови, и длительное применение лекарственных препаратов (р2-агонистов, глюкокортикостероидов).
Основным фактором риска развития ХОБЛ считают курение не только активное, но и пассивное, роль которого в развитии заболевания установлена. Сигаретный дым при воздействии на дыхательные пути индуцирует воспалительные реакции, вызывая повышение уровня многих медиаторов воспаления и факторов роста ^Рр, эндотелиальный фактор роста, интерлейкины-1, -8), усиление оксидативного стресса. Воспалительные изменения, вызванные сигаретным дымом, могут сохраняться в течение десятилетий, несмотря на прекращение курения. Под воздействием медиаторов воспаления изменяется архитектоника легких, стенок бронхов, появляются нарушения мукоцилиарного клиренса, усугубляющие течение заболевания [31].
В этой клинической ситуации выбор антигипертензивного препарата вызывает трудности, поскольку помимо влияния на механизмы АГ лекарственное средство не должно усиливать нарушения бронхиальной проходимости, вазоконстрикцию в малом круге кровообращения, усиливать кашель, вступать в антагонистические отношения с бронхо-дилататорами, используемыми пациентом ежедневно.
Представители класса БРА относятся к препаратам выбора для пациентов с АГ и ХОБЛ, поскольку они снижают системное и легочное АД, оказывают положительное влияние на функциональное состояние легких. Экспериментальные данные показали, что применение лозартана в дозе 50-100 мг предотвращает обострение или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, обусловленных ХОБЛ, тем самым замедляет прогрессирование функциональных нарушений респираторной системы [32, 33].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной гипертензией, получавших стандартную терапию ХОБЛ, применяли лозартан (50 мг/сут). На фоне лечения в группе лозартана по результатам клинического и инструментального исследования не выявили прогрессирования заболевания. В этой же группе пациентов отметили клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления в легочной артерии. Таким образом, лечение лозартаном в комплексной терапии ХОБЛ привело к ожидаемому антигипертензив-
ному эффекту, а также к снижению частоты обострений и улучшению функционального состояния легких, по мнению исследователей, за счет влияния лозартана на легочную паренхиму [34].
Последующие исследования подтвердили предположения о положительном влиянии лозартана на легочную паренхиму и стенки бронхов. В 2012 г. появилось сообщение о результатах экспериментальных исследований лозартана при повреждении легких мышей сигаретным дымом. Исследователи учли опыт применения лозартана как препарата, подавляющего активность сигнальных путей TGFp, при расширении аорты у пациентов с синдромом Марфана, и доказали в эксперименте его эффективность при повреждении легких сигаретным дымом [35]. TGFp, в числе других медиаторов, участвует в основных патологических процессах, возникающих под влиянием сигаретного дыма в легких, гиперплазии эпителия с фиброзом, апоптозе бронхиальных эпителиальных клеток. Усиливая синтез белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, TGFp активирует ней-трофилы, способствует ангиогенезу и новообразованию соединительной ткани, тем самым стимулирует изменения структуры стенки бронха, вызывая его ремоделирование. Морфологическая перестройка бронхи-
альной стенки приводит к частично обратимой либо необратимой обструкции дыхательных путей, характерной для ХОБЛ [36].
Podowski М. е! а1. показали, что системное назначение лозартана, блокирующего АТ1-рецепторы, ин-гибирует избыточную активность сигнальных путей TGFp, уменьшает индуцированное сигаретным дымом повреждение легочной паренхимы и замедляет ремоделирование бронхов у мышей [35]. Выполненное исследование обнадеживает в отношении улучшения прогноза в случае применения лозартана у людей с ХОБЛ.
Лозартан при АГ и диффузные болезни печени Антифибротические свойства лозартана, опосредованные влиянием на РААС и TGFp, наблюдали в виде замедления развития фиброза не только в сердце, почках, но и при диффузных болезнях печени. Известно, что компоненты циркулирующей и тканевой РААС, являющейся основным звеном в развитии АГ помимо участия в поддержании водно-солевого гомеостаза, уровня АД, обеспечения функционирования сердечно-сосудистой системы и почечного кровотока, обладают и другими специфическими эффектами. Компоненты тканевой РААС способны влиять на синтез и деградацию экстрацеллюлярного матрикса, кон-
тролировать клеточный рост, пролиферацию, апоптоз клеток, образование активных форм кислорода, воспаление и развитие периваску-лярного фиброза в сердце, печени, почках, поджелудочной железе [37]. Экспериментальными исследованиями установлено, что за эти эффекты ответственны именно АТ1-рецепторы, которые как и АТ2-рецепторы, экс-прессируются в печени. Сокращение АТ1-рецепторов в исследованиях на мышах сопровождается снижением частоты развития фиброза, в то же время дефицит АТ2-рецепторов -прогрессированием фиброза [38].
Результаты пилотного исследования при хроническом гепатите С показали значительное уменьшение фиброза печени в группе пациентов, получавших лозартан в течение 6 месяцев, по сравнению с контрольной группой [38].
Лечение ингибитором АПФ и БРА в экспериментальных исследованиях при неалкогольном стеатогепатите выполняли с целью предотвращения лобулярного воспаления и фиброза печени. По мнению исследователей, блокада РААС уменьшала проявления стеатоза, воспалительных изменений и фиброза печени за счет уменьшения оксидативного стресса, ослабления влияния провоспали-тельных и профибротических ци-токинов, ингибирования факторов роста, увеличения уровня циркулиру-
ющего адипонектина и уменьшения инфильтрации макрофагами [38].
Таким образом, изучение свойств лозартана в сложных клинических ситуациях продолжается. Трудности проведения клинических исследований обусловлены необходимостью длительного наблюдения за пациентами с АГ и диффузными заболеваниями печени в связи с развитием фиброзных изменений в печени в течение нескольких лет, а также частыми биопсиями с целью контроля динамики морфологических изменений органа.
Согласно современным представлениям, лечение АГ проводится пожизненно, и важным шагом в выборе антигипертензивного препарата является не только достижение цели лечения и влияние на органы-мишени, ассоциированные состояния и болезни, но и оценка действия лекарственного средства на механизмы развития и симптомы сопутствующих заболеваний. Углубление знаний об участии основного звена формирования АГ - РААС в возникновении патологических процессов в организме, роли TGFp и других медиаторов расширяет представление о возможном лечебном эффекте известных препаратов в разных клинических ситуациях. Исследования, выполненные с участием препарата класса БРА лозартана, показали его многогран-
ность и обоснованность применения при новообразованиях, гиперурике-мии, ХОБЛ, диффузных болезнях печени. Очевидно, дальнейшее изучение проблемы коморбидности, результаты рандомизированных клинических исследований позволят конкретизировать назначение лекарственных средств пациентам с АГ и сопутствующей патологией.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Mancia G., Fagard R. et al. // J. Hypertens. -2013. - Vol.31(7). - Р.1281-1357.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гил-ману / Под общ. ред. А.Г.Гилмана. В 4 т. Т.2; пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - С.336.
3. Sica D.A., Gehr TW, Ghosh S. // Clin. Pharmacokinet. - 2005. - Vol.44. - Р.797-814.
4. Boyd C.M., Fortin M. // Public Health Reviews. -2010. - Vol.32. - Р.451-474.
5. Верткин А.Л., Скотников А.С. // Леч. врач. -2013. - №6. http://www.lvrach.ru/2013/06/15435733/
6. Diop-Frimpong B., Chauhan V.P, Krane S. et al. // PNAS. - 2011. - Vol.108 (7). - Р.2909-2914.
7. Zlotecki R.A., Boucher Y, Lee I. et al. // Cancer Res. - 1993. - Vol.53. - Р.2466-2468.
8. Lever AI, Hole D.J., Gillis C.R. et al. // Lancet. -1998. - Vol.352. - Р.179-184.
9. Nahmod K.A., Walther T, Cambados N. et al. // FASEB J. - 2012. - Vol.26. - Р.1982-1994.
10. Rosenthal T, Gavras I. // J. Hum. Hypertens. -2009. - Vol.23. - Р.623-635.
11. Jakowlew S.B. // Cancer and Metastasis Reviews. -2006. - Vol.25. - Р.435-437.
12. Piccirillo J.F, Tierney R.M., Costas I. et al. // JAMA. - 2004. - Vol.291 (20). - Р.2441-2447.
13. Bangalore S., Kumar S., Kjeldsen S. et al. // Арте-риал. гипертензия. - 2011. - №1 (15). - С.43-44.
14. Funakoshi T, Latif A, Galsky M.D. // J. Hum. Hypertens. - 2013. - Vol.27 (10). - Р.601-611.
15. Stocks T., Van Hemelrijck M., Manjer J. et al. // Hypertension. - 2012. - Vol.59 (4). - Р.802-810.
16. Edlinger M., Strohmaier S. et al. // J. Hypertension. - 2012. - Vol.2 (30). - Р.290-296.
17. Постнов Ю.В. // Архив патологии. - 1989. -№.11. - С.5-12.
18. MesselFH, Frohlich E, Dreslinski GR et al. // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol.93(6). - Р.817-821.
19. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. // Артериал. гипертензия. - 2012. - №5 (25).
20. Perlstein TS., Gumieniak O, Williams G.H. et al. // Hypertens. - 2006. - Vol.48. - Р.1031-1036.
21. Kerkalainen P Sarlund H, Laakso M. // Metabolism. - 2000. - Vol.49. - Р.1247-1254.
22. Alderman M.H. // Curr. Hypertens. Reports. -2001. - Vol.3. - Р.184-189.
23. BagnatiM, PeruginiC., Cau C. et al. // Biochem. J. - 1999. - Vol.340. - Р.143-152.
24. Butler R, Morris A.D., Belch J.J-F et al. // Hypertension. - 2000. - Vol.35. - Р.746-751.
25. Cory D.B., Eslami P., Yamamato K. et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol.26. - Р.269-275.
26. Lindholm L.H., Ibsen H., Danlof B. et al. // Lancet. - 2002. - Vol.359. - Р.1004-1010.
27. Liberopoulos E., Christed D., Elisaf M. // J. Hypertens. - 2002. - Vol.20 (2). - Р.347.
28. Choi H.K., Soriano L.C., Zhang Y. // BMJ. -2012. - Vol.344. - P.d8190.
29. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary
disease - GOLD 2014. - http://www.goldcopd.org/ uploads/users/files/GOLD_Report2014_Feb07
30. ЗадионченкоВ.С., Адашева Т.В., ШиловаЕ.В. и соавт. // РМЖ. - 2003. - №9. - С.535-538.
31. Chung K.F, Adcock I.M. // Eur. Respir. J. -2008. - Vol.31. - Р.1334-1356.
32. Morel! NW/., Higham M.A., Philips P.G. et al. // Respiratory Research. - 2005. - Vol.6. - Р.88.
33. Kiingbeil A.U., John S, Schneider M.P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol.16. - Р.123-128.
34. Mascitelli L, Pezzetta F // Chest. - 2007. -Vol.131. - Р.938-939.
35. Podowski M, Calvi C, Metzger S. // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol.122 (1). - Р.229-240.
36. Sheppard D. // Amer. Thorac. Society J. -2006. - Vol.5 (3). - Р.413-417.
37. Paschos P., Tziomalos K. // World J. Hepatol. -2012. - Vol.4 (12). - Р.327-331.
38. Lubel J.S., Herath C.B., Burreli L.M. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol.9. - Р.1327-1338.
39. Sookoian S, Fernández M.A., Castaño G. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11. - Р.7560-7563.
