CC BY
54
Блокаторы рецепторов к ангиотензину в кардиологической практике: вчера, сегодня, завтра
к.м.н. Суджаева О.А.
РНПЦ«Кардиология»МЗ РБ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эра медикаментозной блокады РААС началась в 1980 г., когда Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило применение первого ингибитора ангиотензинпре-вращающего фермента (иАПФ) каптоприла для лечения АГ. В результате дискуссии иАПФ отнесли к гипотензивным средствам III линии, так как в исследованиях с каптоприлом были получены неблагоприятные исходы у пациентов с сосудистой патологией почек. Когда двусторонний стеноз почечных артерий стал абсолютным противопоказанием к назначению иАПФ и такие пациенты больше не включались в исследования, иАПФ подтвердили способность не только эффективно контролировать АД, но и существенно снижать частоту сердечно-сосудистых событий [9].
В 1995 г. был синтезирован первый блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА II) лозартан. Поиск оптимальной формулы блокады РААС на этом не остановился - уже в XXI в. появились принципиально новые классы препаратов. В предварительных испытаниях ингибиторов ренина (алискирен) получены обнадеживающие результаты, в то время как ингибиторы нейтральной эндопепти-дазы (омапатрилат) не прошли строгого отбора по критериям безопасности [9].
На современном этапе перспективные направления поиска компромисса между эффективностью и безопасностью медикаментозной блокады РААС исследователи связывают с классами иАПФ, БРА II, а также с их комбинациями с другими гипотензивными средствами [9].
Ангиотензин II (АТ II) связывается со специфичными рецепторами I типа, присутствующими во многих тканях, например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце.
Наиболее важные эффекты АТ II [1]: ва-зоконстрикция; высвобождение альдосте-рона; задержка натрия и воды; повышение тонуса симпатической нервной системы; усиление высвобождения вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина; стимуляция роста кардиомиоцитов и клеток соединительной ткани в миокарде; пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток в почечных клубочках.
С учетом вышеизложенного воздействие АТ II на сердечно-сосудистую систему проявляется в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), фиброза миокарда, прогрессировании атеросклероза, повышении внутриклу-бочкового давления с последующим развитием нефросклероза [1].
Таким образом, уменьшение активности РААС может достигаться либо подавлением синтеза АТ II, либо блокадой АТ рецепторов I типа (АТ1-рецепторов). Класс препаратов БРА II (сартаны) блокирует АТ1-рецепторы, вследствие чего нивелируются эффекты АТ II независимо от источника или пути его синтеза без влияния на реакции брадикинин. Отсутствие стимуляции брадикинина позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки. Как следствие, в целом по группе БРА переносятся значительно лучше, чем иАПФ.
Преимущества БРА по сравнению с иАПФ заключаются в более полной блокаде тканевого АТ II, одновременной стимуляции АТ2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту. При использовании БРА отсутствует «эффект ускользания» действия, характерный для иАПФ и проявляющийся в снижении эффективности препаратов на фоне их длительного применения. При использовании БРА II отмечается ста-
бильное и более продолжительное снижение АТ II и альдостерона, блокада альтернативных путей трансформации АТ I в АТ II. Преимущественно печеночный путь выведения позволяет более широко, чем иАПФ, использовать БРА II у пациентов с патологией почек.
По мере более глубокого изучения эффектов БРА II расширялись показания для их назначения. Если в 2001 г. место БРА II было определено в качестве альтернативы иАПФ при их непереносимости для лечения АГ то уже в 2003 г. в Рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов (ESC) совместно с Европейским обществом гипертензии (ESH) роль сартанов существенно увеличилась: они рекомендовались для лечения АГ у пациентов с нефропатией при сахарном диабете (СД) 2-го типа, микроальбуми-нурией/протеинурией, ГМЛЖ, дискутировался вопрос о пользе при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Важными с практической точки зрения являются выявленные возможности БРА в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) [35, 36]. В опубликованном в 2005 г. метаанализе I. Healey и соавт., объединившем 56 308 больных из 11 рандомизированных клинических исследований, проходивших лечение по поводу АГ ХСН, инфаркта миокарда (ИМ), а также после кардиоверсии по поводу ФП, отмечено уменьшение частоты пароксизмов ФП, составившее 29% (p = 0,00002) и достигшее в группе пациентов с ХСН 44% (p = 0,007).
В 1985 г. D. Campbell опубликовал исследование, в котором показал, что АТ II может синтезироваться локально в различных тканях. Было признано существование локальных РААС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках [5]. В конце 1990-х гг. впервые M. Tahmasebi и соавт. установили существование локальной РААС в поджелудочной железе человека. В исследованиях T Lau и соавт. убедительно доказано, что компоненты РААС (АТ,
№9 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ новости |э9
АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторы) локализуются непосредственно в й-клетках островков поджелудочной железы. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при СД может отмечаться гиперактивность РАаС локально в поджелудочной железе, что может приводить к нарушению структуры й-клеток и снижению синтеза инсулина [5].
Высокая активность компонентов РААС лежит в основе инсулинорезистен-тности (ИР): АТ II блокирует основной метаболический эффект инсулина - транспорт глюкозы в клетки - и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина.
При проведении субанализов крупных многоцентровых исследований [7, 11, 22, 25] по эффективности различных классов антигипертензивных препаратов было установлено, что иАПФ и БРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД II типа, снижая риск его развития в среднем на 23% (исследования CAPPP и HOPE) [18, 19]. Предположили, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако в дальнейшем в эксперименте было доказано, что лозартан способен усиливать секрецию инсулина й-клетками поджелудочной железы (P. Carlsson, 1998).
Эффективность БРА II не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД 2-го типа, изучалась также в исследованиях NAVIGATOR (с валсартаном) [11], в ONTARGET/ TRANSCEND назначался телмисартан [26]. Выводом данных исследований стала констатация факта, что назначение БРА II у больных АГ входящих в группу риска развития метаболических нарушений, позволяет осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии СД.
Эффективность БРА II для лечения ХСН изучалась в многочисленных исследованиях. Так, в исследование CHARM-Added Trial было включено 2548 пациентов с симптомами ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка. Больным основной группы назначался кандесартан 32 мг в день, в группе сопоставления использовалось плацебо в дополнение к стандартному лечению сердечной недостаточности. Длительность наблюдения составила 41 месяц. Прием кандесартана приводил к снижению общей смертности, а при непереносимости
иАПФ кандесартан обусловил снижение совокупной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу ХСН на 30% по сравнению с плацебо [33].
В Val-HeFT были включени 5010 пациентов с ХСН, из БРА использовался валсартан 160 мг 2 раза в день, в группе сопоставления назначалось плацебо в дополнение к стандартному лечению с ингибиторами АПФ. Длительность наблюдения составила 23 месяца. Прием валсартана обусловил снижение комбинированной конечной точки смертности и заболеваемости на 13,2% по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов с непереносимостью иАПФ валсар-тан оказывал положительное влияние на процессы ремоделирования сердца, улучшая структуру и функцию левого желудочка [13].
В исследование ELITE вошли 722 пациента в возрасте старше 65 лет и симптомами ХСН (фракция выброса <40% и/или ХСН II-IV функционального класса по Нью-Йоркской классификации NYHA). При этом 352 человека были рандоми-зированы на прием лозартана, 370 - на прием каптоприла. Доза лозартана методом титрации увеличивалась до 50 мг 1 раз в день, каптоприла - до 50 мг 3 раза в день, длительность наблюдения составила 48 недель. Пациенты, принимавшие лозартан, значительно реже прекращали прием препарата в сравнении с каптопри-лом - 12,2 и 20,8% соответственно (р = 0,002). Ни один из включенных в исследование не прекратил лечение лозарта-ном из-за кашля (14 человек прекратили из-за этого прием каптоприла). В группе лозартана отмечено снижение риска смерти и/или госпитализации из-за ХСН на 32% (р = 0,075), риска смерти из-за всех причин - на 46% (р = 0,035) по сравнению с группой каптоприла. Число случаев госпитализации по всем причинам в гуппе лозарта была достоверно ниже, чем в группе каптоприла - 22,2 и 29% соответственно [27].
Возможные выводы из исследования ELITE:
1. Угнетение киназы II, которая способствует накоплению брадикинина и других пептидных медиаторов, не играет существенной роли в реализации благоприятных эффектов иАПФ при ХСН.
2. Селективная блокада рецепторов АТ II 1-го типа может более выражено предотвратить эффекты АТ II при ХСН, чем торможение действия АПФ.
Для дальнейшего изучения эффектов БРА II и иАПФ проводилось иссле-
дование ELITE II, в которое вошли 3152 пациента в возрасте >60 лет с ХСН (фракция выброса <40% и/или ХСН II-IV функционального класса по NYHA) с аналогичным ELITE режимом дозирования препаратов. Лозартан и каптоприл сопоставимо способствовали снижению смертности от всех причин, а также внезапной смерти [28].
В исследование OPTIMAAL вошли 5477 больных, перенесших ИМ, в основной группе назначался лозартан 50 мг один раз в день, в контрольной - каптоп-рил 50 мг 3 раза в день на протяжении 2,7 года [16]. Лозартан не уступал каптоп-рилу в снижении смертности у пациентов, перенесших ИМ.
В настоящее время по-прежнему не решен вопрос о возможности и необходимости более полной блокады РААС в различных клинических ситуациях и, соответственно, о получении дополнительных положительных эффектов при совместном назначении иАПФ с БРА. В рекомендациях ESC/ESH 2007 г. эта комбинация не рассматривалась среди наиболее подходящих для широкого применения, поскольку оба класса, хотя и на разных уровнях, оказывают действие на один и тот же механизм контроля АД, т.е. на РААС. Однако в этих рекомендациях отмечалось, что есть данные о большем антипротеинурическом эффекте комбинации «иАПФ-БРА» у пациентов с хронической болезнью почек и СД с про-теинурией по сравнению с назначением препаратов в монотерапии. Возможность широкого применения этой комбинации подвергается сомнениям, так как в исследовании ONTARGET на фоне комбинации иАПФ + БРА несколько большее снижение АД по сравнению с монотерапией не сопровождалось дополнительным снижением риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (за исключением протеинурии), а ассоциировалось с большим количеством почечных нежелательных явлений и более частым прекращением терапии [26].
При выборе конкретного препарата для лечения конкретного пациента перед практическими врачами становится вопрос, являются ли вышеописанные положительные эффекты общими для всех препаратов из группы БРА II. Лозартан является наиболее старым представителем группы БРА и, как следствие, самым изученным.
Так, в отношении лозартана получены убедительные доказательства защиты органов-мишеней в крупнейшем исследовании LIFE, в которое было включено
9193 пациента с АГ. Исследование LIFE является одним из наиболее авторитетных для группы БРА, а популяция больных, включенных в LIFE, до настоящего времени остается объектом наблюдения и анализа. До настоящего времени проводятся субанализы исследования LIFE, что позволяет выявить новые механизмы развития осложнений АГ и способы борьбы с ними. Установлено, что лозартан способствует уменьшению ГМЛЖ, уменьшению числа новых случаев ФП, снижению риска развития инсульта у пациентов с ФП. [35, 36].
Вторичной конечной точкой в исследовании LIFE являлась госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Лозартан способствовал значительному уменьшению частоты госпитализаций по поводу ХСН. Было установлено также, что лозартан оказывал ренопротективный эффект, значительно улучшая состояние почек у пациентов с Сд 2-го типа и не-фропатией. Эти благоприятные эффекты лозартана не зависели от достигнутого уровня АД. Кроме того, в исследовании подтверждена хорошая переносимость лозартана [15].
Самым важным выводом исследования LIFE стало улучшение сердечно-сосудистого прогноза за счет уменьшения числа мозговых инсультов, а также ряда других положительных эффектов (в частности, снижения риска развития СД 2-го типа) при прогностически неблагоприятном варианте АГ [5]. Таким образом, АГ высокого и очень высокого риска, в том числе сочетающаяся с ГМЛЖ и/или СД 2-го типа, может рассматриваться как ситуация, в которой обоснованно начинать антигипертензивную терапию именно с лозартана.
АГ при диабетической нефропатии характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, связанным как с высокой вероятностью терминальной почечной недостаточности, так и с высокой вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [5]. В связи с этим особую ценность с практической точки зрения представляют результаты исследования REN AAL [9], в которое включены 1513 пациентов с диабетической нефропатией, рандомизированных к приему лозартана (50-100 мг) или плацебо [13]. При использовании лозартана отмечалось уменьшение числа случаев удвоения креатинина на 25%, развития терминальной почечной недостаточности на 28%, протеинурии - на 35%. В группе лозартана отмечалось также уменьшение числа случаев госпитализации из-за
ХСН на 32%. Основной вывод RENAAL -использование лозартана способствует значительному замедлению развития и прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа. Лозартан переносился хорошо - частота прекращения приема лозартана из-за гиперкалиемии не отличалась от группы плацебо. Дополнительным позитивным эффектом стало улучшение липидного спектра - уменьшение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Лозартан продемонстрировал высокую эффективность при сохранении безопасности у лиц старше 65 лет. В дополнение к вышеизложенному в исследовании RENAAL [9] установлено, что применение лозартана позволяет снизить затраты на ведение одного больного диабетической нефропатией на 31 803 доллара. Применение лозартана снижает вероятность необратимого ухудшения функции почек даже при исходной хронической почечной недостаточности. Целесообразно назначать лозартан на ранней стадии диабетической нефропатии, когда фильтрационная функция почек еще не нарушена и, следовательно, вероятность ее сохранения максимальна.
Антигипертензивная активность лозартана доказана в многочисленных исследованиях. Так, исследование ЭЛЛА (Россия) посвящено изучению сравнительной антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла [6]. Целевой уровень АД достигался у сопоставимого числа пациентов из группы лозартана и эналаприла - 76 и 73% соответственно (р > 0,05). Потребность в комбинированной терапии отмечена у 63,3% пациентов из группы лозартана и у 66,7% из группы эналаприла (р > 0,05). В то же время у больных с умеренной АГ нормализация систолического АД отмечалась у существенно большего числа пациентов из группы лозартана по сравнению с группой эналаприла (96 и 72% соответственно, р = 0,015) [6].
В исследовании LOA [12] проводился сравнительный анализ антигипертензив-ной активности лозартана и амлодипи-на, а также их влияния качество жизни и психологическое состояние пациентов с умеренной АГ. Включены 898 больных. Установлено, что и амлодипин, и лозартан вызывали высокодостоверное (р < 0,0001) снижение аД. Однако лозартан существенно лучше переносился: в группе принимавших лозартан отмечено высокодостоверно (р = 0,01) меньшее число побочных эффектов, связанных с приемом препарата. В группе лозарта-
на значительно меньшее по сравнению с группой амлодипина число пациентов прекратило прием препарата из-за плохой переносимости. Лозартан способствовал улучшению качества жизни и психоэмоционального статуса пациентов с умеренной АГ амлодипин же не оказывал существенного влияния на данные аспекты [8].
В исследовании LAARS проводился сравнительный анализ влияния лозартана и атенолола на прогрессирования атеросклероза в сонных артериях. На протяжении двух лет наблюдались 280 пациентов в возрасте 35-65 лет, из них 142 получали лозартан 50-100 мг/сут, еще 138 получали атенолол в дозе 50-100 мг/сут. Установлено, что использование лозартана способствует достоверному уменьшению толщина стенки сонных артерий (интима-медиа) на 0,038 ± 0,004 мм в год (р < 0,001), однако преимуществ перед атено-лолом выявлено не было [24].
Помимо антигипертензивной эффективности у лозартана описан ряд дополнительных эффектов. Группа Harry Deitz - профессора Института генетической медицины Маккьюсика-Нэйтанса и директора Центра изучения синдрома Марфана при Университете Хопкин-са - провела пилотное исследование у 18 детей с тяжелым синдромом Марфа-на, устойчивым к лекарственной терапии. Средняя скорость расширения аорты составляла 3,5 мм в год. После начала лечения лозартаном она уменьшилась до 0,5 мм в год [20].
Лозартан способствует улучшению половой функции у лиц мужского с АГ в то время как большинство антигипертен-зивных препаратов, напротив, способствуют возникновению различных нарушений сексуальной функции: тиазидные диуретики - эректильной дисфункции, ß-адреноблокаторы - ослаблению полового влечения и эрекции, симпатолити-ки - эректильной дисфункции и отсутствию эякуляции [14, 22, 23, 36, 29, 32].
J. Caro и соавт. провели исследование у 323 пациентов (197 мужчин и 126 женщин) с неконтролируемой АГ [10]. У 82 из 197 лиц мужского пола (42,3%) была выявлена половая дисфункция, еще 82 пациента без половой дисфункции составили контрольную группу. Из 82 больных с половой дисфункцией 70 (86,4%) человек связывали сексуальные расстройства с использованием гипотензивных средств. Возраст, образовательный уровень, систолическое и диастолическое АД, класс используемого гипотензивного средства, а также продолжительность гипотензив-
№9 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |41
ной терапии не коррелировали с половой дисфункцией (р > 0,05).
Терапия антагонистом АТ II лозар-таном была связана со значительным
увеличением общего полового удовлетворения. Через 12 недель лечения лозар-таном частота полового удовлетворения у пациентов с половой дисфункцией по-
высилась с 7,3 до 58,1% (р < 0,001). Доля больных с высокой частотой половой активности увеличилась с 40,5 до 62,3%, тогда как число пациентов с низкой или
Таблица Перспективные направления использования блокаторов рецепторов к ангиотензину II
Исследование Цель Дизайн
ABCD-2V (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes Part 2 with Valsartan). Am. J. Hypertens. -2000. - Vol. 13, Suppl. 1. - S56-57 (b); JRAAS. - 2000. - Vol. 1, Suppl. 2. - S25-28 Сравнить эффективность интенсивного и умеренного контроля АД с помощью валсартана у пациентов с СД 2-го типа с АГ и с нормальным АД, страдающих нефропати-ей и имеющих сосудистые осложнения Рандомизированное исследование. Длительность наблюдения - 5 лет. Материал: 215 пациентов с АГ. Режим лечения: интенсивный - целевое ДАД 75 мм рт. ст., умеренный - целевое ДАД 80-89 мм рт. ст.
ADVANCED-J (Amlodipine Versus Angiotensin II receptor blocker: Control of blood pressure Evaluation trial in Diabetics Japan). BMC Cardiovasc. Disord. - 2006. - Vol. 6. - P. 39 Сравнить эффективность использования максимальной дозы БРА II и комбинированного лечения с использованием умеренных доз БРА II и амлодипина у пациентов с АГ и СД по данным мониторирования АД в домашних условиях Рандомизированное открытое исследование. Длительность наблюдения - 3 года. Материал: 300 пациентов в возрасте >20 лет с СД 2-го типа с уровнем офисного АД от 135/85 до 180/110 мм рт. ст. и АД, измеренным утром дома >130/80 мм рт. ст. на фоне приема БРА II и/или других антигипертензивных препаратов, таких как антагонисты кальция и иАПФ, не менее 8 недель. Режим лечения: основная группа - титрация дозы БРА II до максимальной: кандесартан цилексетил 12 мг/сут, лозартан 100 мг/сут, олмесартан 40 мг/сут, телмисартан 80 мг/сут, валсартан 160 мг/сут. Группа сопоставления: амлодипин 5 мг/сут + кандесартан цилексе-тил 8 мг/сут, лозартан 50 мг/сут, олмесартан 20 мг/сут, телмисартан 40 мг/сут, валсартан 80 мг/сут. Сопутствующая антигипертензивная терапия: любые антигипертензивные препараты кроме антагонистов кальция и иАПФ (в группе повышения дозы БРА II); БРА II и иАПФ (в группе сопоставления - с приемом амлодипина)
ANTIPAF (Angiotensin II antagonist In Paroxysmal Atrial Fibrillation). Clin. Drug Invest. -2007. - Vol. 27. -P. 697-705 Исследовать влияние блокатора рецепторов ангиотензина II 1-го типа олмесартана на подавление пароксизмов фибрилляции предсердий Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Длительность - 12 мес. Материал: 422 пациента в возрасте >18 лет с документированной пароксизмальной ФП, стратифицированные в отношении приема р-адреноблокато-ров. Режим лечения: олмесартан медоксомил 40 мг/сут или плацебо
IMPROVE (Irbesartan in the Management of Proteinuric patients at high risk for Vascular Events). J. Hum. Hypertens. -2006. - Vol. 20. -P. 693-700 Исследовать, действительно ли комбинированная терапия ирбе-сартаном и рамиприлом более эффективна, чем монотерапия рамиприлом в уменьшении экскреции альбумина у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, АГ протеинурией или микроальбуминурией Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 20 недель. Материал: 407 пациентов в возрасте >55 лет с Ад>140/90 мм рт. ст. и экскрецией альбумина 20-700 мкг/мин, получающие терапию иАПФ в дозе, эквивалентной 5 мг рамиприла и более, как минимум 2 мес. Режим лечения: рамиприл 10 мг/сут + плацебо или рамиприл 10 мг/сут + ирбесартан 150-300 мг/сут
INNOVATION (Incipient to Overt: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy). J. Int. Med. Res. -2005. - Vol. 33. -P. 677-686 Изучить, действительно ли телмисартан способен замедлить прогрессиро-вание патологии почек у гипертоников и нормо-тоников с СД 2-го типа, жителей Японии Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 124 недели. Материал: 450 пациентов в возрасте 30-74 лет с СД 2-го типа, соотношением альбумин/креатинин 100-300 мг/г и уровнем креатинина плазмы <1,5 мг/дл у мужчин и <1,3 мг/дл у женщин. Режим лечения: телмисартан, начиная с 20 мг/сут с постепенным титрованием до 40-80 мг/сут или плацебо
J-ELAN (Effect of losartan and amlodipine on left ventricular diastolic function in patients with mild-to-moderate hypertension). Circ. J. - 2006. - Vol. 70. - P. 124-128 Сравнить влияние лозартана и амлодипи-на на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с АГ с диастолической дисфункцией и сохраненной систолической функцией ЛЖ Рандомизированное открытое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 18 мес. Материал: 300 пациентов в возрасте >20 лет с САД 140-200 мм рт. ст., ДАД 90-110 мм рт. ст., ГМЛЖ и ФВ >50%. Режим лечения: лозартан, начиная с 50 мг/сут, с постепенной титрацией в течение 4 недель до 100 мг/сут или амлодипин, начиная с 2,5 мг/сут, с постепенной титрацией до 5 мг/сут до достижения целевого АД <140/90 мм рт. ст.
Окончание таблицы
MITEC (Media Intima Thickness Evaluation of Candesartan). Br. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2007. - Vol. 7. -P. 18-24 Сравнить влияние кан-десартана и амлодипина на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с АГ и СД 2-го типа Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 3 года. Материал: 209 пациентов (100 рандомизированы на прием кандесартана, 109 - на прием амлодипина), средний возраст 59,7 ± 8,5 лет, НЬА1с <10%, САД 140-180 мм рт. ст., ДАД 90-109 мм рт. ст., общий холестерин<250 мг/дл, ЛПНП <160 мг/дл, ТГ<400 мг/дл и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий 0,6-1,2 мм. Режим лечения: кандесартан цилексетил 8 мг/сут или амлодипин 5 мг/сут, титрация в течение 4 недель с достижением дозы кандесартана 16 мг/сут, амлодипина - 10 мг/сут вплоть до достижения целевого САД >130 мм рт. ст. и/или ДАД >85 мм рт. ст. Если через 2 мес. на фоне приема препаратов в рекомендованной дозе целевой уровень АД не достигался, к лечению добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг
RAAS (Randomized Angiotensin receptor antagonist - ACE inhibitor Study). Am. J. Cardiol. - 1996.-Vol. 78. - P. 1129-1131 Проверить верность гипотезы о том, что добавление к БРА II 1-го типа ло-зартану препарата иАПФ эналаприла способствует более полной блокаде РААС у пациентов с ХСН и левожелудочковой дисфункцией, оценить безопасность данной терапии Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Длительность наблюдения - 6-48 недель. Материал: 120 пациентов (3 группы по 40 человек в каждой) с ХСН и левожелудочковой дисфункцией. Режим лечения: эналаприл 10 мг 2 раза в сутки + либо эналаприл 2,5-10 мг 2 раза в сутки или лозартан 12,5-50 мг/сут, или плацебо
ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention). J. Hypertens. - 2006. -Vol. 24. - P. 403-408 Выявить, может ли олме-сартан предотвратить или приостановить появление микроальбуминурии и окажет ли это кардио-протективное/нефропро-тективное действие у пациентов с СД 2-го типа Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 5 лет. Материал: 4400 пациентов в возрасте 18-75 лет с СД 2-го типа и без микроальбуминурии, НЬА1с >6,5% или получающие лечение СД, имеющие, как минимум, 1 фактор сердечно-сосудистого риска. Режим лечения: олмесартан медоксомил 40 мг/сут или плацебо
TELMAR (Telmisartan Effectiveness on Left ventricular Mass Reduction). J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. -2003. - Vol. 4. -P. 234-243 Сравнить влияние телми-сартана и метопролола на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с ГМЛЖ Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 6,5 мес. Материал: 140 пациентов в возрасте 18-80 лет с легкой/умеренной АГ и ГМЛЖ, документированной с помощью магнитно-резонансной томографии. Режим лечения: телмисартан 40 мг/сут 2 недели, затем 80 мг/сут 5,5 мес., затем 40 мг/сут 2 недели или метопролол 47,5 мг/сут 2 недели, далее 95 мг/сут 5,5 мес., затем 47,5 мг/сут 2 недели
VALCARP (Valsartan Cardio-Renal Protection). Circ. J. - 2006. -Vol. 70. - P. 548-552 Изучить эффективность и безопасность валсартана и комбинации валсартана с иАПФ у пациентов со стенозом почечных артерий Рандомизированное открытое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 3 года. Материал: 500 пациентов в возрасте 40-80 лет с гломерулярной фильтрацией 30-89 мл/мин.Режим лечения: валсартан, начиная с 10 мг/сут, титруя до 40 мг/сут + иАПФ по назначению лечащего врача
VALIDD (Valsartan In Diastolic Dysfunction). Am. Heart J. - 2006. -Vol. 152. - P. 246-252 Проверка гипотезы о том, что добавление валсар-тана к стандартной анти-гипертензивной терапии способствует улучшению диастолической функции у пациентов с АГ Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Длительность наблюдения - 38 недель. Материал: 350 пациентов в возрасте >45 лет и АД >140/90 мм рт. ст. и ФВ >50%. Режим лечения: валсартан 160 мг/сут с титрацией до 320 мг/сут или плацебо. Сопутствующая терапия: стандартная антигипертензивная, не включающая препараты, влияющие на РААС
VALISH (Valsartan in elderly Isolated Systolic Hypertension). Hypertens. Res. -2004. - Vol. 27. -P. 657-661 Оценить частоту развития неблагоприятный сердечно-сосудистых событий у пожилых пациентов и изолированной систолической АГ с использованием валсартана в качестве начальной терапии при разных значениях целевого САД <140 мм рт. ст. и <150 мм рт. ст. Рандомизированное открытое исследование с параллельными группами. Длительность наблюдения - 2 года.Материал: 3000 пациентов в возрасте >70 и <85 лет с САД >160 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст., не получавшие лечения или получавшие терапию, которая может быть изменена на валсартан. Режим лечения: валсартан 40-80 мг/сут до достижения целевого САД <140 мм рт. ст. или <150 мм рт. ст. Доза может повышать до 160 мг/сут, если в течение 1-2 мес. не достигнуто целевое АД. Сопутствующая терапия: другие антигипертензивные препараты, за исключением других БРА могут быть добавлены, если монотерапия валсартаном неэффективна
№9 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |дэ
очень низкой половой активностью достоверно уменьшилось (р = 0,001).
Эректильная дисфункция отмечалась у 75,3% больных до начала лечения. Через 12 недель лечения лозартаном она встречалась у 11,8% пациентов. Улучшение других показателей половой функции (либидо, эякуляция, оргазм) произошло в 24,7% случаев. Динамика сексуальной функции не зависела от возраста, образования, семейного положения, уровня АД и продолжительности гипотензивной терапии. Качество жизни после смены лекарства улучшилось у 73,7% мужчин, у 25,5% оно осталось неизменным, и лишь у 0,8% ухудшилось. В группе контроля (без половой дисфункции) назначение лозартана не привело к изменениям эректильной функции, полового удовлетворения, сексуальной активности и качества жизни (р > 0,05).
Заключения данного исследования укрепляют предположение, что импотенция может быть составной частью метаболического синдрома, так же, как и последствием гипотензивной терапии. Эректильная дисфункция при гипертонии может быть ранним показателем развития сосудистой патологии или дисбаланса в регуляции функции сосудов. Лечение лозартаном улучшает эректильную функцию, повышает сексуальное удовлетворение и половую активность. Один из основных факторов, снижающих приверженность пациента к лечению, - побочные действия лекарств, и лозартан является эффективной альтернативой ранее применявшимся гипотензивным средствам, способной улучшить половую функцию и качество жизни [10, 21].
Лозартан не уменьшает эффективности аспирина - при совместном назначении наблюдается лекарственный синергизм, что было выявлено в исследовании LIFE. Среди пациентов, принимавших лозартан и аспирин, неблагоприятные сердечно-сосудистые события развивались у 128 (28,3%) человек, а в группе, принимавших атенолол и аспирин - у 180(42,1%, р < 0,05) [17].
Лозартан обладает урикозуричес-кой активностью, связанной с химической формулой самого препарата, а не с влиянием на РААС. Урикозурическая активность означает способность лекарственного средства понижать уровень мочевой кислоты или уратов в сыворотке, увеличивая ее экскрецию почками. Гиперурикемия является независимым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Повышение
мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 27%, а при СД - на 49% (Alderman M.H., 2001). Мочевая кислота является конечным продуктом азотистого обмена. Лозартан снижал уровень мочевой кислоты. Однако чрезмерная урико-зурическая активность препарата может способствовать развитию острой уратной нефропатии или подагры [29]. Лозара-тан обладает умеренной урикозуричес-кой активностью [29]. Урикозурическое действие лозартана длится не более 6 ч, сопровождаясь увеличением рН мочи, которое способствует предотвращению осаждения мочевой кислоты в почках и мочевыводящих путях.
С учетом всех накопленных в настоящий момент данных в Рекомендациях ESC/ESC показания для назначения БРА при АГ выглядят следующим образом: сердечная недостаточность; перенесенный ИМ; диабетическая нефропатия; протеинурия/микроальбуминурия; гипертрофия левого желудочка; фибрилляция предсердий; метаболический синдром; непереносимость иАПФ.
Однако точка в исследовании эффектов БРА в различных клинических ситуациях еще не поставлена. В таблице представлены исследования, посвященные группе БРА II, после публикации результатов которых, возможно, откроются новые перспективы в лечении кардиологических пациентов, а также лиц с СД 2-го типа.
После завершения и публикации результатов неоконченных исследований будут получены ответы на неразрешенные вопросы, возникающие при назначении препаратов из группы БРА: необходимо ли назначать БРА у пациентов без АГ с СД 2-го типа с целью нефро- и кар-диопротекции, каковы целевые цифры систолического АД у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ целесообразно ли использовать комбинацию БРА + иАПФ у больных с ХСН, каков оптимальный способ медикаментозного лечения диастолической дисфункции ЛЖ и др. Возможно, откроются новые возможности воздействия на сердечно-сосудистый континуум.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бова А.А. // Мед. новости. - 2009. - № 6. -C. 11 -15.
2. Савустьяненко А.В. // http://hypertension.mifua. com/archive/1(3) 2009.
3. Стуров Н.В. // Артериальная гипертензия». -2008. - № 1. - С. 48-52.
4. Кобалава Ж.Д. // Здоров'я Укради. - 2008. -С.17-18.
5. Фомин В.В. // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11, № 10. - С. 14-18.
6. Чазова И.Е., Чихладзе Н.М., Белоусов Ю.Б. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 5-11.
7. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2592-2597.
8. Benett A.E, Ritchie K. Questionnaires in medicine: a guide to their design and use. - New York: Oxford University Press, 1975.
9. BrennerB.M., CooperM.E, de ZeeuwD. et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 861-869.
10. Caro J., Vidai J., Vicente J. et al. // J. Med. Sci. -
2001. - Vol. 321. - P. 336-341.
11. Caiiff R.M., Boolell M., Haffner S.M. et al. // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 156. - P. 623-632.
12. Conlin P.R., Spence J.D., Williams B. et al. // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13. - P. 418-426.
13. Cohn J.N., Tognoni G, Glazer R.D. et al. // J. Card. Fail. - 1999. - Vol. 5. - P. 155-160.
14. Croog S.H., Levine S., Sudilovsky A. et al. // Arch. Intern. Med. - 1988. - Vol. 148. - P. 788-794.
15. Dahlo FB., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.
16. Dickstein K., Kjekshus J. // Am. J. Cardiol. - 1999. -Vol. 83. - P. 77-81.
17. Fossum E., Moan A, Kjeldsen S.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 770-775.
18. Hansson L., Hansson L., Lindholm L.H. et al. // J. Hypertens. - 1990. - Vol. 8. - P. 985-990.
19. HOPE study investigators The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-con-verting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events // Can. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 12. - P. 127-137.
20. Howard Hughes Medical Institute (2011, April 14). New clues about how to prevent aortic aneurysm in patients with Marfan syndrome // http://www.sciencedaily. com /releases/2011/04/110414141402.htm.
21. KüorI., Williams G.H., Vickers M.A. et al. // J. Urol. -1997. - Vol. 157. - P. 1920-1925.
22. Grimm R.H., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. // Hypertension. - 1997. - Vol. 29. - P. 8-14.
23. Kroner B.A., Mulligan T, Briggs G.C. // Ann. Phar-macother. - 1993. - Vol. 27. - P. 1329-1332.
24. Ludwig M., StapffM., Ribeiro A. et al. // Clin. Ther. -
2002. - Vol. 24. - P. 1175-1193.
25. Moore M.A., Edelman J.M., Gazdick LP. et al. // High Blood Pressure. - 1998. - Vol. 7. - P. 156-157.
26. ONTARGET/TRANSCEND Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: The Ongoing Telmis-artan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 148. - P. 52-61.
27. Pitt B, Segal R, Martinez FA. et al. // CP J. Club. -1997. - Vol. 127. - P. 29.
28. Pitt B, Poole-Wilson P Segal R et al. // J. Card. Fail. - 1999. - Vol. 5. - P. 146-154.
29. Ribeiro A.B. Uricosuric Activity of Losartan: What is the Clinical Benefit? // Receptors in cardiovascular disease. - 2005. - Vol. 5, N 3.
30. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis AW. // Arch. Sex. Behav. - 1988. - Vol. 17. - P. 241-255.
31. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis A. et al. // Arch. Sex. Behav. - 1994. - Vol. 23. - P. 135-152.
32. Steiner S.S., Friedhoff A.J., Wilson B.L. et al. // J. Hum. Hypertens. - 1990. - Vol. 4. - P. 217-225.
33. SwedbergK., PfefferM., GrangerC. et al. // J. Card. Fail. - 1999. - Vol. 5. - P. 276-282; Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 767-771.
34. Tedesco M.A., Ratti G., Mennella S. et al. // Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12. - P. 1130-1134.
35. WachtellK., Hornestam B., Lehto M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 705-711.
36. WachtellK., Lehto M., Gerdts E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 712-719.
37. Williams G.H. // Am. J. Hypertens. - 1998. - Vol. 11. - P. 186-191.
Поступила 11.08.2011 г.
