CC BY
131
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ f^
Лозартан в лечении артериальной гипертензии и коморбидности: достижение нескольких целей
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk Losartan in the treatment of hypertension and comorbidity:
achieving several goals
Резюме. Блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан, согласно результатам экспериментальных и клинических наблюдений, влияя на компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и активность сигнальных путей трансформирующего фактора роста р, улучшает течение артериальной гипертензии и сопутствующих состояний и заболеваний: новообразований, гиперурикемии, хронической обструктивной болезни легких, диффузных болезней печени.
Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, трансформирующий фактор роста р, артериальная гипертензия, лозартан, новообразования, хроническая обструктивная болезнь легких, гиперурикемия, диффузные болезни печени.
Медицинские новости. — 2014. — №8. — С. 20-24. Summary. Angiotensin II receptor blocker losartan, according to the results of experimental and clinical observations, affecting the components of the renin-angiotensin-aldosterone system and the activity of signaling pathways of transforming growth factor p, improves the course of hypertension and related conditions and diseases: neoplasms, hyperuricemia, chronic obstructive pulmonary disease, diffuse liver disease Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, transforming growth factor-tor p, hypertension, losartan, neoplasms, chronic obstructive pulmonary disease, hyperuricemia, diffuse liver disease.
Meditsinskie novosti. - 2014. - N8. - P. 20-24.
Б локаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) появились в клинической практике в 90-х годах прошлого века, и от препаратов, рекомендуемых для замещения ингибиторов АПФ при их непереносимости, последовательно, шаг за шагом, занимали свою собственную нишу в основной группе антигипертензивных средств. Активное изучение клинико-фар-макологических свойств БРА позволило определить место препаратов в сердечнососудистом континууме, опираясь на доказательную базу, оценить эффективность, безопасность и преимущества класса. Согласно мнению экспертов Европейского общества кардиологов (2013), применение препаратов из пяти основных классов: диуретики, р-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, БРА -приводит к сопоставимому снижению артериального давления (АД) и оказывает сходное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений [1].
Основу фармакологического действия БРА составляет селективное блокирование всех физиологических значимых влияний ангиотензина II, осуществляемых через АТ1-рецепторы. Неблагоприятное влияние ангиотензина II включает артериальную вазоконстрикцию, повышение гидравлического давления в почечных клубочках, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,
секрецию альдостерона корой надпочечников, секрецию вазопрессина и эндотелина-1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активацию симпато-адреналовой системы, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазию интимы, гипертрофию кардиомиоцитов, стимуляцию процессов ремоделирования сердца и сосудов [2]. Связываясь с АТ1-рецепторами, БРА уменьшают влияние ангиотензина II и вызывают системную вазодилатацию, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, натрийурети-ческий и диуретический эффекты. БРА взаимодействуют также с пресинаптиче-скими рецепторами норадренергических нейронов, препятствуя высвобождению норадреналина в синаптическую щель, блокируя тем самым повышенную активность симпато-адреналовой системы.
Антагонистическое действие в отношении АТ1-рецепторов приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II, снижению уровня альдостерона в плазме крови. БРА не ингибируют АПФ и, не оказывая влияния на метаболизм брадикини-на, не вызывают кашель. При селективной блокаде АТ1-рецепторов происходит их интернализа1ция вследствие увеличения в крови концентрации не связанного с АТ1-рецепторами ангиотензина II, который, в
свою очередь, оказывает стимулирующее действие на АТ2-рецепторы.
АТ2-рецепторы обнаруживают в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, мозге, репродуктивных органах; при этом их количество увеличивается при повреждении тканей (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность). Сердечнососудистые эффекты, опосредованные АТ2-рецепторами, проявляются вазоди-лат2ацией, обусловленной повышением высвобождения оксида азота и проста-циклина, натрийуретическим действием, ингибированием клеточного роста, торможением активности коллагеназы и пролиферации эндотелиоцитов, фибробластов.
Таким образом, потенцируется действие БРА за счет прямого влияния на АТ1-рецепторы и снижения активности ангиотензина II, а также положительных эффектов за счет усиления действия АТ2-рецепторов. Действуя на уровне рецеп2-торов, препараты класса БРА блокируют эффекты ангиотензина II независимо от того, образован он системно (РААС) или местно (в тканях) через альтернативные (не-АПФ зависимые) пути, не вызывая при этом синдрома «ускользания», свойственного ингибиторам АПФ [3].
Клинические эффекты БРА проявляются функциональными изменениями в виде системной вазодилатации; снижения общего периферического сосудистого
сопротивления; диуретического эффекта и влияния на сосуды: улучшение эндо-телиальной функции и системы анти-оксидантной защиты; ремоделирования левого желудочка и сосудов; снижения концентрации мочевой кислоты [2].
Показания к применению БРА, согласно результатам метаанализов, являющихся доказательной базой Рекомендаций по диагностике и лечению артериальной ги-пертензии (АГ): АГ хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия, протеинурия или микроальбуминурия, нарушение функции почек, гипертрофия левого желудочка, профилактика фибрилляции предсердий, сахарный диабет, метаболический синдром, кашель при приеме ингибиторов АПФ [1].
Представители класса БРА различаются по химической структуре и, следовательно, по своим фармакологическим проявлениям и эффективности в различных клинических ситуациях.
Лозартан (на фармацевтическом рынке Республики Беларусь - Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») является первым синтезированным пероральным БРА, по химической структуре бифениловым производным тетразола, и представляет собой пролекарство. После всасывания в желудочно-кишечном тракте при прохождении через печень лозартан метаболизируется при участи цитохрома и изоферментов (Р450,3А4,2С9, 2С10), 14% превращается в фармакологически активный метаболит ЕХР-3174. Селективность препарата в 3000 раз выше в отношении АТ1-рецепторов по сравнению с АТ2-рецепторами. Основные фармакологические эффекты лозартана обусловлены его активным метаболитом ЕХР-3174, который необратимо связывается с АТ1-рецепторами и в 10-40 раз активнее лозартана. Показатель селективности ЕХР-3174 сопоставим с показателями других БРА как 30 000:1. Метаболит ЕХР-3174 является неконкурентным антагонистом ангиотензина II и при повышении уровня последнего не теряет связи с АТ1-рецепторами [3].
Клинические эффекты лозартана, помимо характерных для класса БРА, включают плейотропные, выявленные при изучении коморбидных состояний у пациентов с АГ. Согласно наблюдениям, распространенность коморбидности составляет у пациентов молодого возраста (18-44 года) 63%, среднего возраста (45-64 года) - 68%, у пациентов старше 65 лет - 98%. На одного молодого пациента приходится 2,8 диагностированных заболеваний, на пациента старшей воз-
растной группы - 6,4 случая [4]. По данным А.Л. Верткина и соавт., полученных при аутопсии более 3000 случаев, частота коморбидности у людей (средний возраст 67,8±11,6 года), госпитализированных в стационар по поводу обострения соматического хронического заболевания, составляет 94,2% [5].
Коморбидность отягощает течение основного заболевания, влияет на качество жизни, трудоспособность и трудоустройство, инвалидность и смертность. Возникают трудности в выборе лекарственных препаратов для лечения нескольких заболеваний у одного пациента [4]. Решение проблемы - применение лекарственного средства, влияющего на механизмы развития нескольких заболеваний. Экспериментальные и клинические исследования при АГ и другой патологии продемонстрировали эффективное влияние лозартана на синдромы нескольких заболеваний в случаях коморбидности.
Лозартан при АГ и раке
Исследователями установлено, что антифибротические свойства лозартана, доказанные на примере снижения частоты фиброза миокарда и почек, обусловлены подавлением активности трансформирующего фактора роста р1 ^Р). Применение лозартана в дозе, о1казывающей минимальное влияние на среднее АД, в эксперименте снижает концентрацию коллагена 1 типа в строме моделей опухолей четырех локализаций: рак молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, подкожной фибросаркомы, ме-ланомы, и улучшает внутриопухолевое проникновение наночастиц, применяемых как инновационный метод лечения рака [6, 7]. Влияние лозартана не ограничивается внеклеточным матриксом, при его применении в результате снижения активности РААС наблюдают также ингибирование ангиогенеза и изменения кровотока в опухолях [8]. Блокада АТ1-рецепторов вызывает снижение синтеза1 фактора роста эндотелия сосудов (белка, синтезируемого для стимулирования ангиогенеза), вырабатываемого раковыми клетками и, тем самым, способствует подавлению опухолевого ангиогенеза и роста.
В клинической практике у получавших БРА пациентов отмечено снижение заболеваемости раком молочной железы и раком легких [8, 9]. Один из механизмов, объясняющих противоопухолевые свойства БРА, заключается в том, что возникает медикаментозная блокада АТ1-рецепторов, увеличивающих распро-стр1анение стромальных клеток опухоли и транскрипцию провоспалительных ци-
токинов и хемокинов, способствующих миграции клеток рака [3, 10]. Отмечают, что снижение уровня активности TGРp1 лозартаном препятствует прогрессирова1-нию опухоли и метастазов [11].
Сердечно-сосудистые заболевания и новообразования относятся к наиболее распространенным причинам смертности во всем мире. АГ встречается у 37% пациентов с новообразованиями [12]. Причинами повышения Ад при онкопатологии, согласно данным, полученным в некоторых исследованиях, является патогенетическая связь между АГ и раком, применение лучевой терапии (в области головы и шеи) и химиотерапевтических средств [12-14].
Результаты наблюдения за АД и риском развития новообразований в течение 12 лет у семи групп пациентов (п=577 799, средний возраст - 44 года) из Норвегии, Австрии и Швеции с учетом возможных факторов риска (в том числе возраст, индекс массы тела, курение и т.п.) показали повышение риска развития рака у мужчин с АГ и более высокий риск смертности от рака у мужчин и женщин по сравнению с группой с нормальным АД [15]. Исследование связи метаболического синдрома и риска развития новообразований головного мозга в той же когорте пациентов показало ассоциацию высокого АД и развития опухолей головного мозга (менингиом) [16]. По мнению Ю.В. Постнова, связь между смертностью от новообразований и АГ объясняется ролью протоонкогенов клеточного генома в развитии мембранных нарушений [17].
Принципы лечения АГ у пациентов с новообразованием соответствуют Рекомендациям по диагностике и лечению АГ [1]. Вместе с тем, после стратификации риска при выборе антигипертензивного препарата класса БРА следует учитывать дополнительные уникальные свойства конкретного препарата.
Лозартан при АГ и повышении
уровня мочевой кислоты
Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови рассматривают как независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний и маркёр повреждения почек [18]. Е.П. Свищенко и соавт. отмечают, что повышение уровня мочевой кислоты определяют часто: у 25-60% пациентов с нелеченой АГ и у 90% подростков с АГ [19]. Наблюдения в течение 21,5 лет за здоровыми мужчинами с различными уровнями мочевой кислоты в крови показали зависимость риска развития АГ от уровня мочевой кислоты (рисунок). Ассоциация уровня мочевой кислоты и АГ не зависела от возраста, площади
Рисунок
Риск развития АГ возрастает с увеличением уровня мочевой кислоты в крови (ммоль/л) [20]
поверхности тела, наличия центрального ожирения, уровня общего холестерина, уровня триглицеридов, уровня глюкозы, курения, потребления алкоголя [20].
Уровень мочевой кислоты при АГ повышается в результате нарушения почечной экскреции. В свою очередь, уменьшение канальцевой секреции мочевой кислоты, вероятно, связано с повышением ка-нальцевой реабсорбции натрия, индуцированным инсулином. Инсулин обладает натрийудерживающим действием, способствующим снижению почечной экскреции мочевой кислоты, а также повышает активность симпатоадреналовой нервной системы, способной увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови [21].
Механизмы, вследствие которых повышенный уровень мочевой кислоты влияет на сердечно-сосудистую заболеваемость, многообразны. Предполагают, что повышенный уровень мочевой кислоты усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности, в результате возникает липидная пероксигенация, повышается уровень свободных кислородных радикалов. Оксидативный стресс и повышение оксигенации липопротеидов низкой плотности способствуют прогрессированию атеросклероза [21, 22]. Повышенный уровень мочевой кислоты связан с эндотелиальной дисфункцией, также участвующей в развитии и прогрессировании атеросклероза. В клетках эндотелия находится ксантина оксид, генерирующий свободные кислородные радикалы, концентрация которого возрастает в сосудах с атеросклеротическим поражением. Сосудистое повреждение под влиянием ксантина оксида указывает на опосредованное влияние повышенного уровня мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых событий [23].
Повышение уровня мочевой кислоты коррелирует с альбуминурией, являющей-
ся маркером развития не-фроангиосклероза; в свою очередь нарушения почечной гемодинамики предшествует дисбалансу мочевой кислоты при нефропатии. Стимулируя выделение ряда медиаторов воспаления, обладающих вазоконстрик-торными свойствами, повышенный уровень мочевой кислоты вызывает ишемию почечной ткани и тем самым способствует усилению активности РААС и повышению АД, а также пролиферации гладкомышечных клеток приводящих артериол клубочков, вызывая их повреждение [18, 24].
Лозартан, благодаря особенностям молекулярного строения, изменяет ре-абсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек, снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивая ее экскрецию. Урикозурическая активность препарата не связана с блокадой АТ1-рецепторов и свойственна самому лоз1артану, а не его метаболиту. Лозартан вызывает умеренное медленное повышение экскреции мочевой кислоты, не провоцирующее развитие суставного синдрома при подагре, увеличивает рН мочи, тем самым предотвращая осаждение мочевой кислоты и развитие нефролитиаза [25].
В клиническом исследовании LIFE в группе пациентов с АГ получавших ло-зартан, продемонстрировано снижение частоты осложнений при уменьшении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты. Риск развития первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) достоверно снизился (на 25%) в группе лозартана по сравнению с группой атенолола при равном антигипертензивном эффекте препаратов [26].
Особую важность урикозурические свойства лозартана приобретают в лечении пациентов с АГ и подагрой, а также при комбинированном лечении, включающем тиазидные диуретики, увеличивающие концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови [27, 28].
Лозартан при АГ и хронической обструктивной болезни легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к глобальным проблемам из-за высокой распространенности и возрастающей смертности. Среди людей старше 40 лет распространенность
ХОБЛ II стадии составляет 10,1±4,8%, летальность при ХОБЛ - 4,8% среди всех причин смерти. К наиболее частым (42%) сопутствующим заболеваниям при ХОБЛ относят сердечно-сосудистые болезни, усугубляющие течение основного заболевания и в 2-3 раза повышающие риск смерти по сравнению c пациентами не имеющими ХОБЛ [29]. По данным В.С. Задионченко и соавт., у пациентов с хОбл АГ встречается с частотой 6,8-76,3%, в среднем в 34,3% случаев [30].
К сложным механизмам развития взаимной отягощенности при ХОБЛ и АГ относят, в первую очередь, формирование нарушений функции эндотелия в сосудах большого и малого круга кровообращения, непосредственное и опосредованное через симпатоадреналовую систему повышение активности РААС. На фоне нарушения бронхиальной проходимости и возникающих гипоксии, гиперкапнии, респираторного ацидоза, изменений легочного газообмена, вазоконстрикции сосудов малого круга кровообращения существенные изменения претерпевает вклад легких в выработку биологически активных веществ, способствующих возникновению АГ [29]. К причинам повышения АД относят также резкие колебания интраторакального давления, влияющие на синтез гормонов (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), регулирующих объем циркулирующей крови, и длительное применение лекарственных препаратов (р2-агонистов, глюкокортикостероидов).
Основным фактором риска развития ХОБЛ считают курение не только активное, но и пассивное, роль которого в развитии заболевания установлена. Сигаретный дым при воздействии на дыхательные пути индуцирует воспалительные реакции, вызывая повышение уровня многих медиаторов воспаления и факторов роста (TGF-p, эндотелиальный фактор роста, интерлейкины-1, -8), усиление оксидативного стресса. Воспалительные изменения, вызванные сигаретным дымом, могут сохраняться в течение десятилетий, несмотря на прекращение курения. Под воздействием медиаторов воспаления изменяется архитектоника легких, стенок бронхов, появляются нарушения мукоци-лиарного клиренса, усугубляющие течение заболевания [31].
В этой клинической ситуации выбор антигипертензивного препарата вызывает трудности, поскольку помимо влияния на механизмы АГ лекарственное средство не должно усиливать нарушения бронхиальной проходимости, вазоконстрикцию в
малом круге кровообращения, усиливать кашель, вступать в антагонистические отношения с бронходилататорами, используемыми пациентом ежедневно.
Представители класса БРА относятся к препаратам выбора для пациентов с АГ и ХОБЛ, поскольку они снижают системное и легочное АД, оказывают положительное влияние на функциональное состояние легких. Экспериментальные данные показали, что применение лозартана в дозе 50-100 мг предотвращает обострение или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, обусловленных ХОБЛ, тем самым замедляет прогрессирование функциональных нарушений респираторной системы [32, 33].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной гипертензией, получавших стандартную терапию ХОБЛ, применяли лозартан (50 мг/сут). На фоне лечения в группе лозартана по результатам клинического и инструментального исследования не выявили прогрессирования заболевания. В этой же группе пациентов отметили клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления в легочной артерии. Таким образом, лечение лозартаном в комплексной терапии ХОБЛ привело к ожидаемому антиги-пертензивному эффекту, а также к снижению частоты обострений и улучшению функционального состояния легких, по мнению исследователей, за счет влияния лозартана на легочную паренхиму [34].
Последующие исследования подтвердили предположения о положительном влиянии лозартана на легочную паренхиму и стенки бронхов. В 2012 г. появилось сообщение о результатах экспериментальных исследований лозартана при повреждении легких мышей сигаретным дымом. Исследователи учли опыт применения лозартана как препарата, подавляющего активность сигнальных путей TGРp, при расширении аорты у пациентов с синдромом Марфана, и доказали в эксперименте его эффективность при повреждении легких сигаретным дымом [35]. TGРp, в числе других медиаторов, участвует в основных патологических процессах, возникающих под влиянием сигаретного дыма в легких, гиперплазии эпителия с фиброзом, апоптозе бронхиальных эпителиальных клеток. Усиливая синтез белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, TGРp активирует
нейтрофилы, способствует ангиогенезу и новообразованию соединительной ткани, тем самым стимулирует изменения структуры стенки бронха, вызывая его ремоделирование. Морфологическая перестройка бронхиальной стенки приводит к частично обратимой либо необратимой обструкции дыхательных путей, характерной для ХОБЛ [36].
РоСо\м5й М. е1 а1. показали, что системное назначение лозартана, блокирующего АТ1-рецепторы, ингибирует избыточную активность сигнальных путей TGРp, уменьшает индуцированное сигаретным дымом повреждение легочной паренхимы и замедляет ремоделирование бронхов у мышей [35]. Выполненное исследование обнадеживает в отношении улучшения прогноза в случае применения лозартана у людей с ХОБЛ.
Лозартан при АГ
и диффузные болезни печени
Антифибротические свойства лозар-тана, опосредованные влиянием на РААС и TGРp, наблюдали в виде замедления развития фиброза не только в сердце, почках, но и при диффузных болезнях печени. Известно, что компоненты циркулирующей и тканевой РААС, являющейся основным звеном в развитии АГ помимо участия в поддержании водно-солевого гомеостаза, уровня АД, обеспечения функционирования сердечно-сосудистой системы и почечного кровотока, обладают и другими специфическими эффектами. Компоненты тканевой РААС способны влиять на синтез и деградацию экстрацеллюлярного матрикса, контролировать клеточный рост, пролиферацию, апоптоз клеток, образование активных форм кислорода, воспаление и развитие периваскулярного фиброза в сердце, печени, почках, поджелудочной железе [37]. Экспериментальными исследованиями установлено, что за эти эффекты ответственны именно АТ1-рецепторы, которые как и АТ2-рецептор1ы, экспрессируются в печени. Сокращение АТ1-рецепторов в исследованиях на мышах сопровождается снижением частоты развития фиброза, в то же время дефицит АТ2-рецепторов - про-грессированием фиброза [38].
Результаты пилотного исследования при хроническом гепатите С показали значительное уменьшение фиброза печени в группе пациентов, получавших лозартан в течение 6 месяцев, по сравнению с контрольной группой [38].
Лечение ингибитором АПФ и БРА в экспериментальных исследованиях при неалкогольном стеатогепатите выполняли с целью предотвращения лобулярного
воспаления и фиброза печени. По мнению исследователей, блокада РААС уменьшала проявления стеатоза, воспалительных изменений и фиброза печени за счет уменьшения оксидативного стресса, ослабления влияния провоспалительных и профибротических цитокинов, ингибиро-вания факторов роста, увеличения уровня циркулирующего адипонектина и уменьшения инфильтрации макрофагами [38].
Таким образом, изучение свойств лозартана в сложных клинических ситуациях продолжается. Трудности проведения клинических исследований обусловлены необходимостью длительного наблюдения за пациентами с АГ и диффузными заболеваниями печени в связи с развитием фиброзных изменений в печени в течение нескольких лет, а также частыми биопсиями с целью контроля динамики морфологических изменений органа.
Согласно современным представлениям, лечение АГ проводится пожизненно, и важным шагом в выборе антигипертен-зивного препарата является не только достижение цели лечения и влияние на органы-мишени, ассоциированные состояния и болезни, но и оценка действия лекарственного средства на механизмы развития и симптомы сопутствующих заболеваний. Углубление знаний об участии основного звена формирования АГ - РААС в возникновении патологических процессов в организме, роли TGF-p и других медиаторов расширяет представление о возможном лечебном эффекте известных препаратов в разных клинических ситуациях. Исследования, выполненные с участием препарата класса БРА лозартана, показали его многогранность и обоснованность применения при новообразованиях, гиперурикемии, ХОБЛ, диффузных болезнях печени. Очевидно, дальнейшее изучение проблемы комор-бидности, результаты рандомизированных клинических исследований позволят конкретизировать назначение лекарственных средств пациентам с АГ и сопутствующей патологией.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Mancia G, FagardR. et al. // J. Hypertens. - 2013. -Vol.31(7). - Р.1281-1357.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилма-ну / Под общ. ред. А.Г.Гилмана. В 4 т. Т.2; пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - С.336.
3. Sica D.A., Gehr TW, Ghosh S. // Clin. Pharmacokinet. - 2005. - Vol.44. - Р.797-814.
4. Boyd C.M., Fortin M. // Public Health Reviews. -2010. - Vol.32. - Р.451-474.
5. Верткин А.Л., Скотников А.С. // Леч. врач. -2013. - №6. http://www.lvrach.ru/2013/06/15435733/
6. Diop-Fiimpong B, Chauhan V.P., Krane S. et al. // PNAS. - 2011. - Vol.108 (7). - Р.2909-2914.
7. Zlotecki R.A., Boucher Y, Lee I. et al. // Cancer Res. - 1993. - Vol.53. - Р.2466-2468.
8. Lever A.F, Hole D.J., Gillis C.R. et al. // Lancet. -1998. - Vol.352. - Р.179-184.
9. Nahmod K.A., Walther T, Cambados N. et al. // FASEB J. - 2012. - Vol.26. - Р.1982-1994.
10. Rosenthal T., Gavias I. // J. Hum. Hypertens. -2009. - Vol.23. - Р.623-635.
11. Jakowlew S.B. // Cancer and Metastasis Reviews. -2006. - Vol.25. - Р.435-437.
12. Piccirillo J.F, TierneyR.M., CostasI. et al. // JAMA. -2004. - Vol.291 (20). - Р.2441-2447.
13. Bangalore S., KumarS., Kjeldsen S. et al. // Артери-ал. гипертензия. - 2011. - №1 (15). - С.43-44.
14. Funakoshi T., Latif A.., Galsky M.D. // J. Hum. Hypertens. - 2013. - Vol.27 (10). - Р.601-611.
15. Stocks T., Van Hemelrijck M., Manjer J. et al. // Hypertension. - 2012. - Vol.59 (4). - Р.802-810.
16. EdlingerM., StrohmaierS. et al. // J. Hypertension. -2012. - Vol.2 (30). - Р.290-296.
17. Постнов Ю.В. // Архив патологии. - 1989. -№.11. - С.5-12.
18. Messerli FH, Frohlich E, DreslinskiG.R. et al. // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol.93(6). - Р.817-821.
19. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. // Артериал. гипертензия. - 2012. - №5 (25).
20. Perlstein TS., Gumieniak O., Williams G.H. et al. // Hypertens. - 2006. - Vol.48. - Р.1031-1036.
21. Kerkalainen PSarlundH, Laakso M. // Metabolism. -
2000. - Vol.49. - Р.1247-1254.
22. Alderman M.H. // Curr. Hypertens. Reports. -
2001. - Vol.3. - Р.184-189.
23. Bagnati M., Pemgini C., Cau C. et al. // Biochem. J. - 1999. - Vol.340. - Р.143-152.
24. Butler R., Morris A.D., Belch J.J-F et al. // Hypertension. - 2000. - Vol.35. - Р.746-751.
25. Corry D.B., Eslami P., Yamamato K. et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol.26. - Р.269-275.
26. Lindholm L.H., Ibsen H., DanlolB. et al. // Lancet. -
2002. - Vol.359. - Р.1004-1010.
27. Liberopoulos E., Christed D., Elisal M. // J. Hypertens. - 2002. - Vol.20 (2). - Р.347.
28. Choi H.K., Soriano L.C., Zhang Y// BMJ. - 2012. -Vol.344. - Р^8190.
29. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease -GOLD 2014. - http://www.goldcopd.org/uploads/users/ files/GOLD_Report2014_Feb07
30. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и соавт. // РМЖ. - 2003. - №9. - С.535-538.
31. Chung K.F, AdcockI.M. // Eur. Respir. J. - 2008. -Vol.31. - Р.1334-1356.
32. Morell N.W., Higham M.A., Phillips P.G. et al. // Respiratory Research. - 2005. - Vol.6. - Р.88.
33. KlingbeilAU, John S., SchneiderM.P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol.16. - Р.123-128.
34. Mascitelli L., Pezzetta F // Chest. - 2007. -Vol.131. - Р.938-939.
35. Podowski M, Calvi C, Metzger S. // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol.122 (1). - Р.229-240.
36. Sheppard D. // Amer. Thorac. Society J. - 2006. -Vol.5 (3). - Р.413-417.
37. Paschos P., Tziomalos K. // World J. Hepatol. -2012. - Vol.4 (12). - Р.327-331.
38. Lubel J.S., Herath C.B., Burrell L.M. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol.9. - Р.1327-1338.
39. Sookoian S., Fernandez M.A., Castano G. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11. - Р.7560-7563.
Поступила 14.08.2014 г.
ОТМЕНА ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ВЫЗЫВАЕТ СИНДРОМ «РИКОШЕТА».
В последние годы отмечен рост числа назначений ингибиторов протонной помпы (ИПП) и продолжительности терапии ими. Пролонгированный курс препаратов данного класса рекомендуется назначать в случае тяжелой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), для профилактики побочного действия длительной терапии нестероидными противовоспалительными средствами и даже эмпирически (> 4 недель) в связи с желудочной диспепсией. В реальной практике замечено, что отмена такой терапии нередко вызывает затруднения из-за возврата симптомов или их аггравации, возможно, поэтому ИПП нередко назначаются повторно при отсутствии четких показаний.
Датские ученые провели небольшое хорошо организованное исследование для изучения вопроса о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции (rebound acid hypersecretion) после прекращения 8-недельного курса ИПП.
Рандомизиронное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в госпитале университета г. Koge (Дания). Для большей уверенности в том, что развитие клинических симптомов после отмены ИПП связано с СРКГ а не с рецидивом имеющегося заболевания, в качестве участников приглашались практически здоровые добровольцы (студенты и сотрудники университета). Исключались лица, доложившие о диспепсии, изжоге или симптомах регургитации за предшествующие 4 недели (или эти симптомы регулярно повторялись в прошлом), ранее применявшие блокаторы Н2-рецепторов гистамина или ИПП, обращавшиеся к врачу по поводу диспепсии или симптомов ГЭРБ, переносившие операции на верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, регулярно принимающие противовоспалительные средства, антациды, антидепрессанты или аналгетики.
60 добровольцев были рандомизированы на прием эзомепразола в дозе 40 мг/сут в течение 8 недель с последующим приемом плацебо еще 4 недели. 60 других добровольцев принимали плацебо в течение всех 12 недель. О продолжительности периодов активного лечения и приема плацебо участники не информировались. Кроме того, все добровольцы получали таблетки антацида для купирования симптомов, связанных с повышенной кислотностью.
После завершения 8-недельного курса ИПП эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных практически здоровых добровольцев отмечается развитие клинических симптомов, связанных с повышенной кислотностью. Результаты данного исследования показали ранее неизвестные аспекты отмены ИПП и поддерживают гипотезу о существовании синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции после длительного курса ИПП. Зависимость от терапии ИПП может служить одним из объяснений быстро растущего и продолжительного применения ИПП в клинической практике.
В будущих исследованиях следует изучить вопрос об оптимальном способе отмены ИПП. По данным настоящего исследования период повышенной секреторной активности продолжался не менее 4 недель.
Reimer C, Sondergaard B, Hilsted L, Bytzer P. / Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137. N 1. - P.80-87.
ЦИТОКИНПРОДУЦИРУЮЩИЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК КРОВИ И ЦИТОКИНЫ СЫВОРОТКИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ АТРОФИЧЕСКИМ ГАСТРИТОМ
Исследовали цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови, оцениваемый по индексу влияния поликлональных активаторов, представляющему собой отношение уровня стимулированной по-ликлональными активаторами продукции цитокина к уровню его спонтанной продукции, а также концентрацию цитокинов в сыворотке крови больных хроническим атрофическим гастритом. Было выявлено, что у больных с дисплазией слизистой оболочки желудка повышены индексы влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови TNFa, IL-1 ß, IL-6, IL-8 и IL-10 и концентрация IL-8 и IL-18BP в сыворотке крови по сравнению с больными без дисплазии. Установлено, что пациенты с величинами индексов влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL6 не ниже 164 условных единиц и IL8 не ниже 38 условных единиц должны быть отнесены к группе риска по развитию дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка.
Соснина А.В., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И., Вараксин Н.А., Дотолева Н.А., Михно И.П., Агеева Т.А., Шпагина Л.А. // Медицинская иммунология. -02013. - Т. 15, № 3. - C. 247 254.
