CC BY
45
Е.Л. Трисветова
Белорусский государственный медицинский университет
особые «ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии
Важная роль активации ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) в формировании патофизиологических процессов при артериальной гипертензии (АГ), приводящих к развитию сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сосудистое ремоделирование, застойная сердечная недостаточность, нефропатия), обусловливает применение как препаратов выбора ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Несколько лет после внедрения в клиническую практику БРА рекомендовали для замещения иАПФ в случае их непереносимости, поскольку иАПФ отнесли к основным лекарственным средствам, доказавшим способность улучшать прогноз пациентов с АГ.
Сравнительная оценка представителей двух классов в многоцен-
84 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика
тровых клинических исследованиях показала эффективное влияние БРА на жесткие конечные точки сердечно-сосудистого континуума при АГ безопасность и перспективность их применения. Препараты класса БРА не только проявляют подобные иАПФ свойства, но и в связи с особенностями фармакокинетики оказывают другие положительные эффекты, обусловленные селективной и более полной блокадой АТ1 рецепторов [2, 3]. Исследователи отмечают следующие преимуще-ства БРА по сравнению с иАПФ:
- лучшая переносимость, обусловленная отсутствием влияния на образование брадикинина;
- более стабильное продолжительное угнетение ангиотензина II и альдостерона (отсутствие эффекта «ускользания»);
- дополнительные положительные эффекты, опосредованные стимуляцией АТ2-рецепторов к
и здоровье 4 2014
ангиотензину (репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодила-тация);
- способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензина I в ангиотензин II.
Во многих национальных рекомендациях БРА заняли прочные позиции по лечению АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 4-7]. К доказанным свойствам препаратов класса БРА относят стабильный длительный контроль АД, органопротективный (кардио-, нефро-, нейропротекция) эффект, улучшение гликемического профиля у пациентов с АГ.
Различия в фармакокинети-ческих и фармакодинамических характеристиках представителей класса БРА: лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпро-сартана, ирбесартана, олмесартана, а также их дополнительные свойства определяют уникальность каждого препарата и особые «ниши» для клинического использования.
Лозартан (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») - бифениловое производное тетразола, первый БРА, который с 1995 г. официально признан в клинической практике как антиги-пертензивный препарат у пациентов с АГ. При однократном приеме лозартана в дозе 50-100 мг уровень АД контролируется в течение
суток. Его применение не сопровождается артериальной гипотонией. Антигипертензивный эффект лозартана достигает максимума через 4-8 недель от начала терапии.
Помимо антигипертензивного дей-ствия, сопоставимого с иАПФ, отмечено положительное влияние лозартана при АГ и гипертрофии левого желудочка на регресс изменений миокарда, при этом уменьшение массы миокарда наблюдалось у симптомных и бессимптомных пациентов. При ультразвуковом исследовании сердца у пациентов, получавших лозартан, уменьшалась эхоплотность миокарда, а также изменялись биохимические маркеры фиброза, в то время как лечение атенололом сопровождалось менее выраженным эффектом [8, 9].
Опубликован анализ результатов субисследования LIFE в группах с лозартаном или атенололом, полученных при эхокардиографии (ЭхоКГ) пациентов (n =960) с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. Эхокардиографию выполняли исходно, далее через 1, 2, 3, 4, 5 лет лечения. У пациентов, получавших лозартан (женщины и мужчины в возрасте до 65 лет и старше, в случаях с умеренной и тяжелой исходной гипертрофией), определялось большее снижение индекса ММЛЖ по сравнению с группой больных,
получавших атенолол (-21,7±21,8 и -17,7±19,6 г/м2, соответ-ственно; р = 0,021) (рис. 1). Различия в регрессировании гипертрофии левого желудочка были обусловлены уменьшением концентричности левого желудочка в обеих группах и меньшим
увеличением внутреннего диаметра левого желудочка при терапии ло-зартаном [10].
К новым показаниям для назначения лозартана у пациентов с АГ относится пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фи-
Рисунок 1 Лозартан эффективнее атенолола снижает индекс массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у пациентов с АГ
Индекс ММЛЖ был снижен в большей степени у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с^ с пациентами, получавшими атенолол
* 0 а с ке д н и н е ен е з 1 - - g Лозартан Атенолол
; Годы Devereux R.B. et al., 2009
Рисунок 2
Риск развития эмболического инсульта и других сердечнососудистых событий возрастает при возникновении фибрилляции предсердий у пациентов с АГ
Фибрилляция предсердий при АГ увеличивает риск развития инсульта в 3 раза
Исследование LIFE: 8 851 пациент с АГ и ГЛЖ 1 Длительность наблюдения 4 года
32Д в Новые случаи ФП (n=371)
: : : ■ Синусовый ритм (n=1 488)
СС события
Инсульт
Инфаркт миокарда
Госпитализация ХСН
брилляция предсердий повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 2-5 раз и ассоциируется со значительным увеличением риска эмболического инсульта (рис. 2). В исследовании LIFE лечение лозартаном пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка привело к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 33% по сравнению с атенололом (р<0,001) [11, 12]. Подобные результаты получены при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложнившейся фибрилляцией предсердий.
Благоприятное действие БРА в уменьшении риска развития фибрилляции предсердий связывают с положительным влиянием на гемодинамику, поскольку на фоне лечения снижается растяжение предсердий и уменьшается их дилатация, а также снижается конечно-диастолическое давление в желудочках [13, 14]. Лозартан предотвращает или вызывает регресс структурного ремоделирования сердца и уменьшает процессы апоптоза и фиброза предсердий. Наряду с морфологической перестройкой происходит обратное развитие электрического ре-моделирования в связи с прямым действием препарата на ионные потоки в предсердиях и изменением симпатического тонуса [15].
Нейрогормональная концепция развития и прогрессирования хрони-
ческой сердечной недостаточности обосновывает применение БРА как нейрогормональных модуляторов. В Рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2009 г. к основной группе препаратов, эффект которых на клинику, качество жизни и прогноз доказан и не вызывает сомнений, на 2-м месте после иАПФ находятся БРА [6, 7]. За десять лет изучения класса БРА при сердечной недостаточности препараты из группы дополнительных переместили в группу основных, поскольку эффективность их применения доказана в многоцентровых клинических исследованиях и не вызывает сомнений [16]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II рекомендуют пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса при непереносимости иАПФ (уровень доказательности I-А) а также дополнительно к фоновой терапии, в числе которой иАПФ (уровень доказательности IIb-B) [7, 16].
В исследовании HEAAL, закончившемся в 2009 г., доказано дозо-зависимое действие лозартана при сердечной недостаточности. Применение 150 мг/сут против 50 мг/сут лозартана у пациентов с АГ и ише-мической болезнью сердца приводило к снижению смертности и частоты госпитализаций пациентов (на 11%) с
сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с непереносимостью иАПФ [17]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости титрации дозы БРА для достижения целей терапии у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие хронической сердечной недостаточности, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (уровень доказательности II А-В) [1, 7].
Результаты когортных исследований и данные метаанализов показали преимущество БРА над иАПФ в лечении женщин при сочетании АГ и хронической сердечной недостаточности [18].
Известно, что АГ часто встречается у лиц пожилого возраста с комор-бидным фоном и абсолютными или относительными противопоказаниями к назначению определенных ан-тигипертензивных препаратов. У лиц с АГ старше 65 лет в 50% случаев выявляют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), основное проявление которой - бронхиальная обструкция, сопровождающаяся одышкой и кашлем [19]. Поскольку антигипертензивный препарат в этом случае не должен усугублять обструкцию бронхиального дерева и
усиливать кашель, препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов и БРА. Применение БРА доказано для пациентов с АГ и ХОБЛ как лекарственных средств, снижающих системное и легочное АД, к тому же оказывающих влияние на функциональное состояние легких, улучшающееся при длительном лечении. Экспериментальные данные показали, что использование ло-зартана в дозе 50-100 мг позволяет предотвращать или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, вызванных ХОБЛ, улучшая тем самым функцию респираторной системы.
В клинической практике выполнены исследования, подтверждающие результаты экспериментальных наблюдений. В одном из исследований (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое) продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной гипертен-зией к сопоставимой в двух группах пациентов терапии ХОБЛ добавляли лозартан в дозе 50 мг/сут или плацебо. Критериями включения считали ОФВ1 / ФЖЕЛ < 70%; давление в легочной артерии (Дла) по ЭхоКГ > 30 мм рт.ст.; АД систолическое сидя > 100 мм рт.ст.
Критериями исключения из исследования являлись систолическая дисфункция левого желудоч-
ка (ФВ<35%), инфаркт миокарда, почечная недостаточность, инфекционное обострение ХОБЛ, использование вазодилататоров, Ь-адреноблокаторов, калийсберега-ющих диуретиков.(Исследование пациентов проводили исходно, затем через 3, 6, 12 месяцев.
Результаты исследования (клинические, спирография, компьютерная томо-графия, ЭхоКГ нагрузочное тестирование, газовый состав крови, вопросники качества жизни) показали, что в группе лозартана у 50% пациентов заболевание не прогрессировало. В этой же группе отмечено клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии, преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления [20]. Таким образом, добавление лозартана к терапии ХОБЛ помимо антигипер-тензивного действия на системное и легочное давление сопровождается снижением частоты обострений заболевания и улучшением функционального состояния легких.
При оценке состояния органов-мишеней у пациентов с АГ большое значение имеет состояние почек. Наличие микроальбуминурии (показателя сосудистой дисфункции) у пациентов с АГ с/без сахарного диабета свидетельствует о повышенном риске развития нефропатии и появлении независимого фактора риска развития сердечно-сосуди-
стых осложнений [21]. Убедительные доказательства нефропротективно-го действия лозартана получены в нескольких многоцентровых клинических исследованиях [22, 23]. Применение лозартана (исследование RENAAL) у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией привело к снижению суммарного риска удвоения сывороточного уровня креа-тинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти на 16% по сравнению с плацебо. При этом риск удвоения сывороточного креатинина снизился на 25%, а терминальной почечной недостаточности - на 28% [22].
Полученные результаты, объясняющиеся способностью препаратов класса БРА эффективно снижать не только системное АД, но и вну-триклубочковое гидравлическое давление, учтены в рекомендациях по антигипертензивной терапии пациентов с сахарным диабетом [1]. В рекомендациях отмечено, что БРА следует включать в схемы комбинированной терапии и предпочитать при монотерапии, поскольку они препятствуют развитию и прогресси-рованию поражения почек, оказывая дополнительный нефропротективный эффект. Микроальбуминурия является основанием для включения в схему лечения препаратов класса БРА, оказывающих антипротеинурическое действие.
Повышение концентрации мочевой кислоты в крови рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых событий и хронических заболеваний почек, а также как переходный фактор от метаболического синдрома к нефропатии (рис. 3). Отмечено, что снижение повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови способствует нормализации АД у подростков с новыми случаями АГ замедлению про-грессирования дисфункции почек при хронических болезнях почек [24].
Лозартан способен снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови путем влияния на
реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах и проявлять умеренную урикозуриче-скую активность у пациентов с АГ, начинающуюся через час после приема 50-100 мг препарата и продолжающуюся в течение 6 часов. При использовании лозар-тана происходит увеличение рН мочи, сохраняющееся в течение 60-часового периода наблюдения и предот-вращающее осаждение мочевой кислоты с образованием камней в почках и мочевых путях.
Урикозурический эффект ло-зартана послужил основанием для проведения вторичного анализа ре-
Рисунок 3
Под воздействием фруктозы и оксониевой кислоты мочевая кислота -основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних -к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек
Значение мочевой кислоты при АГ, сердечно-сосудистых событиях и хронический болезнях почек
зультатов исследования LIFE с целью оценки зависимости конечных и промежуточных результатов от уровней мочевой кислоты сыворотки крови и их динамики. В группе пациентов, получавших атенолол, отмечено большее повышение уровня мочевой кислоты (44,4±72,5 мкмоль/л) по сравнению с группой пациентов, получавших лозартан ((17,0±69,8 мкмоль/л; р<0,0001). Вклад уровня мочевой кислоты в результаты группы с лозартаном (влияние на первичную конечную точку) составил 29% (р=0,0004). Связь между изменявшимся уровнем мочевой кислоты и повышенным сердечно-сосудистым риском оказалась сильнее у женщин (р<0,0001) по сравнению с мужчинами (р=0,066), в целом связь «пол-исход» не была статистически значимой (р=0,079) [25].
Применение БРА у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений основано на предупреждении патологических эффектов тканевого ангиотензина II, играющего важную роль в вазоконстрикции и прямом повреждающем влиянии на ткани [26]. Благоприятное действие на подавление тканевого АПФ связано не только со снижением АД, но и с улучшением функционального состояния эндотелия, дисфункция которого выявляется при заболеваниях и состояниях сердечно-со-
судистого континуума. Были исследованы биоптаты ягодичной мышцы у пациентов с АГ исходно и через год от начала лечения лозартаном либо атенололом - восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось исключительно у пациентов, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД [27]. Улучшение эндо-телиальной функции при применении БРА оказывает положительное влияние при многих ассоциированных с АГ заболеваниях.
В клинической практике у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском часто применяют комбинации лекарст-венных препаратов. По данным Лопатина Ю.М., в российской популяции в 70% случаев для достижения целевого уровня АД используют два антигипертензивных препаратов и более. Рацио-нальная, аддитивная и эффективная комбинация - это сочетание лозартана и гидрохлор-тиазида. Потенцирующее действие гидрохлортиазида с другими антиги-пертензивными препаратами доказано во многих клинических исследованиях для пациентов с АГ различной степени и риском развития сердечнососудистых осложнений.
На фармацевтическом рынке Республики Беларусь появилась фиксированная комбинация лозар-
тана и гидрохлортиазида - препарат ко-сентор (ОАО «1едеон Рихтер»), содержащий различные дозы лозар-тана и гидрохлортиазида - 50 и 12,5; 100 и 25; 100 и 12,5 мг соответственно. Синергизм антигипертензивного действия компонентов препарата, направленность влияния на различные звенья патогенеза АГ нейтрализация нежелательных реакций (повышение уровня мочевой кислоты при приеме гидрохлортиазида нейтрализует ури-козурический эффект лозартана), метаболическая нейтральность и безопасность применения позволяют рекомендовать ко-сентор для лечения пациентов с АГ в том числе с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Таким образом, блокаторы рецепторов ангиотензина II, несмотря на небольшой период применения в клинике, заняли достойное место в лечении пациентов с артериальной гипертензией. В рекомендациях ESH-ESC (Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии) по диагностике и лечению АГ отмечены ситуации, в которых назначение БРА особенно целесообразно [1]:
- сердечная недостаточность;
- период после инфаркта миокарда;
- микроальбуминурия и протеи-нурия;
- диабетическая нефропатия;
- почечная недостаточность;
- гипертрофия левого желудочка;
- пароксизмальная форма фибрилляции предсердий;
- метаболический синдром.
Лозартан (сентор) обладает
многими характерными свойствами, присущими препаратам класса БРА, вместе с тем особенности химической структуры и фармако-кинетических механизмов определяют уникальность лекарственного средства и предпочтительность назначения в особых случаях пациентам с АГ для успешного лечения заболевания и профилактики осложнений.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ESH-ESC Guidelines Committee 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hy-pertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.
2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system // J. Hypertens. - 2007. -Vol. 25. - P. 951-958.
3. Scmieder R.E., Hilgers K.F, Schlaich M.P. et al. // Lancet. - 2007; D0I:1016/S0140-6736(07). -P. 60242-60246.
4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр). 2010 г. // www.cardiosite.ru
5. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Национальные рекомендации. Минск. 2010 г. // www.cardio.by
6. Jessup M, Abraham WT, Casey D.E. et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119 (14). - P. 1977-2016.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). 2009 г.; www.cardiosite.ru
8. WachtellК, Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116 (7). - P. 700-705.
9. Ciulla M, Pallioti R., Esposito A. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 552-557.
10. Devereux R., Dahlof B., Gerdts E. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1456-1462.
11. Fogai R, MugelliniA., Destro M. et al. // J. Car-diovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47. - P. 46-50.
12. Dahlof В., Devereux R. B., Kjeldsen A. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.
13. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. // Am. Heart. J. - 2006. - Vol. 152 (1). - P. 86-92.
14. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. // Am. Heart. J. - 2005. - Vol. 149 (3):548-557.
15. Healey J.S., Baranchuk A, Crystal E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 1832-1839.
16. Hudson M, Rahme E., Behlouli H. et al. // Eur. J. Heart. Fail. - 2007. - Vol. 9 (6-7). - P. 602-609.
17. Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein К. et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 374 (9704). -P. 1840-1848.
18. Cohn J.N., Tognoni GA // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 345 (23). - P. 1667-1675.
19. Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Звягинцева Е.И.
и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензи-на в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией. - http.://www.rmj.ru
20. Mascitelli L., Pezzetta F// Chest. - 2007. -Vol. 131. - P. 938-939.
21. Garg J.P., Bakris G.L. // Vasc. Med. - 2002. -Vol. 7. - P. 35-43.
22. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2006. - Vol. 7 (5). - P. 623630.
23. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16, sup-pl. 1. - P. 85-89.
24. Dawson J., Quinn T., Walters M. // Curr. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14 (17). -P. 1879-1886.
25. Hoieggen A, Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 65. - P. 1041-1049.
26. Dzau V, Bernstein K., Celermaier D. et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, suppl. L. - P. 1-20.
27. Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16. - P. 123-128.
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
ЬКЗ L ^Pî 1 !SJ44
sMasO y.
