CC BY
71
Клинические позиции блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов в доказательной терапии сердечно-сосудистой патологии: в фокусе - органопротекция
Бова А.А., доктор медицинских наук, профессор кафедры военно-полевой терапии Белорусского государственного медицинского университета
Рудой А.С., доктор медицинских наук, подполковник медицинской службы, начальник кафедры военно-полевой терапии Белорусского государственного медицинского университета
Bova A.A., Rudoy A.S.
Belarusian State Medical University, Minsk
Clinical positions of antagonist of angiotensin receptor type I in the evidence-based therapies for cardiovascular disease: in focus - organ protection
Резюме. Антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) активно изучаются в различных исследованиях, посвященных их роли в органопротек-ции при различной сердечно-сосудистой патологии. Проводится сравнение их эффективности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. На основании исследований последнего десятилетия по литературным данным проведен разбор позиций, определяющих роль (эффективность и безопасность лечения) АРА при хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и инфаркте миокарда.
Ключевые слова: антагонисты рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда.
Summary. The antagonist of angiotensin receptor (ARA) have been actively studied in various studies on their role in organ protection in various cardiovascular diseases. We are compared their performance with inhibitors of angiotensin-conveiting enzyme. Based on studies of the last decade, according to literature data was conducted the analysis of the positions that define the role (the efficacy and safety of treatment) ARA in chronic heart failure, atrial fibrillation and myocardial infarction.
Keywords: antagonists of angiotensin receptors, inhibitors of angiotensin converting enzyme, chronic heart failure, atrial fibrillation, myocardial [cardiac] infarction.
fOb
_
Выраженный органопротективный эффект и отличная переносимость антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) сегодня определяют их стремительный рост по частоте назначения в мире, а в некоторых странах даже рассматривается вопрос об их бесплатном отпуске наряду со статинами в рамках программ первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. После проведения крупного метаанализа ВРИТС (87 669 пациентов) выяснилось, что пациенты с артериальной гипертензией (АГ), принимающие АРА, по сравнению с больными, получающими антигипертензивные препараты других классов, на 10% реже умирают от сердечно-сосудистых катастроф, на 21% реже переносят инсульт и на 17% реже страдают от сердечной недостаточности (СН) (см. таблицу) [21].
Уже через 4 года после регистрации первого препарата (лозартана) АРА заняли прочные позиции во всех нацио-
нальных и международных консенсусах по лечению АГ а в 2005 г. были включены в рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Впоследствии оказалось, что благоприятные эффекты блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) выходят за рамки не только снижения уровня АД, но и даже за пределы органопротекции. Речь идет об антиатеросклеротическом эффекте, о профилактике развития сахарного диабета (СД), о профилактике нарушений ритма, в частности фибрилляции предсердий (ФП), а также о суммарном снижении сердечно-сосудистого риска. Четко показаны положительные эффекты блокирования РААС для постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) (и/или обратного развития его гипертрофии при Аг), СН, инсульта, а также различных стадий поражения почек при АГ и СД и восстановления эндотелиальной функции.
Хроническая сердечная недостаточность. Застойная СН всего пару десяти-
летий назад была приговором для пациента, так как пятилетняя выживаемость была сопоставима с таковой при основных онкологических заболеваниях. В настоящее время ситуация кардинально переменилась. Современная концепция лечения ХСН предусматривает высокоэффективные схемы лечения, помимо традиционных диуретиков и сердечных гликозидов, включающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), р-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона и сартаны, применяемые уже более 10 лет. Новые тенденции, в частности блокады степени нейрогумо-ральной активации, ассоциирующейся с выраженностью дисфункции ЛЖ, позволили улучшить не только прогноз пациентов, но и, что немаловажно, повысить качество их жизни. Теоретически преимущество применения АРА при СН вытекает из их выраженного и более селективного подавления РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейро-
Таблиц Л Эффективность антагонистов рецепторов к ангиотензину II по сравнению с препаратами других классов
Клинический исход Относительный риск (95% ДИ)
Инсульт 0,79 (0,69-0,90)
Ишемическая болезнь сердца 0,96 (0,85-1,09)
Сердечная недостаточность 0,83 (0,79-0,97
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания 0,90 (0,83-0,96)
гуморальные системы, играющие роль в ее патогенезе. Практическим аспектом является их лучшая переносимость, заключающаяся в более редком развитии сухого кашля и гипотензии.
Сейчас все шире стал использоваться принцип «полной блокады» РААС и симпа-тоадреналовой системы при лечении СН, который, по-видимому, является наиболее патогенетически оправданным [1]. Наилучшие результаты лечения наблюдаются у комбинации сартанов и иАПФ в качестве средства первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией и у которых эффективность одних иАПФ недостаточна, а еще более оптимистичные - при их сочетании с p-адреноблокаторами и аль-достероновыми антагонистами. Множество клинических исследований (ELITE, RALES, MERIT-HFf CHARM, VALIANT и др.) продемонстрировали их эффект, а в некоторых ситуациях превосходство над традиционно применяемыми иАПФ (Val-HeFT). Уместно привести наиболее известные исследования, поскольку результаты их, хотя и различаются в деталях, принципиально однонаправленные [33]. У всех исследований по изучению влияния АРА на течение ХСН есть одна общая черта - препаратом сравнения всегда был иАПФ и, как правило, «эталоном» - каптоприл.
В первых открытых исследованиях ELITE I и II по сравнению эффективности и безопасности иАПФ и АРА у пожилых пациентов с ХСН изучался лозартан в низкой дозе (50 мг один раз в сутки), который не уступал в эффективности каптоприлу в максимальной дозе (50 мг три раза в сутки) и вызывал значительно меньше побочных эффектов.
В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании Val-HeFT (Valsarían Heart Failure Trial) проводилось сравнение валсартана с плацебо у больных с ХСН, получавших стандартное лечение ф-адреноблокаторы, диуретики и дигоксин) и, что примечательно, достаточно часто иАПФ. Валсартан (320 мг/ сут) принес пользу пациентам как получавшим иАПФ, так и не получавшим его.
Результаты показали снижение комбинированного показателя общей смертности и заболеваемости от всех причин у больных ХСН на 13,2%, снижение риска госпитализации по причине прогрессии ХСН на 27%. Наиболее выраженные эффекты отмечались в подгруппах пациентов на терапии валсартаном, не получавших иАПФ. Отмечено достоверное улучшение и качества жизни больных; замедление прогрессирования заболевания с улучшением (р < 0,001) функционального класса ХСН по Нью-Йоркской классификации (NYHA), фракции выброса (ФВ) ЛЖ, динамики концентраций ней-рогормонов, в частности норадрена-лина [24]. Уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при добавлении валсартана к стандартной терапии было показано еще в одном исследовании у 5000 больных с ХСН II-IV функционального класса по NYHA [5].
Несколько отдельно в общем ряду исследований применения АРА у пациентов с ХСН стоит программа CHARM (The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) по изучению кандесартана в лечении СН с оценкой снижения риска заболеваемости и смертности (7601 человек, средняя продолжительность наблюдения - 37,7 мес.). По сути, это попытка оценить эффективность и безопасность АРА II канде-сартана сразу во всех группах пациентов с ХСН: имеющих непереносимость иАПФ (CHARM-Alternative), сохранную систолическую функцию ЛЖ - ФВ более 40% (CHARM-Preserved) и предшествующую терапию иАПФ (CHARM-Added). Общие результаты применения кандесартана у больных с признаками ХСН отражены в отчете CHARM-Overall. Доказано, что применение кандесартана по сравнению с плацебо достоверно снижает как общую смертность, так и комбинированные показатели. Важно отметить, что в группе кандесартана отмечено достоверно меньшее число возникновения новых случаев СД 2-го типа [8].
Исследовательская программа ONTARGET / TRANSCEND представляв-
шая собой крупнейшее сравнение терапии АРА и иАПФ у больных высокого риска с контролируемым АД (и/без СД), показала, что телмисартан при непереносимости иАПФ не уступает рамиприлу, но не обнаруживает различий по первичной комбинированной конечной точке (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, госпитализация по поводу ХСН).
По лозартану оговорено, что он может применяться как альтернатива иАПФ у пациентов с симптоматической ХСН при непереносимости иАПФ для снижения кардиоваскулярной смертности и заболеваемости (класс I, уровень В), тогда как валсартан при ХСН может применяться как самостоятельно, так и в комбинации с иАПФ. Единственное сочетание, которое не рекомендуется в этом случае - это «тройная» терапия иАПФ, р-блокатором и валсартаном, поскольку при отсутствии дополнительных клинических преимуществ данная комбинация имела повышенный риск побочных реакций.
Таким образом, современные национальные рекомендации особо выделяют четыре сартана, как АРА наиболее доказанные для лечения больных с ХСН: кан-десартан и эпросартан (в нашей стране не зарегистрированы), а также упомянутые выше валсартан и лозартан. Ирбесартан и телмисартан не применяются при ХСН как «потерпевшие неудачу» в исследованиях РРоРЕЗБ, Transcend/ONTARGET
Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенное нарушение сердечного ритма, которое приводит к госпитализации и инвалидности, является независимым фактором риска развития СН, системных тромбоэмболий. Активность РААС наряду с гиперактивацией симпатической нервной системы играет важнейшую роль в ключевых механизмах формирования ФП, которыми являются ремоделирование сердца при АГ (прямой эффект АТ II - одного из ключевых факторов, влияющих на прогрессирование гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ)), воспаление, оксидативный стресс и перегрузка клеток миокарда Са2+ (косвенные эффекты АТ II). В частности, в экспериментальных исследованиях показано, что АТ II участвует в формировании гипертонического сердца посредством стимуляции локального воспаления и периваскулярного фиброза. При этом имеет значение не только активность циркулирующего АТ II, но и тканевого, синтезируемого кардио-миоцитами [36]. Так, тканевой АТ II, наряду с альдостероном, является мощным стимулятором фиброза миокарда, в том
числе предсердий, посредством активации ростовых факторов, особенно трансформирующего ростового фактора бета 1 (TGFp). Полагают, что процессы фиброзо-образования, индуцируемые TGFp/Smad3, играют существенную роль в ремодели-ровании миокарда [18]. Опосредованное действие АТ II на сердечную мышцу обусловлено и оксидативным стрессом [37], который активирует фермент сигнал-ре-гулирующую киназу апоптоза 1 (ASK1) [26]. Кроме того, АТ II повышает давление и напряжение в левом предсердии (ЛП), при этом скорость проведения импульса по предсердиям снижается. Это объясняется тем, что рецепторы к АТ II 1-го типа в мембране клеток располагаются рядом с калиевыми каналами, и АТ II блокирует выходящий калиевый ток [7]. В свою очередь, дилатация предсердий, возникающая на фоне ГЛЖ, также приводит к активации тканевой РААС, тем самым замыкая порочный круг [19].
Поскольку АТ II - важнейший триггер ремоделирования ЛП, возникло предположение, что препараты, блокирующие РААС, в том числе иАПф, АРА, антагонисты рецепторов альдостерона и прямые блокато-ры ренина могут предупреждать развитие и стабилизацию ФП у больных АГ [4].
Первичная профилактика ФП. До настоящего времени отсутствуют проспективные клинические исследования, в которых была бы изучена частота развития ФП как первичной конечной точки у больных АГ получающих терапию препаратами, блокирующими РААС. Опубликовано несколько вторичных анализов крупных рандомизированных клинических исследований, результаты которых не лишены недостатков, так как в процессе их проведения не было запланировано специальных обследований по диагностике ФП, а дизайн исследований различался.
Данные опубликованных клинических исследований о влиянии иАПФ и АРА на развитие ФП у больных АГ противоречивы. Большинство метаанализов демонстрирует тенденцию к положительному эффекту иАПФ и АРА по первичной профилактике ФП у больных АГ и лишь один метаанализ показал значимое снижение относительного риска (ОР) ФП на 25% [15]. Положительный эффект в значительной мере связан со снижением относительного риска развития пароксизмов ФП на 33% в исследовании LIFE на фоне терапии лозартаном у больных АГ с ГЛЖ [34]. Кроме того, в исследовании VALUE (валсартан) [28] и в двух ретроспективных анализах баз данных, выполненных в США и в Великобритании, также проде-
монстрирована возможность с помощью иАПФ и АРА отсрочить наступление ФП у больных АГ [9].
Для более пристального рассмотрения указанных позиций блокаторов РААС в первичной профилактике ФП уместно привести метаанализ, проведенный М.Р. Schneider и соавт. в 2010 г. по оценке влияния блокады РААС на предупреждение ФП с целью выявления категории пациентов, у которых применение блокаторов РААС наиболее эффективно [29]. В метаанализе суммированы данные 23 рандомизированных исследований, из них 6 проведено у больных АГ САРРР STOP-2, LIFE, HOPE, VALUE, TRANSCENT Из 6 исследований в пяти частота развития ФП была вторичной конечной точкой, лишь в исследовании НОРЕ возникновение ФП было оценено ретроспективно при проведении post-hoc анализа. Кроме этого, два исследования, включенные в метаанализ, проведены у больных, перенесших ИМ, три исследования - у пациентов с ХСН, 8 исследований - у больных ФП после кардиоверсии, 4 исследования оценивали вторичную фармакологическую профилактику пароксизмальной ФП. Всего в метаанализ было включено 87 048 больных [29].
Результаты метаанализа по первичной профилактике ФП оказались не столь впечатляющими: лечение блокато-рами РААС не влияет на риск развития ФП по сравнению с плацебо или с другими лекарственными препаратами, такими как блокаторы кальциевых каналов (БКК) дигидропиридинового ряда, диуретиками и ß-адреноблокаторами (ОР: 0,89; 95% ДИ 0,75-1,05, р = 0,17). Тем не менее, выявлены отличия в действии различных препаратов, блокирующих РаАс. Если в исследованиях САРРР ST0P-2 (с применением каптоприла, эналаприла и лизи-ноприла), НОРЕ и TRANSCEND (с применением рамиприла и телмисартана) не выявлено преимуществ иАПФ и АРА для предупреждения ФП у больных АГ то в LIFE и VALUE, напротив, четко была продемонстрирована эффективность ло-зартана и валсартана соответственно.
В частности, среди более чем 9000 участников многоцентрового исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) с АГ и наличием ЭКГ-признаков ГЛЖ и без предшествующего анамнеза ФП у 1195 пациентов имели документально подтвержденный диагноз СД 2-го типа. В течение 4,8 лет наблюдения в рамках исследования и при плановых регистрациях ЭКГ установлено, что в группе пациентов, получавших лозартан,
риск впервые возникших эпизодов ФП и общая смертность оказались достоверно на 33% (р < 0,001) и 39% меньше по сравнению с группой получавших атенолол [34]. В этом исследовании также было показано, что для больных с впервые диагностированной ФП риск развития сердечно-сосудистых событий возрастал в 2 раза, риск инсульта - в 3 раза, а риск госпитализаций в связи с хСн увеличивался в 5 раз.
В другом многоцентровом исследований VALUE, включавшем более 15 000 пациентов с АГ высокого риска, получавших терапию АРА валсартаном или БКК амлодипином, новые случаи ФП, диагностированные по данным ЭКГ, расценивались как вторичная конечная точка. В течение 4,2 года частота впервые зарегистрированных эпизодов ФП составила 3,67% в группе пациентов, получавших валсартан, и 4,34 % у больных, получавших амлодипин; ОР ФП составил 0,84 (р = 0,045) [28]. Частота постоянной формы ФП составила 1,35% в группе вал-сартана и 1,97% в группе амлодипина, ОР составил 0,68 (р = 0,00046). В этом исследовании антиаритмический эффект валсартана сохранялся и при анализе с учетом возраста обследованных, наличия ИБС и ГЛЖ.
В исследовании CHARM (кандесар-тан) преимущество лечения иАПФ и АРА для профилактики ФП было более очевидно у больных СН со сниженной систолической функцией [8]. Следовательно, при применении АРА с целью первичной профилактики ФП наибольший эффект наблюдался у пациентов с ГЛЖ и/или с ХСН, при этом выгодно отличается вал-сартан, имеющий эффекты профилактики при всех указанных нозологиях [29].
Следует еще раз подчеркнуть, что анализ развития ФП не был изначально запланирован в этих исследованиях. Противоречивые результаты, полученные при изучении влияния РААС на риск первичного развития ФП, можно объяснить рядом обстоятельств. Во-первых, исследования, включенные в метаанализ М.Р. Schneider и соавт., неоднородны и, наряду с пациентами с АГ в некоторые из них были включены больные высокого сердечно-сосудистого риска, но с нормальным АД [29].
При этом большое значение у больных АГ имеет снижение АД до нормального уровня, регрессия ГЛЖ, уменьшение размеров ЛП. Кроме того, следует принимать во внимание методику регистрации ФП, так как многие исследования регистрировали лишь стандартную
ЭКГ в определенные сроки, при этом многие эпизоды аритмии могли быть не диагностированы. Для получения точного ответа на вопрос, могут ли иАПФ или АРА предупреждать ФП, следует продолжить исследования в этом направлении и шире применять при этом телемониторирование ЭКГ и имплантацию устройств с дистанционной передачей информации, регистрирующих аритмии, что позволит выявлять случаи бессимптомных эпизодов ФП, а не в определенные сроки наблюдения.
Вторичная профилактика ФП. Имеется более десятка исследований посвященных вторичной профилактике ФП (аритмия была первичной конечной точкой) в большинстве которых проанализированы рецидивы ФП после кардио-версии, а в остальных оценена медикаментозная профилактика. В ряде из них проверена гипотеза и доказана большая эффективность комбинированной терапии антиаритмическим препаратом амиодароном в сочетании с блокатором РААС после электрической кардиоверсии ФП, чем монотерапия антиаритмиком.
Проведенный метаанализ M.P.Schneider и соавт. по вторичной профилактике ФП с помощью препаратов, блокирующих РААС после электрической или медикаментозной кардиоверсии, включавший 8 исследований, в целом показал эффективность исследований, но с определенными различиями [29].
Первое сообщение о вторичной профилактике после кардиоверсии, опубликованное Van den Berg и соавт. в 1995 г., продемонстрировало эффект иАПФ ли-зиноприла, но характерной особенностью этого исследования было то, что оно включало больных с сопутствующей ХСН [32]. Из 7 других исследований, включенных в метаанализ, в пяти продемонстрирован положительный эффект блокады РААС, а в двух не выявлено преимуществ. В частности, в небольшом открытом рандомизированном исследовании было показано, что добавление ирбесартана к амиодарону по сравнению с монотерапией амиодароном приводило к увеличению времени сохранения синусового ритма (80 против 56%, р = 0,007), но в подгруппе больных с АГ обнаруживалась только тенденция (ОР = 0,49). Тем не менее многофакторный анализ доказал, что даже монотерапия ирбесартаном влияла на сохранение синусового ритма [22]. Добавление эналаприла к амиодарону в другом исследовании, проведенном К.С. Ueng и соавт., также способствовало сохранению синусового ритма [31].
В другом исследовании CAPRAF лечение кандесартаном без предшествующей антиаритмической терапии у больных после электрической кардиоверсии не принесло желаемого результата: различий в сохранении синусового ритма после кардиоверсии среди пациентов, получавших и не получавших кандесартан, не было [30]. Важно отметить, что только 25% из них имели сопутствующую АГ. В исследовании GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation) также не было показало значительного уменьшения времени до первого рецидива ФП на фоне терапии валсартаном среди пациентов высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД или увеличенным ЛП и с более чем одним эпизодом ФП в течение года в анамнезе [6]. Отсутствие положительного результата в указанных двух исследованиях можно объяснить прежде всего тем, что многие больные после кардиоверсии не получали антиаритмическую терапию.
Суммируя данные метаанализа, М.Р. Schneider и соавт. установлено, что включение в схемы лечения дополнительно к антиаритмическим препаратам иАПФ или АРА снижало риск рецидива ФП после кардиоверсии на 45% (ОР: 0,55; 95% ДИ 0,34-0,89, р = 0,01) [29].
Вторичная профилактика ФП при применении АРА в сочетании с антиаритмическими средствами. Практически во всех исследованиях доказано положительное влияние АРА при вторичной профилактике ФП в сочетании с антиаритмическими средствами. Y Yin и соавт. показали, что сочетание иАПФ периндо-прила или АРА лозартана с амиодароном на 61% эффективнее предупреждает рецидивы ФП, чем терапия амиодароном (ОР: 0,39; 95% ДИ 0,20-0,78). При этом не выявлено различий между иАПФ и АРА [39]. Объяснить это положительное влияние можно тем, что терапия иАПФ и АРА в сочетании с антиаритмическим препаратом предупреждала увеличение ЛП в большей степени, чем монотерапия амиодароном.
R. Fogari и соавт. выполнили три исследования у больных АГ в которых проведено сопоставление препаратов, блокирующих РААС, с другими антиги-пертензивными средствами. В первом исследовании показано, что добавление лозартана к амиодарону приводило к существенному уменьшению числа пациентов с рецидивами пароксизмов ФП (на 76%), чем на фоне добавления БКК амлодипина к амиодарону (р < 0,01) (ОР:
0,24; 95% ДИ 0,12-0,49) [11]. Во второе исследование были включены больные с мягкой АГ имевшие в анамнезе как минимум два эпизода ФП в течение предшествующих 6 мес. Пациенты были рандоми-зированы на три группы и в течение года получали терапию АРА валсартаном, иАПФ рамиприлом или БКК амлодипи-ном [10]. Повторных эпизодов ФП регистрировалось значительно меньше среди больных, получавших блокаторы РААС (АРА или иАПФ), по сравнению с пациентами, получавшими амлодипин (ОР: 0,34; 95% ДИ 0,21-0,56) несмотря на аналогичное снижение уровня АД. Это доказывает существование иного, нежели лишь только гемодинамического, влияния бло-каторов РААС [10]. Третье исследование, проведенное у пациентов с АГ и СД 2-го типа, показало, что терапия валсартаном или рамиприлом на 51% эффективнее, чем терапия атенололом, несмотря на отсутствие различия в снижении АД [12].
Ретроспективный анализ исследования AFFIRM не продемонстрировал преимуществ препаратов, блокирующих РААС, для контроля синусового ритма, но выявил очевидное преимущество этих препаратов у больных ХСН - пароксизмы ФП у этих пациентов на фоне лечения ингибиторами РААС возникали реже (11,9 и 35,9%; р < 0,0001) [25]. Результаты исследования J-RHYTHM II не продемонстрировали преимущества кандесартана по сравнению с амлодипином по предупреждению ФП, диагностированной методом трансляционного мониторинга при наблюдении в течение года [38]. Исследование ANTIPAF в котором оценена возможность повторного развития ФП у больных без выраженных структурных изменений сердца, не выявило достоверного различия между АРА олмесартаном и плацебо в отношении количества дней с документированными эпизодами пароксизмов ФП, диагностированных телеметрическим способом [14].
В исследовании ACTIVE I (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events), опубликованном в марте 2011 г., ирбесартан у пациентов с ФП не оказывал влияния на снижение сердечно-сосудистых осложнений в конечных контрольных точках по таким параметрам, как инсульт, ИМ, или смерть от сосудистых причин. Yusuf и соавт. отмечают, что разница в систолическом АД между группами лечения составила только 2,9 мм рт. ст. и что это скромное снижение АД может быть одной из причин отсутствия наблюдаемых преимуществ ирбесартана [3].
Таким образом, в отношении первичной профилактики применение АРА ассоциируется с уменьшением частоты новых случаев ФП. Post-hoc анализ исследований LIFE, VALUE, CHARM и Val-HeFT показал уменьшение относительного риска появления ФП на 20-35% [8, 23, 28, 35].
В отношении вторичной профилактики терапия препаратами, блокирующими РААС (иАПФ и АРА), в сочетании с амио-дароном эффективна для вторичной профилактики Фп при АГ снижая в целом относительный риск ФП на 63% по сравнению с лечением только антиаритмика-ми (ОР: 0,37; р < 0,001). Вопрос по поводу вторичной профилактики ФП с помощью препаратов, блокирующих РААС, у больных без АГ не получающих специальную антиаритмическую терапию, на 20112012 гг. остается открытым [16]. У пациентов с так называемой рефрактерной ФП положительного эффекта блокады РААС не обнаружено [29], что еще раз указывает на необходимость дальнейших исследований роли АРА в лечении ФП [13]. В связи с сомнительным антиаритмическим эффектом сартанов при отсутствии АГ уместно привести данные, касающиеся регресса ГЛЖ. В клинических исследованиях была продемонстрирована по меньшей мере сходная эффективность иАПФ и АРА в уменьшении размеров ЛЖ у больных с СН или после ИМ, а сегодня известно, что ГЛЖ приводит к двукратному снижению риска смертности. Отдаленные результаты исследования LIFE показали снижение риска внезапной смерти среди тех лиц, кто на фоне терапии АРА лозартаном достиг уменьшения ГЛЖ, а метаанализ 2003 г. еще раз поставил этот класс препаратов на первое место по эффективности в лечении ГЛЖ [17].
Блокаторы рецепторов к ангиотен-зину II и инфаркт миокарда. Обоснованность применения АРА после ИМ не вызывает сомнений, так как активация РААС отмечается уже на его ранних этапах. Данная активация носит компенсаторный характер и необходима для поддержания АД и системного кровообращения. Однако продолжительная и стойкая активация РААС ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Неблагоприятные эффекты АТ II при ИМ заключаются в положительном инотропном эффекте с увеличением потребности миокарда в кислороде и одновременной вазоконстрикции сосудов коронарного русла, прямом токсическом эффекте на кардиомиоциты, стимуляции их гипертрофии, потери миоцитов с патологическим отложением фибриллярного
коллагена в сердце и с последующей прогрессирующей Сн [20].
В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) (14 703 пациента) оценивалось сравнение монотерапии валсартаном (и/или в комбинации с каптоприлом) с монотерапией каптопри-лом по улучшению выживаемости (смертности по любой причине) больных острым ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией ЛЖ. Группы валсартана и каптоприла не различались по конечной точке «смертность от сердечно-сосудистых причин» и по композитной конечной точке, включавшей сердечно-сосудистую смертность, серьезные нефатальные сердечно-сосудистые события (повторный ИМ, госпитализация в связи с СН, реанимация после остановки кровообращения и инсульт). В группе комбинированной терапии не было выявлено дополнительного улучшения исходов, несмотря на более значимое снижение АД и при заметной наибольшей частоте нежелательных явлений. Таким образом, валсартан стал первым АРА, продемонстрировавшим равную эффективность наряду с иАПФ каптоприлом по снижению общей и сердечно-сосудистой смертности. Дополнительный анализ, проведенный с использованием метода плацебо-допущения, показал, что вал-сартан снижает риск летальных исходов на 25% [27].
Таким образом, несмотря на то что сартаны - достаточно новый для нашей страны класс антигипертензивных препаратов, их внедрение в клиническую практику открывает перед клиницистами новые возможности, поскольку наряду с хорошими антигипертензивными свойствами они обладают и выраженным ор-ганопротективным эффектом.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Национальные рекомендации. Диагностика и лечение ХСН / МЗ РБ, РНПЦ «Кардиология, БНОК. -Минск, 2010. - 62 с.
2. Сафронова В.В., Максимов Н.И., Тимонин Д.В. // Артериальная гипертензия - 2011. - Т. 17, № 1. -С. 17-23.
3. ACTIVE I Investigators / Irbesartan in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. -P. 928-938.
4. Aksnes T.A, Flaa A., Strand A, Kjeldsen S.E. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, N 1. - P. 15-23.
5. Cohn J.N., Tognoni G. // N. Engl. J. Med. - 2001. -Vol. 345, N 23. - P. 1667-1675.
6. Disertori M, Latini R, Barlera S. et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, N 16. - P. 1606-1617.
7. Doronin S.V., Potarova I.A., LuZ, Cohen I.S. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 46. - P. 4823148237.
8. Ducharme A., SwedbergK, PfefferM.A. et al. // Am. Heart. J. - 2006. - Vol. 151, N 5. -P. 985-991.
9. European Heart Rhythm Association. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, N 19.- P. 2369-2429.
10. Fogari R, Derosa G, Ferrari I. et al. // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, N 9. - P. 1034-1039.
11. Fogari R, Mugellini A., Destro M. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47, N 1. -P. 46-50.
12. Fogari R., Zoppi A, Mugellini A. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2008. - Vol. 51, N 3. - P. 217-222.
13. GISSI-AF Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation) Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, N 16. - P. 1606-1617.
14. Goette A., Breithardt G., Fetsch T et al. // Clin. Drug Investig. - 2007. - Vol. 27, N 10. - P. 697-705.
15. Jibrini M.B., Molnar J., Arora R.R. // Am. J. Ther. -2008. - Vol. 15, N 1. - P. 36-43.
16. Kjeldsen S.E., Aksnes T.A, Schmieder R.E. // Eur. Society of Hypertension Scientific Newsletter: Update on Hypertens. Management. - 2011. - Vol. 12, N 42. -P. 83-84.
17. KlingbeilA.U., Schneider M., Martus P. et al. // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115, N 1. - P. 41-46.
18. KurdiM., Booz G.W. // Hypertens. - 2011. - Vol. 57, N 6. - P. 1034-1038.
19. L'Allier P.L., Ducharme A., Keller P.Fet al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44, N 1. - P. 159-164.
20. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al. // Circulation. -1994. - Vol. 90, N 4. - P. 2056-2069.
21. MacMahon S. Blood pressure lowering treatment trialists' collaboration - second cycle of analyses // Program and abstract of the 13th Eur. Meeting on hypertension (June 13-17, 2003; Milan, Italy). - Date of access: www.medscape.com.
22. Madrid A.H., Bueno M.G., Rebollo J.M. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N 3. - P. 331-336.
23. Maggioni A.P Latini R., Carson P.E. et al. // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 149, N 3. - P. 548-557.
24. Maggioni A.P., Latini R. // Blood Press. - 2002. -Vol. 11, N 6. - P. 328-338.
25. Murray KT, Rottman J.N., Arbogast P.G. et al. // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. 1, N 6. - P. 669-675.
26. Nakamura T., Kataoka K., Fukuda M. et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 54, N 3. - P. 544-551.
27. PfefferM.A., McMuiray J.J, VelazquezE.J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, N 20. - P. 18931906.
28. Schmieder R.E., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. // J. Hypertens. - 2008. -Vol. 26, N 3. - P. 403-411.
29. SchneiderM.P., HuaT.A., WachtellK. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55, N 21. - P. 2299-2307.
30. Tveit A, Grundvold I., Olufsen M. et al. // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 120, N 1. - P. 85-91.
31. Ueng K.C., Tsai T.P., Yu W.C. et al. // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, N 23. - P. 2090-2098.
32. Van Den Berg M.P, Crijns H.J, Van Veldhuisen D.J. et al. // J. Card. Fail. - 1995. -Vol. 1, N 5. - P. 217222.
33. Verdecchia P., Angeli F, Repaci S. et al. // Vasc. Health Risk Manag. - 2009. - Vol. 5. - P. 939-948.
34. Wachtell K., Lehto M, Gerdts E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol. 45, N 5. - P. 712-719.
35. Wachtell K,, Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, N 7. - P. 700-705.
36. Xu J., Carretero O.A., Liao TD. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, N 5. -P. H1328-H1338.
37. YagiS., Akaike M., Aihara K. et al. // Hypertension. -2010. - Vol. 55, N 4. - P. 918-923.
38. Yamashtta T. J-Rhythm II Study. A randomized study of angiotensin II type 1 receptor blocker vs dihydropyridine Ca antagonist for treatment of paroxysmal atrial fibrillation in patients with hypertension // http://www. cardiosource.com/rapidnews-summaries/summary.asp.
39. Yin Y, DalaiD., LiuZ. et al. // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, N 15. - P. 1841-1846.
Поступила 17.05.2012 г.
