CC BY
17РАЗДЕЛ 1. НОВЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
I-БeЛYК. ЖАНЫ МЕДИЦИНАЛЫК ТЕХНОЛОГИЯ КЛИНИКАЛЫК ПРАКТИКАДА
ЛОКАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
СООБЩЕНИЕ 1. РОЛЬ СУРФАКТАНТНОЙ СИСТЕМЫ
ЛЕГКИХ.
Р.К. Калматов, Г.В. Белов, Л.С. Джумаева, Ч.А.Мамбетова
медицинский университет ошского государственного университета Кыргызско-российский славянский университет
Резюме: Обзор научной литературы, посвященной роли сурфактанта легких в патогенезе и саногенезе бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, сурфактант легких.
Бронхиалдык астманын есуусунун жана кучеесунун чектелген негиздери 1 Билдируу. епкенун сурфактанттык системасынын ролу
РК. Калматов, Г.В. Белов, Л.С. Джумаева, Ч.А.Мамбетова Корутунду: Бронхиалдык астманын патогенезиндеги жана саногенезиндеги eпкeнYн сурфактантынын ролуна арналган илимий адабияттардын обзору.
Негизги сездер: бронхиалдык астма, eпкeнYн сурфактанты.
Local basis of development and progression of bronchial asthma
1 NOW.
Role of the surfactant system of the lungs.
R.K. Kalmatov, G.V. Belov, L.S. Dzhumaeva, Ch.A.Mambetova Medical University of Osh State University Kyrgyz-Russian Slavic University Summary: Review of the scientific literature on the role of pulmonary surfactant in the pathogenesis of asthma and sanogenesis.
Key words: bronchial asthma, lung surfactant.
Легкие играют ряд важнейших функций жизнеобеспечения организма. В каждом учебнике по патофизиологии и пульмонологии расписаны газообменная и гемодинамические функции. Но не менее важными являются барьерная, экскреторная, метаболическая и иммунологическая функции легких.
Альвеолярная поверхность составляющая около 100 м2, что значительно превышает площадь кожных покровов и других слизистых организма. Объемы вдыхаемого воздуха в сотни раз превышают объемы выпиваемой жидкости и съедаемой еды. Через эту контактную поверхности могло бы попадать неимоверное количество микробиологических, химических, аллергических загрязнителей, если бы не существовало защитных механизмов
[1]. Это, прежде всего, мукоциллюлярный аппарат, разница поверхностного натяжения между альвеолами и брохиолами, альвеолярные макрофаги
[2].
Через легкие осуществляется значительная часть влаговыделения, и экскреции газораство-риых веществ, например спиртов, эфиров, кетонов [3].
В легких метаболизируется громадное количество органических веществ, сравнимое с метаболической активностью печени. Прежде всего, надо отметить, что здесь происходит основной метаболизм фосфолипидов. Одного лецитина - основного компонента сурфактанта легких, синтезируется и катаболизируется почти 100 г в сутки. Кроме дипалмитилфосафтидилхолина, в состав
ЛОКАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
сурфактанта легких входят еще 6 фосфолипидов с различными жирными кислотами, в том числе омега-3-полиненасыщенных, арахидовой и других, служащих источником медиаторов липидной природы [4]. Фосфолипиды образуют множественные лизоформы, также являющиеся биологически активными. Наконец сурфактант легких играет важную антирадикальную и антиоксидантную роль. Клиническим подтверждением этого является успешное восстановительное лечение легочных больных реабилитационными комплексами включавшими антиоксиданты.
При этом легкие являются не столько органом-мишенью иммунной системы, сколько его составной частью. В слизистой бронхов имеются так называемые MALT-структуры (аббревиатура от англ. mucosa-associated lymphoid tissue) [5].
Важно отметить, что легкие обладают автономной регуляцией всех этих процессор на уровне ацинуса, структурной единицей включающей бронхиолу, с ее слизистыми и мышечными клетками, артериолу и венулу, а также респираторную и межуточную ткань. Наглядным примером местной саморегуляции является сурфактантная система легких (ССЛ), включающая клеточный компонент: альвеолоциты I и II типа, альвеолярные макрофаги, а также внеклеточный компонент: альвеолярный сурфактант и гипофазу [6].
Ряд заболеваний легких, прежде всего синдром респираторных расстройств взрослых имеет в основе своего развития нарушение местной регуляции в легочной ткани [7].
Как показали исследования последних лет в основе развития и прогрессирования бронхиальной астмы (БА) также лежат местные нарушения в слизистой бронхах и альвеолярной ткани. Для этого заболевания характерны воспалительные, структурные и функциональные изменения, ведущие к развитию гиперреактивности бронхов [10, 11].
Однако в последнее время появляется все новые маркеры специфичные для БА, которые можно получить при лабораторном исследования биологических образцов: жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже или промывании носа, крови, проб ткани легкого, конденцировании выдыхаемого воздуха [12, 13, 14]. Кроме того появилось много экспериментальных работ, выполненных на трансгенных лабораторных животных с дефектами сурфактатной или иммунной системы [15, 16], которые требуют сопоставления с имеющимися ранее воззрениями.
Целью работы - анализ современных представлений о молекулярных основах структурных изменений верхних дыхательных путей при бронхиальной астме.
Бронхиальная астма развивается как следствие взаимодействия различных патологических механизмов между собой, и ее патогенез включает множество факторов [17, 18]. БА является комплексным гетерогенным заболеванием, для кото-
рого характерна вариабельность патологических и клинических форм, в зависимости от особенностей течения воспалительного процесса дыхательных путей в каждом отдельном случае [19].
Сурффактант легких, как мы отметили выше является барьером на пути проникновения в легкие микробов и других полютантов. Сурфактант является липопротеидом. Имеется 4 вида сурфактантных протеидов СП-А, СП-В, СП-С и СП^. Два из них гидрофобные (СП-В и СП-С) и два гидрофильные (СП-А и СП^). Функции СП-А включают в себя формирование трубчатого миелина, ускорение адсорбции сурфактанта к поверхности раздела фаз воздух/жидкость, этот белок увеличивает поглощение фосфолипидов пневмоцитами II типа для рециркуляции сурфактанта регулируют через клетки Клара процессы реутилизации альвеолярного сурфактанта [20]. Кроме того защищает сурфактант от ингибирования его белками плазмы. Из-за своих эффектов на секрецию, адсорбцию, и поглощение фосфолипидов, СП - А считается важной звеном регуляции гомеостаза сурфактанта. Кроме того СП-А и СП^ выполняют иммуномодулирующие функции, стимулируя или тормозя фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов и лимфоцитов в отношении бактерий, вирусов, грибков, органических и минеральных полютантов, действуя как опсонины. Среди регуляторных функций SP-A - его способность стимулировать хемотаксис макрофагов, влиять на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию провоспалительных цитоки-нов, повышать продукцию реактивных оксидантов, регулировать продукцию оксида азота, повышать фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу, и стимулировать фагоцитоз. Кроме описанных выше функций, СП-А опосредует механизмы аллергических реакций в лёгких, участвуя в удалении аллергена, ингибировании связывания 1дЕ и аллергена и освобождения гистамина, супрессии активации сенсибилизированных базофиллов, тучных клеток или эозинофиллов, супрессии пролиферации В- и Т-клеток, и модуляции иммунного ответа дендритными клетками и макрофагами. В модели на мышах выявлено, что внутриносовое введение SP-A снижает эозинофилию в случае аллергического бронхолёгочного аспергиллёза [21].
СП^ - важный компонент антитело независимой иммунной системы легких которая играет защитную роль против инфекции легких, аллергии, астмы и воспаления. В экспериментах на мышах показано, что СП^ может защитить от аллергической реакции с помощью целого ряда механизмов, включая ингибирование аллерген-1дЕ взаимодействия, выброса гистамина из сенсибилизированных тучных клеток, понижающей регуляции специфического 1дЕ производства, подавление эозинофилии в легких и слизистых, ингибирование механизмов, вызывающих индукцию апоптоза сенсибилизированных эозинофилов. СП^ может также сместить ответ Т-хелперов от патогенных ^2 к
Th1 с выработкой защитных цитокинов. Интересно, что мышей с дефицитным СП-D геном появляется фенотип со сверхэкспрессией интерлейкина IL-13, который играет существенную патогенетическую роль в развитии астмы. У трансгенных мышей со сверхэкспресирующим IL-13 в легких развиваются несколько характерных для астмы морфологических изменений, таких как легочная эозинофи-лия, гиперплазии эпителия бронхов с явлениями метаплазии и обструкции дыхательных путей, появление кристаллов Шарко-Лейдена. При этом возникает гиперреактивность бронхов на холинер-гическую стимуляцию.
Аллергические реакции в легких вызывают повышение синтеза СП-D, который предотвращает дальнейшую активацию сенсибилизированных Т-клеток. Эта отрицательная обратная связь представляется очень важной в защите дыхательных путей от воспалительного повреждения после ингаляции аллергена [22].
СП-С и СП-В стимулируют преимущественно биофизические свойства сурфактанта, обеспечивая формирование пространственной структуры альвеолярного сурфактанта из его незрелой формы. Выявлены наследуемые формы синдрома дыхательных расстройств новорожденных, связанные не с дефицитом ФЛ, а с отсутствием СП-В, обеспечивающего расправление тубуляр-ных структур сурфактанта в мономолекулярную поверхностную пленку. Болезнь довольно редкая, в основе которой является мутация гена, наследуется она по аутосомно - рецессивная принципу. Описана эпидемиология наследуемых форм синдрома дыхательных расстройств [23]. В ряде работ [24] показана связь дефицита белков сурфактанта СП-В, СП-А, возникающая в перинатальный период, с последующим развитием дисплазии легких и бронхолегочных заболеваний.
Количество научных работ посвященных роли белков сурфатанта в патологии неуклонно возрастает. Определение СП в ЖБАЛ и плазме крови в ближайшее время станет важным критерием дифференциального диагноза нозологических форм и активности бронхолегочных заболеваний.
Оценка состояния ССЛ при бронхиальной астме не проста. Ученые Кыргызстана внесли значительный научный вклад в изучение роли ССЛ в патогенезе и саногенезе БА. Бримкулов Н.Н. и Белов Г.В. в середине восьмидесятых годов в широкую практику определение поверхностной активности жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) и конденсата выдыхаемого воздуха при бронхолегочных заболеваниях. [25, 26]. Ими усовершенствована аппаратура и методика определения ПА при помощи монослоев с изопропиловым спиртом, позволяющая проводить десятки анализов в день в стационарных и экспедиционных условиях [27, 28]. Предложен метод определения эвакуаторной функции сурфактанта и показано её снижение при бронхиальной астме [29]. Показано зависи-
мость выраженности снижения ПА сурфактанта от степени активности воспаления, определяемого бронхоскопически и по изменениям цитологии ЖБАЛ, показана достоверная корреляционная связь снижения индекса стабильности сурфак-танта в ЖБАЛ и ростом числа нейтрофильных лейкоцитов и эозинофилов, а также снижением жизнеспособности альвеолярных макрофагов [30]. Сдвиги ССЛ сопоставлены с электронно-микроскопическими признаками обострения и ремиссии БА, в частности с числом и электронной плотностью тучных клеток в подслизистой долевых бронхов [31]. Описана динамика изменений ПА КВВ при высокогорной климатотерапии бронхиальной астмы на перевале Туя-Ашу, к концу курса лечения Индекс стабильности КВВ достоверно возрастает по сравнению с исходным уровнем. Определение ПА КВВ использовано для оценки эффективности лечения БА при различных схемах сочетанного применения климатотерапии и лекарственных средств, в частности стимулятора синтеза и секреции сурфактанта - амброксола (ласольвана, муко-сольвана), а также ингаляционных стероидов [32]. Этому была посвящена докторская диссертация Бримкулова Н.Н. и кандидатская Давлеталиевой Н.Э. [33, 34]. Наряду с определением ПА сурфактанта в этих работах исследованы биохимические сдвиги фосфолипидного состава ССЛ и состояния ПОЛ в ЖБАЛ и КВВ, показана активация процессов ПОЛ в этих субстратах при БА. Наши результаты совпадают с данными других авторов, исследовавшими биохимический состав ЖБАЛ при БА [35, 36, 37].
Изучение изменений сурфактанта легких были продолжены сотрудниками Кыргызского НИИ курортологии и восстановительного лечения при высокогорной спелеотерапии БА в спелеолечебнице Чон-Туз [38]. Очень интересные данные были получены Поважной Е.Л. и соавт., показавшей динамику изменений ПА КВВ у больных БА при метеопатической реакции на вторжение ветра, и отличие ее от таковой у больных хронической обструктивной болезнью легких. Также изменения ПА КВВ отмечены при метеопатической реакции у детей больных БА [39]. Сдвиги ПА сурфактанта легких имели сильные и умеренные корреляционные связи с изменениями показателей ФВД.
Бронхиальная астма развивается постепенно, часто с детского возраста. Ее развитию могут предшествовать часто повторяющиеся воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, слизистых носа, носоглотки и придаточных полостей, различные аллергозы [40]. Высокий риск заболеть бронхиальной астмой имеется у «часто болеющих детей», под этим термином подразумеваются дети каждый год, заболевающие по нескольку раз острыми респираторными инфекциями, заболеваниями ЛОР-органов [41].
Следует отметить, что дефекты ССЛ и конкретно СП выявлены у часто болеющих детей, которые
локальные основы развития и прогрессирования бронхиальной Астмы
потом переходят в контингент астматиков, если им не проводится комплексная реабилитация. Мы с Ниязбековой Э.А. [42] отмечали снижение поверхностной активности сурфактанта легких в конденсате выдыхаемого воздуха у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, по сравнению со здоровыми школьниками. Выявлено стимулирующее влияние ультрафиолетового облучения рефлекторно-сегментарных зон на синтез сурфактанта легких у ЧБД, что характеризовалось достоверным повышением поверхностной активности конденсата выдыхаемого воздуха. Pettigrew M.M. выявил связь полиморфизма СП-А у новорожденных с последующим развитием воспаления среднего уха и риском развития БА [43]. Qiu L et al., отмечали снижение сурфактанта в на-зафаренгиальных смывах у больных отитом [44]. Schlosser RJ. показал роль ослабления поверхностной активности сурфактанта в хронизации синуситов [45]. Lee HM. et al. при хронических синуситах выявил нарушения содержания СП-А [46]. Winkler C., Hohlfeld JM. объединяют перечисленные локальные заболевания слизистых и бронхиальную астму как заболевания, имеющие общий патогенез - недостаточность иммуномодулирующих белков сурфактанта [47]. Ledford JG. et al. оговорят об заболеваниях легких связанных с эозинофилами (Eosinophil-associated lung diseases), подчеркивая патогенетическую роль СП-А и СП-D [48]. В этих условиях, СП-А и СП-D модулируют эозинофильный хемотаксис, ингибируют высвобождение медиаторов эозинофилов, макрофагов и способствуют выведению апоптотических эозинофилов. Нарушение регуляторной функции СП-А и СП-D способствует эозинофилезу слизистых дыхательных путей. Снижение в сыворотке крови уровней СП-А и СП-D является показателем тяжести заболевания аллергического ринита и хронической обструктивной болезни легких. Кроме того, нарушения СП-A / -D могут сопровождаться появление активных форм азота, которые как было отмечено выше являются маркерами БА.
Whitsett JA. et al. относит бронхиальную астму к болезням характеризующимися нарушениями гомеостаза сурфактанта [49]. Важное значение нарушений сурфактанта легких в развитии и прогрессировании БА доказывается успешным применением препаратов сурфактанта для патогенетического лечения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний легких и дыхательных путей [50, 51, 52]
Список литературы:
1. Калматов Р.К., Джумаева Л.М., Белов Г.В., Шахматова
А.К. // Сурфактант слизистых как индикатор воздействий внешней среды на организм Медицина Кыргызстана.
2009. -№3.- С. 43-47.
2. Ерохин В.В., Романова Л.К. Клеточная биология легких в
норме и при патологии. ММедицина. 2000.- с. 496.
3. Сыромятникова Н.В. Метаболическая активность лег-
ких /Н.В. Сыромятникова, В.А. Гончарова, Т.В. Котенко
- Ленинград: 1987. - 187 с.
4. Хасина М.А. Функциональная роль липидов сурфактанта легких / М.А. Хасина, М.В. Палагина // Бюл. СО РАМН.
- 1994. - №1. - С. 25-29.
5. Целуйко С.С. Гистофизиология органов дыхания // С.С. Целуйко, Н.П. Красавина, Д.А. Семенов и др. //Амурская государственная медицинская академия. Благовещенск, 2012.
6. Guillot L. Alveolar epithelial cells: master regulators of lung homeostasis / L. Guillot, N. Nathan, O. Tabary et al. // Int J Biochem Cell Biol. 2013 Nov;45(11):2568-73.
7. Parra E., Pérez-Gil J. Composition, structure and mechanical properties define performance of pulmonary surfactant membranes andfilms //Chem Phys Lipids. 2015 Jan;185:153-75.
8. Akella A. Pulmonary surfactants and their role in pathophysiology of lung disorders /A. Akella, SB. Deshpande // Indian J Exp Biol. 2013 Jan;51(1):5-2.
9. Dechert R. E. The pathophysiology of acute respiratory distress syndrome /R. E. Dechert //Respir. Care. Clin. N. Am.
- 2003. - N 9(3). - P. 283-296.
10. Дугарова И.Д. О роли цитокинов при бронхиальной астме /И.Д. Дугарова, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин //Пульмонология. 2009. № 4. С. 96-102.
11. КоненковВ.И. Механизмы этиопатогенеза бронхиальной астмы /КоненковВ.И., ЛуценкоМ.Т., Пирогов А.Б. Новосибирск-Благовещенск, 2002. -240 с.
12. Чучалин А.Г. Биологические маркеры при респираторных заболеваниях
А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2014. Т. 86. № 3. С. 4-13.
13. Louhelainen N. Airway biomarkers of the oxidant burden in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: current and future perspectives. / N. Louhelainen, M. Myllarniemi, I. Rahman, VL. Kinnula // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008; 3(4):585-603.
14. Leung JM. Biomarkers in airway diseases / JM Leung, DD Sin // Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):180-2.
15. Winkler C. Impact of a Met(11)Thr single nucleotide polymorphism of surfactant protein D on allergic airway inflammation in a murine asthma model / Winkler C1, Bahlmann O, Viereck J et al///Lung Res. 2014 Vol. 40.-№4. -Р. 154-63.
16. Zosky GR, Sly PD. Animal models of asthma // Clin Exp Allergy. 2007 Jul;37(7):973-88.
17. Ландышев Ю.С. Бронхиальная астма (нейроэндокринная система, иммунитет, клиника, диагностика, лечение) Ландышев Ю.С. Благовещенск, 2006.
18. Балаболкин И.И., Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин, Н.В Юхтина, Л.Д. Ксензова и др. Москва, 2003. 137 с.
19. Плешко Р. И. Тяжелая астма и ее структурно-функциональные предикторы /Р. И. Плешко [и др.]. - Томск, 2010.
- 95 с.
20. Haczku A. Protective role of the lung collectins surfactant protein A and surfactant protein D in airway inflammation. // J Allergy Clin Immunol. 2008.- 122.№5. -Р.861-879.
21. Wang JY. The immunoregulatory roles of lung surfactant collectins SP-A, and SP-D, in allergen-induced airway
inflammation / Wang JY, Reid KB. // Immunobiology. 2007. Vol.212 №4-5.Р.417-25.
22. Qaseem AS, Linking surfactant protein SP-D and IL-13: implications in asthma and allergy /AS. Qaseem, S. Sonar, L. Mahajan // U.Mol. Immunol. 2013 May. Vol. 54. -№1.-Р98-107.
23. Population-based estimates ofsurfactant protein B deficiency / F.S. Cole, A. Hamvas, P. Rubinstein et al. //Pediatrics. - 2000, Mar - Vol.105, №3. - P. 1. - Р.538-41.
24. Delestrain C. Lung diseases in children associated with inherited disorders of surfactant metabolism // C. Delestrain, F.Flamein, L.Jonard et al. // Rev. Pneumol. Clin. 2013 Aug;69(4):183-9.
25. Белов Г.В., Арбузов А.А. Методы исследования сурфак-татной системы легких на секционном материале, в эксперименте и клинике / Методические рекомендации Фрунзе.1986.-28с.
26. Миррахимов М.М. Изменения поверхностной активности и клеточного состава бронхоальвеолярного смыва у больных бронхиальной астмой /М.М. Миррахимов, Н.Н. Бримкулов, В.Т.Лямцев, Г.В.Белов//Тер. архив.-1987. №3.-С.31- 36.
27. Белов Г.В., Бримкулов Н.Н. Устройство для измерения поверхностного натяжения сурфактанта легких / А.С. СССР N1621877 от 10.03.88. Бюл. Изобретения стран мира.1991.Ю.
28. Белов Г.В., Бримкулов Н.И., Ким Ю.Г. Устройство для имитации поверхностного натяжения сурфактанта легких А.С. №1790918. Бюль. N 4, 1993.
29. Brimkulov N., Belov G. Investigation of pulmonary surfactant evacuatoryfunction//TubercleandLungDisease. 1995. V.76.-October.- P.25
30. Бримкулов Н.Н. Влияние высокогорной климатотерапии на поверхностную активность конденсата выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой /Н.Н. Бримкулов, Г.В. Белов//Вопр. физиот. кур.илечебн. физк.-1989. -№1.-C.61-63.
31. Бримкулов Н. Н., Мирбакиева М., Давлеталиева Н.Э., Белов Г.В., Взаимосвязь иммунологических исследований и показателей поверхностной активности сурфактанта в бронхоальвеолярных смывах у больных бронхиальной астмой в процессе высокогорной климатотерапии // Материалы международного симпозиума по саногенному влиянию климатических факторов, Андижан,1993. с.23-24.
32. Бримкулов Н.Н. Высокогорная климатотерапия больных бронхиальной астмой: морфологические критерии эффективности / Бримкулов Н.Н., Чернякова Д.Н., Г.В.Белов // Здравоохр. Кыргызстана. 1991.-№3.- C. 28-31.
33. Бримкулов Н.Н. Горноклиматическое лечение больных бронхиальной астмой / Н.Н. Бримкулов: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Бишкек, 1993. - 43с.
34. Давлеталиева Н.Е. Оценка и возможные пути коррекции нарушений сурфактантной системы легких у больных бронхиальной астмой/ Н.Е.Давлеталиева: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Бишкек, 1994.
35. Болевич С.ББронхиальная астма и свободнорадикальные процессы: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты / С. Б. Болевич. Москва, 2006. -169с.
36. Лисица А.В. Роль фосфолипидов в патогенезе и терапии
бронхиальной астмы /Лисица А.В., Соодаева С.К., Климате И.А., Чучалин А.Г. Пульмонология. 2006. № 4. С. 112-115.
37. Ларюшкина Р.М. Изменения фосфолипидных компонентов легочного сурфактанта и их коррекция при атопической бронхиальной астме у детей / Ларюшкина Р.М., Рывкин А.И., Побединская Н.С. и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2010. Т. 89. № 4. С. 16-21.
38. Тойчиева Ф.М. Алымкулов Д.А. Поважная Е.Л., Белов Г.В. Состояние сурфактанта легких в процессе высокогорной спелеотерапии при бронхиальной астме у детей //Материалы совместного съезда акушеров-гинекологов и педиатров Кыргызстана, Бишкек,1996. - с.80-81
39. Поважная Е.Л., Тойчиева Ф.М., Белов Г.В. Влияние ме-теопатических эффектов атмосферы на состояние сурфактанта легких у детей, больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы немедикаментозного лечения заболеваний органов дыхания, сердечно-сосудистой и нервной систем. Ялта, 1996.- С.137.
40. Noutsios GT., Floros J. Childhood asthma: causes, risks, and protective factors; a role ofinnate immunity // Swiss Med Wkly. 2014 Dec 24;144:w14036.
41. Казюкова Т.В. Часто болеющие дети: современные возможности снижения респираторной заболеваемости / Т.В. Казюкова, Г.С. Коваль, Г.А. Самсыгина и др. //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2012. Т. 91. № 5. С. 42-48.
42. Ниязбекова Э.А., Тойчиева Ф.М., Азимова М.Б., Белов Г.В. Оценка состояния сурфактантной системы легких у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, при реабилитации физическими факторами //Медицина Кыргызстана. 2007. №4. - С.72-74.
43. Pettigrew M.M. Association of surfactant protein A polymorphisms with otitis media in infants at risk for asthma. /M.M. Pettigrew, J.F. Gent, Y. Zhu et al. //BMC Med Genet. 2006Aug 2;7:68.
44. Qiu L, Qin X, Li F. Measurement of surfactant in-irrigating fluid from the nasopharynx of patients with secretory otitis media // Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 1999 Oct;34(5):296-8.
45. Schlosser RJ. Surfactant and its role in chronic sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2006 Sep;196:40-4.
46. Lee HM. Upregulation of surfactant protein A in chronic rhinosinusitis. / Lee HM, Kang HJ, Woo JS, et al. // Laryngoscope. 2006Feb;116(2):328-30.
47. Winkler C. Surfactant and allergic airway inflammation / Winkler C, Hohlfeld JM. //Swiss Med Wkly. 2013 Jul 29;143: w13818.
48. Ledford JG. Eosinophil-associated lung diseases. A cry for surfactant proteins A and D help? / JG Ledford, KJ. Addison, MW. Foster, LG. Que // Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 Nov;51(5):604-14. б
49. Whitsett JA. Diseases of pulmonary surfactant homeostasis / Whitsett JA, Wert SE, Weaver TE. //Annu Rev Pathol. 2015 Jan 24;10:371-93
50. Hohlfeld JM. The role of surfactant in asthma / JM. Hohlfeld //Respir Res. 2002; 3:4.
51. Erpenbeck VJ. Therapeutic use of surfactant components in allergic asthma / VJ Erpenbeck, N Krug, JM. Hohlfeld // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2009 Mar;
