CC BY
81
Левитра: многогранность действия, перспективы применения
Проф. А.Л. ВЁРТКИН, проф. Л.Ю. МОРГУНОВ, Е.И. ЗВЯГИНЦЕВА Levitra: multiple action, prospects for application
A.L. VERTKIN, L.YU. MORGUNOV, E.I. ZVYAGINTSEVA
Московский государственный медико-стоматологический университет
Варденафил (Левитра) — ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа, традиционно используемый для лечения эректильной дисфункции. Применение Левитры при сопутствующей кардиоваскулярной патологии, а также в комбинированной терапии, безопасно, однако изучено не в полной мере. Перспективы применения Левитры при лечении различных соматических заболеваний достаточно широки.
Ключевые слова: Левитра, варденафил, эректильная дисфункция, безопасность, сердечно-сосудистая система.
Vardenafil (Levitra) is a phosphodiesterase type V inhibitor traditionally used for the treatment of erectile dysfunction. The use of Levitra by the subjects free of a concomitant pathology (including combined therapy) is believed to be safe, however its action awaits further investigation. It is expected that Levitra will find a wider application in the future for the management of various somatic disorders.
Key words: Levitra, vardenafil, erectile dysfunction, safety, cardiovascular system.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), внедренные в практику с 1996 г., произвели революцию в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Изначально разработанные для лечения ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), эти препараты, как оказалось, улучшают эректильную функцию и поэтому в дальнейшем их стали использовать именно в таком качестве.
ЭД распространена достаточно широко; ее частота зависит от возраста мужчин. Нарушения эрекции у мужчин в 30-летнем возрасте выявляются почти в 16% случаев, в 40 лет они достигают 39%, в 50 лет — 67%, а в 70 лет — уже 83%. Этиология расстройств эрекции разнообразна и многофакторна, но преобладают, как правило, органические формы [1].
Ингибиторы ФДЭ-5 наиболее эффективны при лечении ЭД. Механизм их действия основан на блокаде гидролиза циклического гуанозинмо-нофосфата (цГМФ), что приводит к росту его концентрации. В результате происходит активация цГМФ-зависимой протеинкиназы с последующим фосфорилированием ионных каналов, вследствие чего снижается концентрация кальция в гладкомы-шечных сосудистых клетках и возникает их релаксация. Ингибиторы ФДЭ-5 способствуют развитию эрекции под действием эндогенного оксида азота (N0), который выделяется из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, стимулируя синтез цГМФ с помощью фермента гуанилатциклазы. Расслабление гладкомышечных клеток приводит к расширению артерий и синусов кавернозных тел, что обеспечи-
© Коллектив авторов, 2011
вает необходимый для эрекции приток артериальной крови [2].
В отличие от виагры, действующей около 4 ч, и таким образом ставящей пациентов в зависимость от времени ее приема, Левитра обладает длительным эффектом, что означает прорыв в лечении ЭД. Левитра (варденафил) — ингибитор ФДЭ-5, действующий более мощно и селективно, чем силдена-фил, быстро всасывается после приема внутрь, и ее эффект начинается уже через 15—25 мин и продолжается до 8—12 ч. Плейотропный эффект Левитры позволяет использовать ее не только для терапии ЭД, но и при других заболеваниях. К сожалению, существует крайне мало данных о долгосрочном использовании ингибиторов ФДЭ-5 и их влиянии на различные органы и системы.
Воздействие варденафила на эректильную функцию изучено достаточно хорошо. Безопасность и эффективность варденафила в реальной клинической практике была подтверждена, в частности, международным открытым проспективным исследованиям с участием почти 74 тыс. мужчин из 47 стран Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона и Латинской Америки. Мужчины с ЭД различной степени тяжести страдали артериальной гипертензией (АГ) (32,0%), сахарным диабетом (СД) (22,1%), нарушениями липидного обмена (14,6%) и сердечнососудистыми заболеваниями (42,2%). Процент пациентов, принимавших варденафил, был достаточно высок, независимо от степени ЭД. Улучшение эректильной функции отметили 97% пациентов с легкой ЭД, 96,2% — с умеренной и 85,5% — с тяжелой. Улучшение происходило при любой имеющейся сопутствующей патологии. Более 90% паци-
ентов сообщили, что довольны или очень довольны эффективностью варденафила и заявили о своем намерении продолжать его прием после окончания исследования. Эти данные свидетельствуют об эффективности варденафила при лечении ЭД в реальных условиях; он может использоваться в качестве препарата 1-й линии в терапии ЭД у пациентов с имеющейся соматической патологией [3].
У пациентов с различными формами ЭД чрезвычайно распространены факторы сердечнососудистого риска. ЭД связана с широким спектром заболеваний, имеющих общую сосудистую основу. Основным механизмом ЭД в большинстве случаев является эндотелиальная дисфункция, т.е. недостаточная вазодилатация в ответ на эндотелийзависи-мые стимулы всей сосудистой сети и артерий полового члена. Из-за столь тесной связи с сердечнососудистыми заболеваниями необходимо оценить, могут ли пациенты с ЭД страдать от кардиоваску-лярных заболеваний, включая АГ или ишемию миокарда. С другой стороны, необходимо решить, не увеличивает ли стимуляция сексуальной активности кардиоваскулярные риски у больных, нуждающихся в лечении ЭД. Следует учитывать, что многие лекарственные препараты, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (в частности АГ), могут ухудшить сексуальную функцию. Лечение АГ при этом не следует прекращать, поскольку она сама по себе может сказываться на половой функции. Поэтому необходимо применять альтернативные анти-гипертензивные режимы с учетом индивидуальных особенностей пациента и минимальным побочным влиянием на сексуальную функцию. Необходимо также помнить, что ингибиторы ФДЭ-5, например варденафил, хорошо сочетаются с антигипертензив-ной терапией и, как правило, хорошо переносятся даже при снижении артериального давления (АД) до 90/60 мм рт.ст. [4].
ЭД часто связана не только с сердечнососудистой патологией, но и СД, дислипидемией, ожирением, депрессией, хронической обструктив-ной болезнью легких и заболеванием нижних мочевых путей. Некоторые из вышеуказанных сопутствующих заболеваний могут быть основной причиной ЭД. Кроме того, ЭД может служить маркером различных заболеваний, включая ИБС, АГ и СД. Тщательное медицинское обследование пациентов с ЭД целесообразно, поскольку приводит к ранней диагностике и лечению сопутствующих заболеваний. И, наоборот, пациенты с сердечно-сосудистой патологией, СД, ожирением, депрессией могут иметь недиагностированную ЭД, своевременное выявление которой позволяет не только вовремя устранить любые проблемы эрекции, но и начать необходимое лечение основного заболевания. Все это породило озабоченность проблемами воздействия Левитры на сердечно-сосудистую систему и обусловило появле-
ние исследований ее влияния на различные органы и системы. В первую очередь изучалось воздействие варденафила на АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и электрофизиологию сердца.
ЭД напрямую связана с факторами риска кар-диоваскулярных и других сопутствующих заболеваний. Учитывая потенциальный риск, связанный с сексуальной активностью у больных с ИБС, на 1-й Принстонской конференции были разработаны основные принципы оценки и ведения пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и ЭД. Эти принципы были обновлены на 2-й Принстонской конференции (2006), где учитывались современные данные об эффектах новых ингибиторов ФДЭ-5, в частности варденафила. Согласно решениям конференции, сексуальная активность безопасна для большинства таких пациентов, хотя всегда необходимо тщательно оценивать наличие кардиальных факторов риска (например, ожирения, АГ, гиперлипидемии). Одновременно было рекомендовано рассмотреть вопрос о возможной замене нитратов варденафилом при лечении острого коронарного синдрома [5].
ИБС не является противопоказанием для применения варденафила. FDA расценивает ингибиторы ФДЭ-5 как эффективное средство лечения некоторых кардиоваскулярных и сосудистых легочных заболеваний. Ингибиторы ФДЭ-5, как оказалось, обладают протективным действием на миокард, препятствуя его гипертрофии, тормозя апоптоз и повышая толерантность к ишемии. Ингибиторы ФДЭ-5 с успехом применяют и для лечения идиопатической легочной гипертензии [6].
Варденафил обладает существенным потенциалом для расширения показаний к применению. Имеющиеся данные показывают, что терапевтический потенциал варденафила распространяется на миокард, коронарные и периферические артерии, механизмы воспаления, окислительного стресса, тромбоза, фиброза, а также процессы восстановления у неврологических пациентов. Таким образом, возможно использовать ингибиторы ФДЭ-5 у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС [7]. Мощный кардиопротективный эффект варденафи-ла был продемонстрирован в эксперименте на собаках с инфарктом миокарда (ИМ), а также во время реперфузии в условиях экстракорпорального кровообращения. Предварительное введение варденафила привело к значительно более высокому росту уровня цГМФ и содержанию аденозинтрифосфата при ИМ и в условиях искусственного кровообращения, лучшему ремоделированию левого и правого желудочков сердца, т.е. существенно улучшало эндотелиаль-ную функцию миокарда. Кардиопротективный эффект препарата открывает новые терапевтические возможности в кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии [8].
ЭД служит чувствительным индикатором сердечной недостаточности и ранним маркером ИБС, среди пациентов с ИБС частота ЭД достигает 75% [1]. Ингибиторы ФДЭ-5 улучшают сердечный выброс, усиливают и продлевают гемодинамические эффекты оксида азота у больных с хронической застойной сердечной недостаточностью. В настоящее время изучают возможные положительные эффекты ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с ИМ и эндотели-альной дисфункцией как in vitro, так и в клинике
[9].
Известно, что у пациентов с гипертонической болезнью ЭД встречается особенно часто. Из-за возможных потенцирующих эффектов гипотензивных средств препараты для лечения ЭД таким пациентам, как правило, назначают неохотно. Однако широкомасштабные клинические испытания варденафила показали, что он улучшает эректиль-ную функцию у мужчин с гипертонией, и его применение в таких случаях практически не влияет на уровень АД и сердечно-сосудистую систему [10]. Ингибиторы ФДЭ-5 слабо изменяют давление заклинивания в легочных капиллярах, а также систолическое и диастолическое АД (САД и ДАД). В состоянии покоя они уменьшают АД в среднем на 9/8 мм рт.ст., в ряде случаев на 12/5 мм рт.ст., однако ни о каких клинически значимых побочных эффектах не сообщалось. Не было отмечено неблагоприятных эффектов варденафила у больных с ишемией миокарда при физической нагрузке и был выявлен его антиангинальный эффект (возрастание времени между приступами стенокардии). Эти данные подтверждают безопасность ингибиторов ФДЭ-5 у больных с хронической ИБС, а также их эффективное протективное воздействие на эндотелий сосудов [11].
Дислипидемия часто сопутствует ЭД, но информация о том, насколько она препятствует терапии ЭД, крайне скудна. M. Miner и соавт. [12] в течение 12 нед применяли варденафил (для лечения ЭД) у пациентов с метаболическим синдромом, имеющих повышенный уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Часть пациентов получали статины; вторую, контрольную группу, составили мужчины с нарушениями липидного спектра, которые не получали соответствующего лечения. Варденафил оказался эффективным у мужчин с дислипидемией независимо от терапии статинами.
ЭД обычно регистрируется у больных СД. Левитра у таких пациентов явно улучшала эректильную функцию. Результаты 8 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принимали участие в общей сложности 976 мужчин с СД подтвердили эффективность и безопасность терапии ЭД в этих случаях. Не было отмечено ни одного летального исхода, а неблагоприятные сердечно-
сосудистые эффекты наблюдали лишь в одном исследовании. Достаточно редко отмечались побочные эффекты терапии — головная боль, диспепсия, ми-алгия, нарушение зрения и боли в спине (в порядке убывания частоты). Таким образом, были получены убедительные доказательства эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ-5 при СД [13].
Преимущества варденафила были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом перекрестном клиническом исследовании у мужчин с такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как ЭД, СД, АГ и/или гиперлипидемия. Оценивались предпочтения пациентов в отношении варденафила и силденафила; 530 мужчин получали варденафил в дозе 20 мг в течение 4 нед, а 527 — силденафил в дозе 50 мг 2 раза в день. Оценка эффективности каждого периода лечения включала определение эректильной (расчет международного индекса эректильной функции — МИЭФ) и сексуальной функций, на протяжении всего исследования собирались данные о неблагоприятных событиях. Варденафил в большей степени восстанавливал эректильную функцию, чем силденафил. Пациенты, принимающие варденафил, также чаще сообщали об улучшении сексуальной функции, оцениваемой по различным шкалам [14].
Варденафил избирательно ингибирует ФДЭ-5 в сосудистой и гладкомышечной тканях, а также в тромбоцитах. Действие препарата в таких тканях определяет успешность его терапевтического применения у пациентов с легочной гипертензией. Подавляя ФДЭ-5 в сосудистой сети легких, варденафил расширяет кровеносные сосуды и снижает легочное сосудистое давление. Кроме того, при сочетании с ингибиторами простагландинов ингибиторы ФДЭ-5 уменьшают давление в легочной артерии. Проведенные исследования показали, что под влиянием ингибиторов ФДЭ-5 происходит мягкое снижение АД, увеличивается сердечный индекс и коронарный кровоток у животных и человека [15]. Долгосрочные эффекты варденафила при стойкой легочной гипер-тензии изучены недостаточно. K. Aizawa и соавт. [16] наблюдали 5 пациентов, получавших варденафил по поводу легочной гипертензии. Один пациент страдал первичной легочной гипертензией, 2 — рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии, 1 — синдромом Эйзенменгера (дефектом межжелудочковой перегородки) и 1 — вторичной легочной гипертензией (после операции закрытия дефекта межжелудочковой перегородки). При приеме 5 мг варденафила значительно снизились легочное сосудистое и системное сосудистое сопротивление, одновременно увеличился сердечный выброс. При приеме поддерживающей дозы варденафила (от 10 до 15 мг) в течение 3 мес значительно снизились системное сосудистое сопротивление и уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме. Это
исследование подтвердило безопасность и эффективность длительной терапии варденафилом при легочной гипертензии.
Накопленные данные показывают, что терапевтический потенциал варденафила распространяется на сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, кожные заболевания и патологию нервной системы. Препарат можно с успехом применять при множестве патологических состояний, таких как синдром Рейно, портальная гипертензия и инсульт.
В исследовании влияние варденафила на портальную гемодинамику приняли участие 18 пациентов с циррозом печени и 18 здоровых добровольцев. После приема 10 мг варденафила проводилась допплерометрия внутрипеченочного кровотока; АД и ЧСС измеряли непосредственно перед исследованием, через 1 и 48 ч после приема препарата. У 5 пациентов инвазивно измеряли давление в печеночных венах. Кровоток в воротной вене возрос в среднем на 26%; также отмечено увеличение индекса сопротивления в печеночной артерии и достоверное снижение градиента венозного внутрипеченочного давления. Системное АД снизилось незначительно. Таким образом, варденафил увеличивает внутрипе-ченочный кровоток и снижает давление в воротной вене, что открывает новые возможности лечения портальной гипертензии [17].
Лечение пациентов с дисфункцией сфинктера Одди направлено на уменьшение сопротивления оттока желчи и панкреатического сока. Варденафил, ингибируя ФДЭ-5, снижает уровень цГМФ, что приводит к расслаблению гладкой мышцы сфинктера. Проспективное исследование, в котором приняли участие 20 пациентов с дисфункцией сфинктера Одди, продемонстрировало снижение базального давления в сфинктере с 59,5 до 26,9 мм рт.ст. после введения 10 мг варденафила; средняя амплитуда при этом снизилась со 132,2 до 66,2 мм рт.ст. Таким образом, варденафил может с успехом применяться у пациентов с холестазом [18].
Клинические данные показывают, что помимо воздействия на эректильную функцию варденафил влияет на тонус сосудов легких, сердца и других тканей, а также улучшает симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Учитывая возможность широкого применения ингибиторов ФДЭ-5, важно оценить их взаимодействие с другими лекарственными средствами. Обзор литературы, посвященной этой проблеме, показал, что использование нитратов остается единственным противопоказанием для применения любых ингибиторов ФДЭ-5. Варденафил не рекомендуется и пациентам, принимающим антиаритмики типа 1А (хи-нидин и прокаинамид) или типа 3 (соталол, амио-дарон). В отличие от ранних сообщений, недавние исследования показали допустимость сочетанного применения а-адреноблокаторов и варденафила.
Меры предосторожности следует соблюдать и при сочетанном применении антиретровирусных ингибиторов протеаз и антибиотиков-макролидов. С другой стороны, статины и тестостерон действуют синергично с ингибиторами ФДЭ-5 на сексуальную активность [19].
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование, посвященное влиянию сочетанной терапии доксазо-зином и 10 мг варденафила на гемодинамический статус больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и ЭД, показало отсутствие клинически значимой гипотонии или иных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: 37 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и ЭД получали доксазозин в дозе 4 и 8 мг соответственно. Сочетание доксазодина и варденафила привело к снижению максимального САД в положении стоя в среднем на 6,18 мм рт.ст. (95% ДИ 12,02-0,33, ^=0,039); только у 1 пациента САД бессимптомно снизилось до 85 мм рт.ст. [20].
Поскольку ингибиторы ФДЭ-5 относятся к мягким вазодилататорам, сочетанный их прием пациентами с АГ, получающими р-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты кальция, диуретики, приводит, как правило, к незначительному дополнительному снижению АД без существенного увеличения побочных эффектов. У некоторых пациентов развивается ортостатическая гипотензия, когда ингибиторы ФДЭ-5 используют в сочетании с а-блокаторами (обычно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы). Некоторые исследования показывают, что взаимодействие переносится лучше при длительном приеме а-адреноблокаторов. Таким образом, правильное использование сочетанной терапии гипотензивными препаратами и варденафилом высокоэффективно и безопасно [21].
Ингибиторы ФДЭ-5 не всегда эффективны в лечении ЭД у пожилых мужчин. Причиной этого является возрастной дефицит андрогенов; сниженный уровень тестостерона отмечается у 32—35% мужчин с ЭД. Монотерапия препаратами тестостерона при ЭД улучшает эрекцию лишь в 40—60% случаев
[22]. Хотя Левитра и является мощным средством сексуальной адаптации мужчин с ЭД, от 20 до 50% пациентов отмечают недостаточно хорошие результаты от монотерапии данным препаратом. Эрекция значимо улучшается при комбинированном применении варденафила и тестостерона. Применение тестостерона в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 может улучшить эрекцию у 80% таких пациентов
[23].
Для изучения влияния варденафила на когнитивные, аффективные и физиологические стороны половой функции женщин, страдающих от сексу-
альной дисфункции, было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в котором участвовали 28 пациенток с низкой сексуальной чувствительностью. Комбинация варденафила с тестостероном улучшала все показатели сексуальной функции. Таким образом, для женщин с низким уровнем сексуального желания активация центральных механизмов под влиянием комбинации тестостерона и
варденафила может быть перспективным методом лечения [24].
Приведенные данные свидетельствуют о том, что плейотропные эффекты варденафила открывают новые возможности лечения не только ЭД, но и многих соматических заболеваний. Применение Левитры в терапии кардиоваскулярных заболеваний безопасно, а учет лекарственных взаимодействий лишь расширит область использования этого препарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Porst H, Sharlip I. History and epidemiology of male sexual dysfunction. Standart practice in sexual medicine. Eds. H. Porst, I. Sharlip. J Buvat 2006; 43—48.
2. Corbin J.D., Francis S.H. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: 453—459.
3. Van Ahlen H., Zumbé J., Stauch K., Hanisch J.U. The Real-Life Safety and Efficacy of vardenafil (REALISE) study: results in men from Europe and overseas with erectile dysfunction and cardiovascular or metabolic conditions. J Sex Med 2010; 7: 9: 3161—3169.
4. Reffelmann T, Kloner R.A. Sexual function in hypertensive patients receiving treatment. Vasc Health Risk Manag 2006; 2: 4: 447—455.
5. Rosen R.C., Jackson G., Kostis J.B. Erectile dysfunction and cardiac disease: recommendations of the Second Princeton Conference. Curr Urol Rep 2006; 7: 6: 490—496.
6. Guazzi M, Samaja M. The role of PDE5-inhibitors in cardiopul-monary disorders: from basic evidence to clinical development. Curr Med Chem 2007; 14: 20: 2181—2191.
7. Vlachopoulos C., Ioakeimidis N., Rokkas K., Stefanadis C. Cardiovascular effects of phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Sex Med 2009; 6: 3: 658—674.
8. Szabó G., Radovits T, Veres G. et al. Vardenafil protects against myocardial and endothelial injuries after cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 36: 4: 657—664.
9. Kapur V., Chien C.V., Fuess J.E., Schwarz E.R. The relationship between erectile dysfunction and cardiovascular disease. The role of PDE-5 inhibition in sexual dysfunction and cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2008; 9: 3: 187—195.
10. Li H.J. Efficacy and safety of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction in men with hypertension. Zhonghua Nan Ke Xue 2006; 12: 10: 953—956.
11. Jackson G. Hemodynamic and exercise effects of phosphodi-esterase 5 inhibitors. Am J Cardiol 2005; 26: 96: 12B: 32M— 36M.
12. Miner M.M., Barnes A., Janning S. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitor treatment in men with erectile dysfunction and dyslipidemia: a post hoc analysis of the vardenafil statin study. J Sex Med 2010; 7: 5: 1937—1947.
13.
14. Rubio-Aurioles E., Porst H., Eardley I., Goldstein I. Vardenafil-Sildenafil Comparator Study Group. Comparing vardenafil and sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction and risk factors for cardiovascular disease: a randomized, double-blind, pooled crossover study. J Sex Med 2006; 3: 6: 1034—1037.
15. Schwarz E.R., Kapur V., Rodriguez J., Rastogi S. et al. The effects of chronic phosphodiesterase-5 inhibitor use on different organ systems. Int J Impot Res 2007; 19: 2: 139—148.
16. Aizawa K, Hanaoka T, Kasai H. et al. Long-term vardenafil therapy improves hemodynamics in patients with pulmonary hypertension. Hypertens Res 2006; 29: 2: 123—128.
17. Deibert P., Schumacher Y.O., Ruecker G., Opitz O.G. et al. Effect of vardenafil, an inhibitor of phosphodiesterase-5, on portal haemo-dynamics in normal and cirrhotic liver — results of a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 1: 23: 1: 121 — 128.
18. Cheon Y.K., Cho Y.D., Moon J.H. et al. Effects of vardenafil, a phosphodiesterase type-5 inhibitor, on sphincter of Oddi motility in patients with suspected biliary sphincter of Oddi dysfunction. Gastrointest Endosc 2009; 69: 6: 1111—1116.
19. Corona G., Razzoli E, Forti G., Maggi M. The use of phosphodi-esterase 5 inhibitors with concomitant medications. J Endocrinol Inv 2008; 31: 9: 799—808.
20. Ng C.F., Wong A., Cheng C.W., Chan E.S., Wong H.M., Hou S.M. Effect of vardenafil on blood pressure profile of patients with erectile dysfunction concomitantly treated with doxazosin gastrointestinal therapeutic system for benign prostatic hyperplasia. J Urol 2008; 180: 3: 1042—1046.
21. Kloner R.A. Pharmacology and drug interaction effects of the phosphodiesterase 5 inhibitors: focus on alpha-blocker interactions. Am J Cardiol 2005; 96: 12B: 42M—46M.
22. Shabsigh R. The role of testosterone in the cavernous tissues and its neural supply. World J Urol 1997; 15: 21—26.
23. Corona G., Maggi M. The role of testosterone in erectile dysfunction. Nat Rev Urol 2010; 7: 1: 46—56.
24. Van der Made F., Bloemers J., Yassem W.E. et al. The influence of testosterone combined with a PDE5-inhibitor on cognitive, affective, and physiological sexual functioning in women suffering from sexual dysfunction. J Sex Med 2009; 6: 3: 777—790.
Vardi M., Nini A. Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007; 24: 1: CD002187.
