CC BY
71
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ИД
Эффективность блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана при артериальной гипертензии
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk Efficacy of the blocker of AT1- angiotensin II receptors of valsartan in arterial hypertension
Реферат. Доказательства эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II, полученные за истекшее десятилетие во многих клинических исследованиях, позволили значительно расширить показания к их применению. Сохранение влияния ATII на рецепторы 2-го типа, оказывающие вазодилатирующее, антипролиферативноедействие, замедление прогрессирования гипертрофии кардиомио-цитов, отсутствие нежелательных эффектов, обусловленных повышением активности брадикининовой системы у Сартвала (валсартана) позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, улучшить прогноз и качество жизни пациентов с артериальной гипертензией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, контроль артериального давления, органы-мишени, риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Медицинские новости. — 2018. — №2. — С. 36-42. Summary. Evidence of the effectiveness of angiotensin II receptor blockers, obtained over the past decade in many clinical studies, has significantly expanded the indications for their use. The preservation of the effect of ATII on type 2 receptors, which exert a vasodilating, antiproliferative effect, slowing the progression of cardiomyocyte hypertrophy, and the absence of undesirable effects due to an increase in the activity of the bradykinin system in Sartwal (valsartan) can reduce the risk of cardiovascular complications, improve the prognosis and quality of life of patients with arterial hypertension.
Keywords: arterial hypertension, control of blood pressure, target organs, risk of cardiovascular complications. Meditsinskie novosti. - 2018. - N2. - P. 36-42.
Эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) является обязательным условием для снижения риска развития сердечнососудистых осложнений и смертности у пациентов с артериальной гипертен-зией (АГ) [1]. Сложные механизмы АГ вызывают трудности в выборе терапии, достижении целевого уровня и контроля АД. Российские исследователи показали, что в 73% случаев пациенты осведомлены о наличии заболевания, в 50% - принимают антигипертензивные препараты и лишь в 23% - достигают целевого уровня АД (систолическое <140 мм рт.ст. и диастолическое <90 мм рт.ст.) [2]. В развитии АГ и сердечно-сосудистых осложнений известна патофизиологическая роль гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в связи с этим препараты, блокирующие активность РААС (ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II), рассматривают как лекарственные средства выбора в лечении заболевания [3].
Применение блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) на протяжении многих лет показало пер-
спективность препаратов для снижения и контроля АД, а также для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, сердечной недостаточности и болезней почек. При появлении БРА в 90-х годах XX столетия в клинической практике их расценивали как препараты, альтернативные ингибиторам АПФ в случае непереносимости (появление кашля) последних [4]. Результаты исследований, выполненных в последующие годы, показали важные фармакодинамические эффекты БРА, что позволило рассматривать их как один из пяти основных классов антигипертензивных препаратов и расширить показания к применению при многих сердечно-сосудистых осложнениях (рис. 1) [5, 6].
Основным эффектором РААС является ангиотензин II (АТУ), действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы. Наибольшее значение имеет I подтип рецепторов (АТ1), определяющий большинство физиологических и патофизиологических эффектов. АТ1-рецепторы расположены в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге, легких [4].
Одним из механизмов БРА является блокада АТ1-рецепторов, препятствующая проявлениям большинства нежелательных эффектов АТН. Известно, что в организме человека при повышении активности АТН эффекты, реализующиеся преимущественно через стимуляцию рецепторов АТ1, обусловливают констрикцию артерий, повышение гидравлического давления в почечных клубочках, сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секрецию альдостерона корой надпочечников, вазопрессина, эндотелина-1, высвобождение ренина, повышение активности симпатоадреналовой системы [7]. Повышение активности АТН вызывает стимуляцию пролиферации и миграции гладких мышечных клеток сосудов, гиперплазии интимы, гипертрофии кардиомиоцитов и фиброза миокарда, приводя к ремоделированию сосудов и миокарда [8].
Препараты класса БРА не только блокируют эффекты АТН, взаимодействуя с АТ1-рецепторами сосудов и надпочечников, а также препятствуют высвобож-
Рисунок 1
Изменение показаний к применению БРА в период с 2001 по 2010 год согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов по лечению АГ
РМОАГ/ВНОК, 2010
ВНОК, 2001
ВНОК, 2004
Кашель при применении ингибиторов АПФ
\
РМОАГ/ВНОК, 2008
■Гипертрофия ЛЖ •Протеинурия ■Диабетическая нефропатия •Диабетическая микроальбуминурия
•Кашель при применении ингибиторов АПФ
17
•хсн
•Перенесенный ИМ •Гипертрофия ЛЖ ■Сахарный диабет •Мерцательная аритмия
•Метаболический синдром
•Протеинурия/микр
оальбумин-урия
•Диабетическая
нефропатия
•Кашель при
применении
ингибиторов АПФ
У
•ХСН
•Перенесенный ИМ •Гипертрофия ЛЖ •Сахарный диабет •Мерцательная аритмия
•Метаболический синдром
•Протеинурия/микр
оальбумин-урия
•Диабетическая
нефропатия
•Недиабетическая
нефропатия
•Дисфункция ЛЖ
•Пожилые пациенты
•Кашель при
применении
ингибиторов АПФ
ЩЕП Сравнительная характеристика фармакологических и фармакокинетических свойств препаратов класса БРА [4]
Препарат Связь с рецепторами Селективность к АТ1-рецепторам против АТ2-рецепторов Степень ингибирования прессорного эффекта АТН Биодоступность
Лозартан Конкурентная 1000 25-40% 33%
Валсартан Неконкурентная 20 000 30% 35%
Ирбесартан Неконкурентная 8 500 40% 60-80%
Кандесартан Неконкурентная 10 000 - 15%
Телмисартан Неконкурентная 3 000 40% 42-58%
Эпросартан Конкурентная 1 000 30% 13%
Олмесартан Неконкурентная 12 500 61% 26%
дению норадреналина в синаптическую щель, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов.
Действие БРА приводит к системной вазодилатации, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, натрийуретическому и диуретическому влиянию. Сохранение влияния АТ11 на рецепторы 2-го типа, оказывающие вазодилатирующее, ан-типролиферативное действие, замедление прогрессирования гипертрофии кардиомиоцитов, отсутствие нежелательных эффектов, обусловленных повышением активности брадикининовой системы, свойственно БРА в отличие от ингибиторов АПФ [7, 8].
Исследования функции эндотелия при АГ показали, что влияние БРА
связано также с увеличением эндоте-лийзависимого синтеза и высвобождения оксида азота, способствующего вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток [9, 10]. Благоприятное действие БРА отмечено на концентрацию мочевой кислоты [8].
Препараты класса БРА различают по химической структуре, наличию или отсутствию активных метаболитов, типу действия на АТ1-рецепторы (конкурентная или неконкурентная блокада), продолжительности действия.
По химическому строению выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые производные (эпросартан), небифениловые
производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан) [7]. Фармакологические свойства препаратов класса БРА по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами влияют на клиническую эффективность (табл. 1).
Валсартан относится к неконкурентным антагонистам АТ1-рецепторов с высокой аффинностью, определяющей действие вне зависимости от концентрации агониста, и медленной скоростью диссоциации из связи с рецептором в отличие от препаратов с конкурентным действием [3]. Среди БРА валсартан отличает самая высокая селективность к АТ1-рецепторам, превышающая в 20 тысяч раз сродство к АТ2-рецепторам [4]. Молекулярное взаимодействие некоторых БрА с АТ1-рецепторами обеспечивает инактивацию рецепторов и подавление их способности активироваться (обратный агонизм). В исследованиях установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам среди БРА обладает валсартан, по силе эффекта сопоставимый с олмесартаном из-за сходства их химического строения [8]. Наличие обратного агонизма обусловливает плейотропные свойства препаратов, клинически проявляющиеся способностью предотвращать сердечнососудистые осложнения (например, при сердечной недостаточности), не связанные с индуцированной АТ11 активностью рецепторов.
Валсартан представляет собой активное лекарство, не требующее предварительного пресистемного метаболизма, быстро всасывающееся из желудочно-кишечного тракта. Концентрация валсартана в организме человека достигает максимального значения через 2 часа после приема. Период полувыведения валсартана в плазме крови составляет в среднем 6-10 часов, эффект препарата поддерживается в течение 24 часов после однократного приема. Основным путем элиминации валсартана из организма является выведение с желчью (80%) в неизмененном виде [11]. С мочой выводится 20% препарата, что свидетельствует о безопасности применения валсартана при хронической почеч-
ЛИЦЯЯ Метаболизм, пути элиминации препаратов класса БРА, коррекция дозы при заболеваниях печени
Препарат Метаболизм (ферменты) Степень метаболизма, % Элиминация печень/ почки, % Коррекция дозы при заболеваниях печени Лекарственное взаимодействие
Лозартан CYP2C9, CYP3A4 14 65/35 Да Рифампицин, флуканазол
Валсартан CYP2C9, CYP2C8, P450, нецитохром 20 80/20 Да Нет
Ирбесартан CYP2C9, глюкурони- зация 9 80/20 Нет Нет
Кандесартан CYP2C9, глюкурони- зация min 67/33 Да Нет
Телмисартан Глюкурони-зация 15 98/2 Да Дигоксин
Эпросартан Нет min 90/10 Нет Нет
Олмесартан Нет - 65/35 Нет Нет
ной недостаточности (табл. 2). При тяжелой печеночной недостаточности наблюдают увеличение биодоступности, снижение клиренса и билиарной экскреции препаратов класса БРА, поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, при легкой или среднетяжелой печеночной недостаточности могут применяться с осторожностью.
В печени метаболизируется незначительная часть валсартана (8-10%), при этом без участия системы цитохрома Р450, что обусловливает отсутствие нежелательных лекарственных взаимодействий [4].
В пожилом возрасте отмечают увеличение биодоступности препарата, вследствие удвоения максимальной плазменной концентрации и замедления скорости всасывания, приводящее к увеличению времени полувыведения. Вместе с тем не возникает необходимости, в снижении дозы валсартана у пожилых людей [7].
Валсартан, применяемый в дозе 80-320 мг/сутки, проявляет дозозави-симое антигипертензивное действие, характерное для препаратов класса БРА. Антигипертензивное действие валсартана проявляется через 1-2 недели, а максимальный эффект - через 4-6 недель от начала лечения.
Валсартан не влияет на частоту и ритм сердечных сокращений, ортоста-тическую адаптацию после изменения положения тела, гемодинамические реакции вследствие симпатической стимуляции после нагрузки [4]. Препарат эффективен при кратковременном и длительном применении, в виде монотерапии и в составе комбинаций у лиц любого возраста, мужчин и женщин.
Обширная доказательная база эффективности и безопасности валсар-тана при АГ и сердечно-сосудистых осложнениях превосходит доказательную базу кандесартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана и включает клинические исследования с участием около 100 000 пациентов (табл. 3).
Согласно Рекомендациям по диагностике и лечению АГ все основные классы антигипертензивных препаратов одинаково снижают АД и применяются для начальной и поддерживающей терапии [6].
Доказательства сопоставимости валсартана и ингибитора АПФ получены N.J. Holwerda и соавт. В 1996 году исследователи выполнили двойное слепое параллельное исследование с участием пациентов с легкой и умеренной АГ. Одна группа получала валсартан 80 мг в день, вторая группа - ингибитор АПФ эналаприл 20 мг в день в течение 8 недель. В обеих группах отметили статистически значимое сопоставимое снижение систолического и диастоличе-ского АД [12]. Результаты исследования показали безопасность и одинаковую эффективность монотерапии 80 мг валсартана или 20 мг эналаприла при приеме один раз в день при лечении легкой и умеренной АГ.
В исследовании VAST (Valsarían/ HCTZ versus Amlodipine in Síage II hypertensive with additional cardiovascular risk factors) сравнивали действие комбинированной терапии валсартаном и гидрохлортиазидом с лечением амло-дипином. Оценивали влияние препаратов на уровень АД, анализировали эндотели-альную функцию, маркеры воспаления у 1088 пациентов с АГ 2-й степени и одним фактором риска и более (избыточная масса тела, высокий уровень холестерина, сахарный диабет 2-го типа, перенесенный инфаркт миокарда или
Распределение препара-
тов по количеству исследовании, в которых оценивалась их эффективность в мета-анализе (Nixon R.M., et al., 2009)
Препарат Количество исследований
Лозартан 13
Валсартан 12
Кандесартан 6
Ирбесартан 6
Телмисартан 5
Олмесартан 2
инсульт, реваскуляризация в анамнезе). Пациентов рандомизировали в группу валсартана (160 мг/сутки) или амлоди-пина (5 мг/сутки). В случае недостаточной эффективности начальной терапии к валсартану добавляли гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг/сутки, дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сутки [13].
Выраженное снижение систолического АД регистрировали у пациентов, получавших валсартан и 25 мг гидрохлортиазида (на 29,7 мм рт.ст.), меньшие значения показателя наблюдали у получавших валсартан и 12,5 мг гидрохлортиазида или амлодипин (27,1 и 27,6 мм рт.ст. соответственно).
Рисунок 2
Снижение уровня АД систолического и диастолического на фоне монотерапии валсартаном 160 мг/сутки и комбинированной терапии валсартан/гидрохлортиазид
Рисунок 3
Случаи впервые возникшего сахарного диабета при лечении валсартаном и амлодипином по результатам исследования VALUE [16]
р<0,0001 16,4
Валсартан п=7649
Амлодипин п=7596
Различий в снижении диастолического АД в группах исследованных не отметили.
В группе валсартана наблюдали значимое по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, снижение уровня тканевого активатора плазминогена и уровня маркеров воспаления (С-реактивный протеин и интерлейкин-6) [14].
Лучшая приверженность к терапии отмечена в группе валсартана - меньшее количество пациентов отказалось продолжать лечение из-за появления нежелательных реакций.
Субисследование в рамках VAST с применением суточного монито-рирования АД в конце наблюдения подтвердило большую эффективность комбинации валсартана в дозе 160 мг/ сутки и гидрохлортиазида 25 мг/сутки. Контроля уровня АД в этой группе достигли 60,8% против 48,4% пациентов, получавших валсартан и гидрохлортиа-зид 12,5 мг, а также 50,9% пациентов в группе амлодипина [15].
Таким образом, получены доказательства эффективности и безопасности валсартана в лечении АГ в виде моно- и комбинированной терапии. При рациональной комбинации валсартана с тиазидным диуретиком синергизм действия препаратов разных классов способствует более выраженному снижению АД и частоты нежелательных реакций. Назначение тиазидного диуретика сопровождается повышением активности РААС, в то же время БРА блокируют этот нежелательный эффект и потенцируют действие диуретика, увеличивая экскрецию натрия почками. Комбинация БРА и диуретика предупреждает нежелательное влияние последнего на
метаболические процессы, приводящие к гипокалиемии, гиперурикемии и нарушению углеводного обмена (рис. 2) [11].
Результаты одного из самых известных исследований с применением валсартана VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) опубликованы в 2004 году. Целью исследования явилось изучение влияния на заболеваемость и смертность двух антигипертензивных препаратов вал-сартана и амлодипина у пациентов с АГ и факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений и/ или ассоциированными состояниями. В рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали более 15 000 пациентов из 31 страны в возрасте старше 50 лет, средний срок наблюдения составил 4,2 года. Лечение начинали с дозы валсартана 80 мг или амлодипина 5 мг в день, целевым уровнем АД считали 140/90 мм рт.ст. В зависимости от уровня АД дозы препаратов увеличивали вдвое через месяц или в последующем добавляли гидрохлортиазид (12,5-25 мг в день) и/или другие антигипертензивные препараты [16].
Результаты исследования показали, что частота совокупной точки сердечной смертности и заболеваемости между группами существенно не различалась. Анализ результатов вторичной конечной точки свидетельствовал о снижении риска развития нефатального инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших амлодипин (р=0,02), по сравнению с показателем в группе валсартана, и сопоставимом снижении в обеих группах частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
Смертность от инфаркта миокарда достоверно не различалась в обеих группах. Исследователи отметили развитие новых случаев сахарного диабета реже в случае лечения валсартаном по сравнению с показателями группы амлодипина (р<0,0001) (рис. 3).
Валсартан проявляет благоприятные эффекты в отношении сердечнососудистых осложнений,обусловленные не только снижением уровня АД, а также плеойтропными свойствами препарата. В Рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского кардиологического общества эффективное применение БРА доказано в качестве препаратов первого выбора у пациентов с гипертрофией левого желудочка, перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, микроальбуминурией/протеинурией и нарушением фильтрационной функции почек, а также при сахарном диабете и метаболическом синдроме [17].
При длительном применении валсар-тана доказана способность препарата уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка. Сравнительное исследование влияния валсартана или атенолола на гипертрофию левого желудочка у пациентов с мягкой и умеренной АГ проводили в течение 8 месяцев. Результаты исследования свидетельствовали о более выраженном уменьшении массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки у пациентов, получавших 80-160 мг/ сутки валсартана по сравнению с пациентами, получавшими 50-100 мг/сутки атенолола. Поскольку уровень сниже-
Рисунок 4
Валсартан уменьшает риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Val-HeFT) [20]
ния АД не различался в обеих группах, регресс гипертрофии левого желудочка рассматривали как результат прямого кардиопротективного влияния валсар-тана, реализуемого через клеточные структуры кардиомиоцитов [18, 19].
Кардиопротективное действие валсартана проявляется в предупреждении пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью (рис. 4) [20].
Результаты мета-анализа 11 клинических исследований, включавших более 56 000 пациентов, продемонстрировали способность валсартана снижать риск развития фибрилляции предсердий [20]. В основе предупреждения возникновения фибрилляции предсердий лежит непосредственное влияние препарата на структуру и электрическую стабильность миокарда через блокаду АТ1-рецепторов, а также модификацию гуморальных, механических и других патологических стимулов [21].
Нефропротективный эффект вал-сартана обусловлен снижением АД и прямым действием препарата на не-фрон. В исследованиях DROP MARVAL, SMART и VIVALDI антипротеинурический эффект валсартана доказан у пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией. Лечение валсартаном в дозе 80-320 мг/сутки вызвало регресс микроальбуминурии и протеинурии у пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией независимо от уровня снижения АД [22]. К тому же в отдаленный период наблюдения отмечены снижение частоты удвоения креатинина сыворотки, случаев терминальной хронической почечной недостаточности, общей смертности (4,2%) [23].
Ученые, наблюдавшие пациентов в исследовании VIVALDI (investigate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy), показали, что к механизмам нефропротективного действия валсартана относится противовоспалительный эффект, доказанный достоверным снижением маркеров воспаления (высокочувствительный С-реактивный протеин, мочевая фракция PGF2a), а также антипролиферативное влияние на почечный фильтр, способствующее уменьшению его проницаемости для
белков, и снижение резистивности почечных артерий [24].
В клиническом исследовании MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) валсартан уменьшал выраженность микроальбуминурии у пациентов с/без АГ и сахарным диабетом [25]. В исследовании участвовали 332 пациента с сахарным диабетом 2-го типа, получавших валсар-тан в дозе 80 мг/сутки или амлодипин в дозе 5 мг/сутки. После 24 недель лечения в группе валсартана отметили снижение микроальбуминурии на 44%, в группе амлодипина - на 8% (p<0,001). Нормальную концентрацию альбумина в моче определяли у пациентов независимо от уровня снижения АД в 29,9% случаев в группе валсартана и 14,5% в группе амлодипина [26]. Результаты исследования доказали обоснованное применение валсартана для снижения микроальбуминурии при АГ или при нормальном уровне АД.
Эффективность применения валсар-тана при ишемической болезни сердца изучали в исследовании VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial) с участием более 14 000 пациентов (средний возраст - 65,8 года), с острым инфарктом миокарда (давностью 12 часов - 10 суток от момента рандомизации) с симптомами сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка. Первая группа пациентов получала валсартан (дозу титровали до 160 мг 2 раза в сутки), вторая - каптоприл(дозу титровали до 50 мг 3 раза в сутки), третья группа -комбинированную терапию валсартаном 80 мг 2 раза в сутки и каптоприлом 50 мг 3 раза в сутки. Продолжительность наблюдения составила 2 года. Исследователи не отметили различий в группах в показателях общей смертности (первичная конечная точка) и в частоте развития событий - повторный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности, остановка сердца с успешной реанимацией, инсульт (вторичная конечная точка) [27].
Таким образом, эффективность лечения инфаркта миокарда валсартаном или комбинацией валсартан и каптоприл не различалась с результатами применения ингибитора АПФ каптоприла. Отмечена лучшая переносимость вал-сартана по сравнению с каптоприлом, обусловленная редкими нежелательными реакциями - отсутствием кашля, характерного для ингибитора АПФ. Результаты исследования послужили обоснованием для внесения валсар-тана - единственного представителя класса БРА, в международные и российские рекомендации по лечению острого и перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ [28, 29].
Применение валсартана у пациентов, перенесших стентирование по поводу острого коронарного синдрома, приводит к снижению частоты рестено-зов стента по сравнению с показателем при приеме плацебо (9,2 и 38,6% соответственно, p<0,005). В исследовании ValPREST (Valsartan for Prevention of Restenosis after Stenting of Type B2/C lesions trial) отмечено, что в группе, получавшей валсартан, реже появлялись показания для повторного стентиро-вания (12,1 и 28,7% соответственно, p<0,005) [30].
В исследовании VALVACE (VALsartan Versus ACE inhibition after bare metal stent implantation) доказана большая эффективность валсартана по сравнению с таковой при применении ингибитора АПФ в предотвращении рестеноза стента [31]. Наблюдение пациентов в течение 6 месяцев показало развитие рестеноза
в 34% случаев (р<0,005) у пациентов, принимавших ингибитор АПФ, и лишь в 19,5% - у получавших валсартан. S. Peters и соавт., выполнив небольшое исследование у пациентов после стентирования, показали, что обработка стента валсартаном одновременно с пероральным приемом препарата снижают риск развития рестеноза коронарных артерий [32].
Применение валсартана при хронической сердечной недостаточности изучали в многоцентровом двойном слепом исследовании Val-^FT (Valsartan Heart Failure Trial). Критериями включения в исследование считали наличие хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса (ФК) по NYHA и фракции выброса <40%. Пациенты (n=5010) в течение 2 лет получали стандартную терапию, к которой добавляли валсартан (титровали дозу от 40 до 160 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Первичная конечная точка включала общую смертность, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, остановку сердца с успешными реанимационными мероприятиями, необходимость внутривенного введения диуретиков или дигоксина. В группе валсартана риск развития событий первичной конечной точки снизился на 13,3% (р=0,009), наиболее существенно уменьшилась частота госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (27,5%, p<0,001) по сравнению с показателями в группе плацебо [20]. При лечении валсартаном отметили снижение нейрогормональной активности, повышение толерантности к физической нагрузки с улучшением ФК сердечной недостаточности, структурных и функциональных показателей левого желудочка и улучшением качества жизни.
В субисследовании 366 пациентов (не леченых ингибитором АПФ) рандо-мизировали на две группы: в одной получали валсартан, во второй - плацебо. В группе валсартана общая смертность снизилась на 33,1% (р=0,017), частота комбинированной конечной точки - на 44,5% (р<0,001) [20]. Результаты исследования доказали возможность применения при хронической сердечной недостаточности валсартана в случае непереносимости ингибитора АПФ, что нашло отражение в Европейских и Рос-
сийских рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности.
Анализ результатов эхокардиогра-фического исследования пациентов, участвовавших в Val-^FT показал достоверное уменьшение конечного диа-столического размера левого желудочка и увеличение фракции выброса при лечении валсартаном. Изменения регистрировали через 4 месяца от начала применения препарата и в последующем до окончания наблюдения [33].
Анализ уровня гормонов показал достоверное снижение активности мозгового натрийуретического пептида и меньшее возрастание уровня нор-адреналина у пациентов, получавших валсартан.
Таким образом, положительное влияние валсартана при хронической сердечной недостаточности проявляется улучшением структуры и функции миокарда левого желудочка, обусловленное в том числе снижением активности нейрогормональных воздействий, вызывающее повышение качества жизни, снижение частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности, смертности и заболеваемости.
Лечение валсартаном сопровождается снижением центрального АД и скорости распространения пульсовой волны - показателей, отражающих жесткость сосудистой стенки, являющихся факторами риска развития сердечнососудистых осложнений [34]. В перспективном рандомизированном контролируемом 10-недельном исследовании с участием 134 пациентов с недавно диагностированной АГ изучали показатели жесткости сосудистой стенки на фоне монотерапии валсартаном (160 мг/ сутки) или амлодипином (10 мг/сутки), либо комбинации валсартан (80 мг/ сутки) и амлодипин (5 мг/сутки). Результаты исследования показали снижение систолического и диастолического АД во всех группах наблюдения (р<0,05), по результатам суточного мониторирования АД, - наибольшее снижение отметили в группе амлодипина и комбинации препаратов (3,55±2,57, 4,11±2,20 против 2,23±2,54 мм рт.ст. соответственно, р<0,05). Скорость пульсовой волны у пациентов на фоне лечения валсар-таном в дозе 160 мг/сутки снизилась на
228,87±60,41 против 99,35±35,57 см/с в группе лечения амлодипином 10 мг/ сутки и 152,49±49,25 см/с в группе комбинированной терапии этими же препаратами в меньших дозах - валсартаном 80 мг/сутки и амлодипином 5 мг/сутки (р<0,01) [34].
Следует отметить метаболические эффекты валсартана, при применении которого улучшается чувствительность периферических тканей к глюкозе и снижается риск развития новых случаев сахарного диабета [4, 26]. Применение валсартана в виде монотерапии или в комбинации с диуретиками способствует снижению уровня мочевой кислоты в крови [23, 35].
Известно, что эректильная дисфункция у мужчин в 80% случаев возникает как осложнение соматических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых (АГ атеросклероз и ИБС), сахарного диабета. К тому же многие лекарственные средства (антидепрессанты, а-, р-адреноблокаторы и т.п.) оказывают отрицательное влияние на различные звенья полового акта. Приверженность к лечению среди пациентов с АГ после подбора антигипертензивной терапии снижается в связи с появлением сексуальных нарушений. На фоне лечения валсартаном повышается сексуальная активность мужчин в возрасте 40-49 лет и женщин в постменопаузальном периоде значимо по сравнению с таковой при приеме атенолола [36].
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с участием мужчин 40-49 лет с впервые выявленной АГ при лечении валсар-таном (80 мг/сутки) показатель сексуальной активности через 16 недель наблюдения повысился по сравнению с результатами пациентов, получавших р-адреноблокатор карведилол (50 мг/ сутки) [37].
Механизмы влияния валсартана на сексуальную функцию у мужчин с АГ остаются спорными. Известно, что препарат положительно влияет на сосуды: улучшает состояние сосудистой стенки микроциркуляторного русла, ангиогенез, эндотелиальную функцию. Экспериментальные данные указывают на влияние валсартана на обратное развитие ремоделирования сосудов и замедление развития соединительной ткани в кавернозных
телах [38]. Исследователи показали, что на фоне приема валсартана улучшается сексуальное желание, обусловленное повышением уровня тестостерона, в то же время при лечении ß-адреноблокаторами отмечали снижение уровня тестостерона.
Оценка уровня сексуальной функции по Международному индексу эректиль-ной функции (IIEF) из 15 пунктов у мужчин с АГ (n=5743) показала снижение показателя у большинства пациентов (75,4 - леченых ранее антигипертензив-ными препаратами, 65% - не леченых). При применении валсартана в дозе 80-160 мг (средняя суточная доза составила 117 мг) в течение 6 месяцев АД снизилось с уровня 158/94 мм рт.ст. в среднем до 136/82 мм рт.ст. (р<0,001). Проявления эректильной дисфункции уменьшились в группах до 53% и 45% соответственно (p<0,0001). Результаты исследования показали на фоне применения валсартана улучшение сексуальной функции у мужчин с АГ что, несомненно, способствует повышению приверженности к лечению [39].
Убедительные доказательства эффективности применения валсартана, оказывающего влияние на улучшение прогноза пациентов с АГ и поражение органов-мишеней, ассоциированными состояниями, получены во многих многоцентровых рандомизированных исследованиях. Антигипертензивное действие валсартана в виде монотерапии или в комбинации с тиазидным диуретиком либо блокатором кальциевых каналов получено у пациентов с легкой и умеренной АГ изолированной систолической гипертензией в разных возрастных группах. Замедление про-грессирования гипертрофии миокарда, уменьшение жесткости сосудистой стенки, нефропротективный эффект при АГ и сахарном диабете, снижение смертности и заболеваемости при хронической сердечной недостаточности определяют место как препарата первого выбора среди антигипертен-зивных средств.
В Республике Беларусь зарегистрирован Сартвал (фармацевтическая фирма Sandoz) - валсартан в дозе 80 и 160 мг и Сартвал Плюс - комбинация валсартана и гидрохлортиазида в разных дозах. Хорошая переносимость и
безопасность препарата, применяемого в виде монотерапии и в комбинации с тиазидным диуретиком, определяет обоснованность его широкого применения для снижения и контроля АД у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка, для предупреждения фибрилляции предсердий, при метаболических нарушениях (сахарный диабет, гиперурикемия), после перенесенного инфаркта миокарда, при диабетической и недиабетической нефропатии. В отличие от ингибиторов АПФ Сартвал сохраняет свою эффективность при длительном применении (отсутствует эффект «ускользания»), не вызывает сухого кашля и ангионевротического отека, безопасность и хорошая переносимость повышают приверженность к лечению. Применение препарата позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, улучшить прогноз и качество жизни пациентов с АГ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Sever P.S., Messerli FH. // Eur. Heart J. - 2011. -Vol.32, N20. - P.2499-2506.
2. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. // Кардиюваск. тер. и профилакт. -2014. - №13(6). - С.4-11.
3. Zaman M.A., Oparil S., Calhoun D.A. // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2002. - Vol.1. - P.621-636.
4. Conlin P.R. // J. Clin. Hypertens. - 2000. - Vol.2. -P.253-257.
5. Диагностика и лечение артериальной гипер-тензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. - 2010. - №3. -С.5-26.
6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34. - P.2159-2219.
7. Van Liefde I., Vauquelin G. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2009. - Vol.302, N2. -P.237-257.
8. Miura S., Karnik S.S., Saku K. // J. Renin-Angio-tensin-Aldosterone System . - 2011. - Vol.12, N1. -P.1-7.
9. Suzuki H., Sano T., Umeda Y, et al. // Neurol. Res. - 2015. - Vol.37, N1. - 35e-42е.
10. Allagnat F, Haefliger J.-A., Lambelet M. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2016. - Vol.51. - 733e-742e.
11. Шилов А.М. // Фарматека. - 2014. - №9. -С.39-44.
12. Holwerda N.J., Fogari R., Angeli P., et al. // J. Hypertens. - 1996. - Vol.14, N9. - P.1147-1151.
13. Palatini P., Malacco E., Fogari R., et al. // J. Hypertens. - 2001. - Vol.19. - P.1691-1696.
14. Ruilope L.M., Malacco E., Khder Y, et al. // Clin. Ther. - 2005. - Vol.27, N5. - P.578-587.
15. Ruilope L.M., Heintz D., Brandao A.A., et al. // Blood Press Monit. - 2005. - Vol.10, N2. - P.85-91.
16. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. // Lancet. -2004. - Vol.363. - P.2022-2031.
17. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // Blood Press. - 2014. - Vol.23, N1. - P.3-16.
18. Kucukler N., Kurt I.H., Topaloglu C., et al. // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2012. - Vol.13, N3. - P.181-186.
19. Zhang X., Li Z.L., Crane J.A., et al. // Hypertension. - 2014. - Vol.64, N1. - P.87-93.
20. Maggoni A.P., Latini R., Carson P.E., et al. // Am. Heart J. - 2005. - P.149, N3. - Vol.548-557.
21. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E., et al. // JACC. - 2005. - Vol.45, N11. - P.1832-1839.
22. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25. -P.95-98.
23. González-Ortiz M., Mora-Martínez J.M., Mar-tínez-Abundis E., et al. // J. Nephrol. - 2000. - Vol.13, N2. - P.126-128.
24. Galle J., Schwedhelm E., Pinnetti S., et al. // Nephrol. Dial Transplant. - 2008. - Vol.23, N10. -P.3174-3183.
25. Suzuki K., Souda S., Ikarashi T, et al. // Diabet Res. Clin. Pract. - 2002. - Vol.57, N3. - P.179-183.
26. Viberti G., Wheeldon N. // Circulation. - 2002. -Vol.106. - P.672-678.
27. McMurray J., Solomon S., Pieper K., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol.47, N4. -P.726-733.
28. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction // JACC. -2013. - Vol.61, N4. - e78-e140.
29. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации // Кардиологический вестник. - 2014. -Vol.4. - P.3-59.
30. Peters S., Gotting B., Trümmel M., et al. // J. Invasive Cardiol. - 2001. - Vol.13. - P.93-97.
31. Peters S., Trümmel M., Meyners W., Koehler B., Westermann K.U. // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol.98. -P.331-335.
32. Peters S., Bechnisch B., Heilmann T, et al. // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2009. -Vol.10, N2. - P.91-95.
33. Latini R., Masson S., Staszewsky L., et al. // Expert Opinion on Pharmacotherapy - 2005. - Vol.5, N1. - P.181-193.
34. Shi R., Liu K., Shi D., Liu Q., Chen X. // Am. J. Med. Sci. - 2017. - Vol.353, N1. - P.6-11.
35. Zappe D.H., Sowers J.R., Hsueh W.A., et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2008. - Vol.10(12). -P.894-903.
36. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - №6(2). - С.166-172.
Поступила 02.11.2017 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word
Статья подготовлена при поддержке компании Sandoz
