CC BY
543
М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТ II:
ОСОБЕННОСТИ ВАЛСАРТАНА
Антагонисты рецепторов АТ II (АРА II), или сартаны, представляют класс препаратов, воздействующих
на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Они позволяют более полно блокировать эффекты АТ II, в отличие от ингибиторов АПФ, и характеризуются лучшей переносимостью. За последние годы завершились крупные сравнительные исследования с АРА II, в т. ч. исследования по изучению отдаленной эффективности и влияния на прогноз, полученная доказательная база способствовала расширению показаний к клиническому применению сартанов в терапии артериальной гипертонии (АГ) и коморбидных состояний. АРА II действуют вне зависимости от возраста, для них не характерен эффект ускользания при длительном применении, обладают выраженными органопротективными и плейотропными свойствами, являются метаболически | нейтральными среди антигипертензивных препаратов. Имеющиеся препараты класса АРА II значительно отличаются по фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам, что лежит в основе некоторых особенностей в клинических эффектах.
Ключевые слова: антагонисты рецепторов АТ II, сартаны, фармакокинетика, метаболизм, гипотензивная эффективность, органопротективные эффекты, нефропротек-ция, нейропротекция
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакологические характеристики сартанов по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецеп-торами имеют тесную связь с эффективностью. Современные исследования молекулярных механизмов действия препаратов способствовали пониманию и объяснению достижения различных плейотропных эффектов сартанов, а также дифференцированию различий между разными препаратами.
Валсартан, наряду с другими сартанами (ирбесартан, тел-мисартан, кандесартан, олмесартан) и в отличие от лозарта-на и эпросартана, является неконкурентным антагонистом
АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (табл. 1). Тем самым валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, а также характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием [1] .
Сила связывания (аффинность) с АТ1-рецепторами - важная характеристика сартанов как препаратов рецепторного действия. Сила связывания обеспечивает прочность взаимодействия с рецепторами и скорость диссоциации этого комплекса, что коррелирует с длительностью действия препарата. По степени аффинности к рецепторам валсартан занимает среднее положение, превосходя лозартан почти в 5 раз: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан (рис. 1 ) [1].
В исследованиях последних лет было показано, что молекулярное взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецеп-
Таблица 1. Сравнение фармакологических и фармакокинетических характеристик сартанов
Препараты Связь с рецепторами Селективность к АТ1-рецепторам против АТ2-рецепторов Степень ингибирования прессорного эффекта АТ II Биодоступность (%) Период полувыведения (Т, ч)
Лозартан Конкурентная 1 000 25-40% 33 2 6 для ЕХР3174
Валсартан Неконкурентная 20 000 30% 35 6-10
Ирбесартан Неконкурентная 8 500 40% 60-80 11-15
Кандесартан Неконкурентная 10 000 - 15 9
Телмисартан Неконкурентная 3 000 40% 42-58 24
Эпросартан Конкурентная 1 000 30% 13 5-9
Олмесартан Неконкурентная 12 500 61% 26 13
Примечание. По ссылкам 2, 3.
Рисунок 1. Сравнение степени связывания сартанов с АТ^рецепторами [1]
100 Г
80
60
. О
О кандесартан
олмесартан
.лозартан
"0 20 40 60 80 100 120
скорость диссоциации (Т%)
торами не ограничивается только антагонизмом, некоторым препаратам свойственен обратный агонизм к АТгрецепторам. Обратный агонизм обеспечивает иное влияние на состояние рецепторов, заключающееся в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться. Важность такого свойства у препаратов обусловлена возможностью альтернативной активации АТгрецепторов, не связанной с воздействием АТ II, при этом чистое свойство антагонизма может устранить только АТ II-индуцированную активацию рецепторов. Вместе с тем известно, что сартаны проявляют эффекты вне связи со степенью ингибирования эффектов АТ II, которые называют плейотропными. Клинически это проявляется способностью сартанов предотвращать развитие кардиова-скулярных заболеваний (например, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности), что может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. В исследованиях in vitro было установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам обладает валсартан, но не лозартан, причем по силе этот эффект сопоставим с олмесартаном, что связано со сходством их химического строения [4].
Таким образом, общие фармакологические свойства сартанов, такие как антагонизм к АТ1-рецепторам, могут обусловливать развитие класс-эффектов, тогда как другие молекулярные механизмы воздействия на рецепторы (например, обратный агонизм) объясняют различия между препаратами.
ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ
Различия в фармакокинетике сартанов связаны с активностью вещества: 2 препарата (лозартан и кандесартан) являются пролекарствами, активность которых обеспечивается активными метаболитами. Валсартан и остальные препараты представляют активные лекарства, не требующие предварительного пресистемного метаболизма.
Наибольшее практическое значение среди параметров фармакокинетики сартанов имеет выраженность метаболизма в печени и путь элиминации (табл. 2) [2, 3]. Метаболизм препаратов и печеночная элиминация зависят от состояния и заболеваний печени у пациентов, а также оказывают влияние на лекарственные взаимодействия. Сартанам характерен метаболизм в печени (в разной степени выраженности) и печеночный (билиарный) путь элиминации. Преимущественная печеночная элиминация позволяет применять препараты при нарушении функции почек, что особенно важно для пациентов с АГ, у которых почки являются органом-мишенью. При заболеваниях печени, сопровождающихся снижением активности печеночных ферментов и степени метаболизма, клинически значимые изменения концентрации и клиренса характерны для лозартана, что требует снижения доз вдвое, коррекция доз валсартана не требуется.
Наибольшую аффинность к CYP2C9 среди сартанов имеет лозартан, в меньшей степени — ирбесартан, кандесартан, при этом CYP2C9 подвержен индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами и имеет многообразный генетический полиморфизм, изменяющий активность фермента. Изучение роли генетического полиморфизма CYP2C9 изучалось для лозартана, у носителей «медленного» аллеля (CYP2C9'3) выявлены значимые изменения фармако-кинетики лозартана - замедление скорости образования и концентрации активного метаболита EXP3174, увеличение
40
20
Таблица 2. Метаболизм и элиминация сартанов
Препараты Метаболизм (ферменты) Степень метаболизма (%) Элиминация печень/ почки (%) Коррекция дозы при заболеваниях печени Лекарственные взаимодействия
Лозартан CYP2C9, CYP3A4 14 65/35 Да Рифампицин, флуконазол
Валсартан CYP2C9,CYP2C8, нецитохром Р450 20 80/20 Да Нет
Ирбесартан CYP2C9, глюкуронизация 9 80/20 Нет Нет
Кандесартан CYP2C9, глюкуронизация Минимально 67/33 Да Нет
Телмисартан Глюкуронизация 15 98/2 Да Дигоксин
Эпросартан Нет Минимально 90/10 Нет Нет
Олмесартан Нет 65/35 Нет Нет
Примечание. По ссылке 2, 3.
Рисунок 2. Дозозависимое гипотензивное действие сартанов [6]
ТУ лозартана и ЕХР3174 [5]. Валсартан оказался более чувствителен к полиморфизму CYP2C8; присутствие атипичных аллелей (CYP2C8'2) приводит к существенному замедлению метаболизма препарата и увеличению концентрации и АиС Большинство сартанов имеют длительный период полувыведения (ТУ). Наиболее короткий период полувыведения имеет лозартан, хотя его активный метаболит циркулирует более длительно, но его количество напрямую зависит от степени печеночного метаболизма. Остальные препараты АРА II имеют ТУ 6-15 ч, что позволяет их использовать с кратностью 1 раз в сутки, это удобно для пациентов, повышает их комплаентность к лечению.
ГИПОТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Сартаны характеризуются дозозависимым гипотензивным действием (рис. 2), диапазон эффективных доз валсарта-на составляет 80-320 мг/сут [6].
Сравнение гипотензивной эффективности валсартана с другими препаратами класса АРА II привело к появлению серии метаанализов. В первом метаанализе (2000) 40 КИ с применением препаратов класса АРА II была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность валсартана, применяемого в дозах 80-160 мг/сут, с другими сартанами [7]. Новые данные были получены в недавнем крупном мета-анализе (2009), включившем 31 РКИ и 13 110 пациентов с АГ 1—2-й степени, в котором сравнивали гипотензивный эффект 5 сартанов в сопоставимых дозах (минимальной, средней и максимальной), а эффект валсартана оценивали для доз 80-320 мг/сут [8]. Для всех изученных препаратов отмечен отчетливый дозозависимый гипотензивный эффект. Среднее снижение САД для валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг/сут составило -11,52; -15,32; -15,85 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД - -8,71; -11,33; -11,97 мм рт. ст. соответственно. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана в дозе 150 мг, кандесартана в дозе 16 мг (табл. 3).
В 2011 г. были представлены материалы крупного метаа-нализа по установлению гипотензивной эффективности валсартана с учетом сердечно-сосудистого риска [9]. В нем в рамках специального обсервационного исследования анализировались данные 19 533 пациентов с АГ в реальной клинической практике, участвовавших в 7 РКИ. В этих РКИ валсартан применялся как в монотерапии в дозах
Таблица 3. Сравнение гипотензивного эффекта сартанов в средних терапевтических дозах
Препараты Средние дозы (мг/сут) АСАД/АДАД (мм рт. ст.)
Лозартан 100 -12,0/-9,3
Валсартан 160 -15,3/-11,3
Ирбесартан 150 -11,7/-9,2
Кандесартан 16 -12,7/-9,4
Телмисартан 40 -14,0/-10,2
Олмесартан 20 -10,2/-11
Снижение ДАД (мм Hg) 0i---—
-2
-4
-6
-8
-10
лозартан 0 25 50 75 100 мг
валсартан 0 80 160 240 320 мг
ирбесартан 0 75 150 225 300 мг
кандесартан 0 4 8 12 16мг
80-160 мг/сут, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами (гидрохлоротиазид, амлодипин) в течение 3 мес. В метаанализе гипотензивную эффективность оценивали по степени снижения и частоте контроля АД, а также по влиянию гипотензивного действия валсартана на изменение категории сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Было показано, что использование валсартана у пациентов с АГ приводило к снижению САД в среднем с 155,9 ± 15,4 до 137,5 ± 11,8 мм рт. ст. (АСАД -18,4 мм рт. ст.), а ДАД с 91,5 ± 9,6 до 82,0 ± 7,5 мм рт. ст. (АДАД -9,5 мм рт. ст.), причем снижение АД наблюдалось начиная с минимальных доз валсартана 80 мг/сут (АСАД/АДАД -10,3/5,7 мм рт. ст.). В результате гипотензивного действия 32% пациентов достигли целевого уровня снижения АД (<140/90 мм рт. ст. для общей популяции больных, <130/80 мм рт. ст. для больных с диабетом). Кроме того, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6%, а снижение риска на 1 категорию отмечалось у 60% больных (среднее снижение категории риска составило -0,74). Исследователи пришли к заключению, что валсартан является эффективным гипотензивным средством в реальной практике.
ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Сартаны явились первым из всех классов антигипертен-зивных препаратов, которые были рекомендованы для терапии пациентов с АГ и сопутствующей гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) (рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2004). Этому способствовали результаты крупного метаанализа по сопоставлению эффективности основных классов гипотензивных средств по влиянию на регресс ГЛЖ в 80 РКИ с включением 3 767 пациентов из 146 групп лечения, стандартизованных по длительности лече-
кандеса
ртан
ния и величине ДАД [10]. Результаты показали, что класс АРА II обеспечивает наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (АИММЛЖ -13%), превосходя все другие классы антигипертензивных препаратов. Механизм действия сартанов на регресс ГЛЖ связан с их гемодинамическим, антипролиферативным и антифибро-тическим эффектами, уменьшающими ремоделирование сердца. Наиболее клинически значимые по уровню доказательности КИ в оценке влияния сартанов на регресс ГЛЖ представлены в таблице 4 [11].
Кардиопротективные эффекты валсартана изучались в ряде сравнительных исследований у больных с АГ, и были выявлены преимущества в регрессе ИММЛЖ перед атеноло-лом, амлодипином и лозартаном [12-14].
Другим проявлением кардиопротективного действия сар-танов является их эффект предупреждения фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН, которая неблагоприятно влияет на прогноз и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульты и другие тромбоэмболии, и риск смерти в 2-5 раз [11]. В основе данного эффекта лежит блокада РААС, позволяющая предотвращать ремоделирование сердца. Причем эффект сартанов по профилактике фибрилляции предсердий непосредственно не связан с гипотензивным действием, а является результатом непосредственного воздействия на структуру и электрическую стабильность миокарда как через подавление АТ1-рецепторов, так и через модификацию гуморальных, механических и других патологических стимулов. В метаанализе Healey J.S. и соавт. (2005), в который было включено 4 РКИ с применением сартанов, относительный риск развития фибрилляции предсердий снижался на 29% (р = 0,0002) (табл. 5) [15].
В нескольких исследованиях была доказана роль валсартана в первичной профилактике фибрилляции предсердий. Так, в исследовании VALUE в группе пациентов, получавших терапию валсар-таном, было отмечено достоверное снижение риска развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (ОР = 0,84, р = 0,011), а также в исследовании Val-HeFT - у пациентов с ХСН (ОР = 0,63, р = 0,0002). В другом исследовании у 369 пациентов с АГ, имеющих в анамнезе эпизоды фибрилляции предсердий, валсартан показал эффективность в снижении частоты новых эпизодов фибрилляции предсердий наравне с рамиприлом [16].
НЕФРОПРОТЕКЦИЯ
Нефропротективные свойства АРА II относятся к класс-специфичным и являются результатом их вазопротективного действия, что было подтверждено в целом ряде исследований. В метаанализе Kunz R. и соавт. (49 РКИ, 6 181 пациент) убедительно был показан достоверный антипротеинурический эффект АРА II у пациентов с АГ и диабетом в сравнении с плацебо (ОР = 0,57) и антагонистами кальция (ОР = 0,69) в исследованиях продолжительностью менее 4 мес., и такой же эффект - в исследованиях продолжительностью до 1 года (ОР = 0,66 и ОР = 0,62 соответственно) [17]. В другом метаанализе 8 РКИ, объединившем нормотензивных пациентов с диабетической и недиабетической протеинурией, была подтверждена антипротеинурическая эффективность АРА II (ОР = 0,53) [18]. Влияние препаратов АРА II на отдаленные почеч-
Таблица 4. Исследования сартанов по влиянию на регресс гипертрофии
левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией и гипер-
трофией левого желудочка
Авторы Препараты Число больных Длительность КИ (мес.) АИММЛЖ (г/м2)
Malmqvist et al., 2000 • Ирбесартан • Атенолол 114 11 -26 -14
DahLof et al., 2001 (REGAAL study) • Лозартан •Атенолол 225 9 -6,5 -3,7
Devereux RB et al., 2004 (LIFE study) •Лозартан •Атенолол 960 56 -21,7 -17,7
Cuspidi et al., 2002 (CATCH study) • Кандесартан •Эналаприл 196 10 -15 -13,1
Schneider et al., 2004 (CVIP) • Ирбесартан •Атенолол 240 18 -8,4 -3,3
Yasunary et al., 2004 • Валсартан •Амлодипин 104 8 -16 -1,2
Devereux et al., 2004 (LIFE substudy) •Лозартан •Атенолол 960 60 -21,7 -17,7
Таблица 5. Исследования сартанов по влиянию на фибрилляцию предсердий у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью
КИ, авторы Препараты Число и характеристика больных Длительность КИ (мес.) Частота ФП (%)
LIFE (WatchteLL et al., 2005) •Лозартан •Атенолол 8 851 АГ, ГЛЖ 56 3,48 5,83
VALUE (Schmieder et al., 2006) • Валсартан •Амлодипин 14 849 АГ, высокий риск 50 3,67 4,34
CHARM (Ducharme et al., 2006) • Кандесартан • Плацебо 6 446 ХСН 38 5,55 6,74
Val-HeFT (Maggioni et al., 2005) • Валсартан • Плацебо 4 395 ХСН 23 6,53 7,95
Madrid et al., 2002 • Ирбесартан • Плацебо 154 ФП 8,5 11,3 29,3
Fogari et al., 2006 •Лозартан •Амлодипин 250 АГ, ФП 12 13 39
Fogari et al., 2008 • Валсартан •Рамиприл •Амлодипин 369 АГ, ФП 12 16 28 47
ные исходы при диабетической нефропатии было показано в метаанализе Sarafidis P.A. и соавт. (24 РКИ): отмечалось достоверное снижение частоты терминальной ХПН (ОР = 0,78) и удвоения креатинина (ОР = 0,79) [19].
Результаты нескольких небольших клинических исследований по изучению влияния валсартана на функцию почек показали, что препарат не оказывает отрицательного влияния на уровень сывороточного креатинина и СКФ как у больных с АГ и ХПН, так и у пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. Кроме того, у пациентов с тяжелой ХПН, находящихся на амбулаторном перитонеальном гемодиализе, вал-сартан тормозил дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности и поддерживал резидуальную почечную функцию. В исследованиях DROP, MARVAL, SMART и VIVALDI у пациентов с СД и микроальбуминурией изучался антипротеи-нурический эффект валсартана в дозах 80-320 мг/сут и был показан выраженный регресс МАУ и протеинурии (табл. 6), причем этот эффект не зависел от снижения АД. Кроме того, в исследовании VIVALDI валсартан показал отдаленный эффект на почечные исходы - снижение частоты удвоения сывороточного креатинина, терминальной ХПН, общей смертности (4,2%) [20]. В механизмах нефропротективного эффекта вал-сартана лежит противовоспалительное (достоверное снижение маркеров воспаления - высокочувствительного С-реактив-ного протеина, мочевой фракции PGF2a) и антипролифера-тивное действие на почечный фильтр, уменьшение его проницаемости для белков (МАУ и р-микроглобулинурии), а также снижение резистивности почечных артерий.
НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
К настоящему времени получены убедительные доказательства способности АРА II предотвращать развитие инсульта. Так, в метаанализе Turnbull F. (2003), объединившем результаты 29 РКИ (n = 162 341), было показано, что АРА II снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов [21]. В других более поздних метаанализах были подтверждены преимущества сартанов по снижению риска инсультов [22]. Результаты этих работ свидетельствуют, что АРА II могут обеспечивать дополнительную цереброваскулярную защиту вне
зависимости от снижения АД и церебропротективный эффект является проявлением плейотропного действия.
В последние годы накоплено много данных экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению механизмов церебропротективного эффекта АРА II. Механизм включает воздействие сартанов на локальную РААС мозга: влияние на мозговой кровоток (ауторегуляция, ремоделирование церебральных сосудов) и паренхиму мозга (нейроны, астроциты, нейроглия), опосредованное блокадой АТ1-рецепторов, а также протективную роль АТ2-рецепторов в уменьшении процессов воспаления сосудистой стенки и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга [23, 24].
Изучение церебропротективного действия препарата проведено в небольшом исследовании С Би и соавт., в котором у 60 пожилых больных с неосложненной АГ оценивали церебральный кровоток при использовании валсартана, ате-нолола и нифедипина SR [25]. Валсартан показал больший прирост основных показателей церебрального кровотока, чем атенолол и нифедипин SR. При дальнейшем изучении механизмов церебропротективного эффекта валсартана было выявлено, что препарат проявляет способность сохранять необходимый уровень мозгового кровотока на фоне снижения системного АД [26].
Сартаны показали эффективность в лечении нейродеге-неративных заболеваний и посттравматических повреждений мозга [27]. АРА II могут улучшать состояние тревоги и депрессии, которые также регулируются РААС мозга преимущественно через АТ2-рецепторы.
Плейотропный церебропротективный эффект АРА II был показан в крупном когортном исследовании по предупреждению деменции и болезни Альцгеймера [28]. В нем в течение 4 лет наблюдения 819 491 больного АГ и другими сердечнососудистыми заболеваниями старше 65 лет сартаны показали наименьший риск развития случаев деменции и болезни Альцгеймера в сравнении с другими антигипертензивными препаратами (ОР = 0,76 и ОР = 0,84 соответственно). Причем эффект валсартана на зависел от дозы препарата в отличие от других сартанов. Изучение возможных механизмов нейропро-текции при деменции показало возможное влияние АРА II на Р-амилоидный протеин, накопление которого в ткани мозга ассоциируется с развитием когнитивных нарушений. Так, в
Таблица 6. Исследования валсартана по влиянию на почечные исходы
Названия КИ Препараты Число и характеристика пациентов Длительность КИ Результаты
MARVAL (2002) • Валсартан 80-160 мг •Амлодипин 5-10 мг 332 СД, АГ, МАУ 6 мес. Регресс МАУ: 44 против 8%
DROP (2007) • Валсартан 160 мг • Валсартан 320 мг 391 СД, МАУ 34 мес. Регресс МАУ: 17 и 23%
SMART (2007) • Валсартан 80-160 мг •Амлодипин 5—10 мг 341 СД, МАУ 6 мес. Регресс ИАК: 24 против 16%
VIVALDI (2008) • Валсартан 160 мг •Телмисартан 80 мг 885 СД, ПУ 12 мес. Регресс МАУ: 36 и 39%
VART (2011) • Валсартан •Амлодипин 1 021 АГ 3,4 года Регресс ИАК в группе валсартана
Примечание. СД - сахарный диабет, МАУ - микроальбуминурия, ПУ - протеинурия, ИАГ - индекс альбумин/креатинин.
исследованиях in vitro было установлено, что валсартан уменьшает содержание р-амилоидного протеина в ткани мозга и его проникновение в клетки мозга, к тому же этот эффект не был связан с его гипотензивным действием; в исследованиях in vivo валсартан предотвращал развитие нейропатии типа Альц-геймера и амилоидзависимого дефицита памяти, причем в дозах вдвое меньших средних терапевтических [29].
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Препараты класса АРА II обладают уникальными метаболическими эффектами по влиянию на углеводный и липид-ный обмен. По данным двух метаанализов Abuissa H. (2005) и Gillespie E.L. (2005), риск развития новых случаев сахарного диабета при применении сартанов достоверно меньший в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (ОР = 0,77 и ОР = 0,76 соответственно) [30, 31].
В двух крупных клинических исследованиях (VALUE, NAVIGATOR) было установлено, что применение валсартана снижает частоту новых случаев сахарного диабета в группе пациентов с АГ (13,1 против 16,4% в контроле, ОР = 0,77) и пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (33,1 против 36,8% в контроле, ОР = 0,86).
Этот эффект АРА II связан с влиянием на функцию жировой ткани и гомеостаз глюкозы, в регуляции которых участвует РААС. АТ II нарушает дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и приводит к гипертрофии жировой ткани с появлением крупных инсулинрезистентных адипоцитов, что в результате приводит к накоплению жиров вместо их утилизации адипоцитами, активации неогликогенеза и инсу-линрезистентности. Блокирование РААС способствует образованию адипоцитов и перераспределению жиров из периферических тканей, повышая чувствительность к инсулину. Кроме того, гемодинамический эффект сартанов улучшает кровоснабжение поджелудочной железы и функцию р-клеток.
Важное значение среди метаболических эффектов анти-гипертензивных препаратов занимает обмен мочевой кислоты, т. к. гиперурикемия ассоциируется с АГ и является факто-
ром риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, повышение уровня мочевой кислоты в крови на 1 мг/дл сопоставимо по значимости с повышением АД на 10 мм рт. ст. Известно, что лозартан обладает выраженным урикозурическим действием, тогда как кандесартан и телмисартан, наоборот, способны несколько повышать уровень мочевой кислоты в крови. Изучение эффектов валсартана на обмен мочевой кислоты показало отсутствие влияния на почечную экскрецию мочевой кислоты и уровень урикемии как у здоровых добровольцев, так и пациентов с АГ [32, 33]. Новые данные по изучению механизмов влияния сартанов на обмен мочевой кислоты были получены в исследовании с ее транспортерами: валсартан и олмесартан показали способность ингибиро-вать активность анионного транспортера ОАТ3, участвующего в канальцевой секреции мочевой кислоты, а лозартан, телмисартан и кандесартан - способность ингибировать захват мочевой кислоты через MRP4, причем лозартан это делает в наименьших концентрациях. Эти механизмы могут объяснять разнонаправленное воздействие сартанов на обмен мочевой кислоты в организме [34]. Кроме того, лозар-тан и телмисартан способны ингибировать активность еще одного транспортера мочевой кислоты - URAT1, который обеспечивает ее реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, тогда как кандесартан, олмесартан и валсартан проявляют стимулирующее действие на URAT1 [35]. Различия между сартанами по взаимодействию с транспортерами мочевой кислоты связывают с их различиями в химическом строении и требуют дальнейшего изучения.
Таким образом, АРА II представляют клинически важный класс кардиоваскулярных препаратов, изучение эффектов и плейотропных свойств обеспечивает определенные преимущества и расширяет спектр их показаний в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Валсартан является одним из эффективных препаратов среди сартанов, имеет наибольшую доказательную базу по изучению гипотензивного действия, органопротективных эффектов и влияния на прогноз. Валсартан уже более 15 лет применяется в клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009, 302 (2): 237-57.
2. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the renin-angiotensin-aldosterone system. Nat Rev Drug Discov., 2002, 1: 621-36.
3. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension.J. Hum. Hypertens., 2000, 14(1): 73-86.
4. Miura S, Karnik SS, Saku K. Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J Renin-Angiotensin-Aldosterone System., 2011, 12(1): 1-7.
5. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the Relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. DrugMetab Dispos, 2013, 41: 224-9.
6. Elmfeldt D, Olofsson B, Meredith P. The relationships between dose and antihypertensive effect of four ATj-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Press, 2002, 11: 293-301.
7. Conlin PR. Angiotensin II Antagonists in the treatment of hypertension: more similarities than differences. J. Clin. Hypertens, 2000, 2: 253-7.
8. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. о^г angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract, 2009, 63 (5): 766-75.
9. Abraham I, MacDonald K, Hermans C et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program. Vasc. Health Risk Manag, 2011, 7: 209-35.
10. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension.Am.J. Med., 2003, 115(1): 41-6.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
