CC BY
336
Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у пациентов с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями
Проф. В.В. РАФАЛЬСКИЙ1, А.Н. БАГЛИКОВ
Approaches to the rational choice of type 5 phosphodiesterase inhibitors in patients presenting with cardiovascular and endocrine diseases
V.V. RAFAL'SKY, A.N. BAGLIKOV ГОУ ВПО СГМА
После появления на лекарственном рынке четырех ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ5) — силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе среди них наиболее оптимального препарата. В статье проводится сравнение эффективности и безопасности различных ИФДЭ5, обсуждаются подходы к их рациональному выбору при лечении у пациентов с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата из этой группы. Тем не менее имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о более высокой комплаентности при приеме варденафила и тадалафила. Указывается на целесообразность применения варденафила при наличии фоновой патологии. Отмечается высокий профиль безопасности всех представителей ИФДЭ5, однако для варденафила не характерны типичные нежелательные реакции.
Ключевые слова: эректильная дисфункция, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, сахарный диабет, сердечнососудистые заболевания.
After the advent of four type 5 phosphodiesterase inhibitors (PDEI 5), viz. sildenafil, tadalafil, vardenafil, and udenafil, designed for the treatment of erectile dysfunction both physicians and patients found themselves faced with the problem of choosing an optimal therapeutic option. This paper contains comparative data on the efficacy and safety of different PDEI 5. The approaches to the rational choice of these preparations for the treatment of patients presenting with cardiovascular and endocrine diseases are discussed. Comparative controlled clinical studies failed to yield definitive information about advantages of one or another agent representing this group of pharmaceutical products. Nevertheless, the currently available data permit to draw the conclusion that the use of vardenafil and tadalafil ensures better compliance of patients with the prescribed therapy. Certain authors advocate the desirability of vardenafil application to the treatment of patients presenting with a background pathology. It is emphasized that all available PDEI 5 have a beneficial safety profile, with wardenafil being virtually free from adverse side effects.
Key words: erectile dysfunction, type 5 phosphodiesterase inhibitors, diabetes mellitus, cardiovascular diseases.
Эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, характеризующимся неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [1]. По данным классического исследования ММЛ8 (Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин) [2], у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД разной степени выраженности.
В общей структуре пациентов с ЭД на долю пациентов с сахарным диабетом (СД) приходится более 40% случаев, т.е. практически каждый второй мужчина с ЭД страдает СД. Установлено, что риск возникновения ЭД при наличии СД в 3 раза выше, чем в общей популяции [3]. В популяции пациентов с СД отмечается значительное «омоложение» ЭД. Так, если в основной популяции начало половых нарушений приходится на 40 лет и старше, то в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет, достигая 20%, а в возрасте 70 лет — 95% [4]. Кроме того,
развитие СД значительно повышает частоту развития тяжелых, трудно поддающихся лечению форм ЭД. Установлено, что более 60% мужчин 35—70 лет с установленным диагнозом СД и индексом массы тела (ИМТ) >24 страдают нарушением эректильной функции. Причем распространенность среднетяже-лой и тяжелой форм ЭД значительно превалирует над легкой и умеренной [5]. ЭД является типичным осложнением СД, которое наряду с другими, лучше изученными осложнениями (диабетическая микро-и макроангиопатия, диабетическая полинейропа-тия, диабетическая ретинопатия и др.) приводит к значительному ухудшению качества жизни пациента и требует не менее грамотного и профессионального подхода к лечению.
Несмотря на то что к концу 90-х годов. XX века было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. силденафила, первого представителя нового класса лекарственных средств — ингибиторов фос-фодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ5), стало революци-
© В.В. Рафальскии, А.Н. Багликов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2010
'e-mail: [email protected]
онным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002 и 2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, — тадалафил (сиалис, «Eli Lilly») и вардена-фил (Левитра, «Bayer-Schering»), а в 2008 г. в России зарегистрирован уденафил (Зидена, Валента).
С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос об объективном и рациональном выборе одного из четырех ИФДЭ5 для конкретного пациента. В первую очередь выбор между существующими на рынке ИФДЭ5 осложняется тем, что все четыре представителя этой группы препаратов имеют одинаковый механизм действия и сопоставимую стоимость. По данным мониторинга цен на август 2010 г. (прайс-листы крупнейших дистрибьюторов Российской Федерации), относительная стоимость одной упаковки (4 таблетки) эквивалентных доз силденафила, тадалафила, варденафила и уденафи-ла составила 143, 166, 135 и 100% соответственно. Важно отметить, что в настоящее время нет данных о качественных сравнительных клинических исследованиях, которые бы выявили достоверные различия в эффективности или безопасности существующих на рынке ИФДЭ5 [6].
Тем не менее различия между ИФДЭ5 существуют, и знание этих различий позволяет подобрать оптимальный препарат для конкретного пациента. Учет особенностей отдельных ИФДЭ5 важен, прежде всего, для пациентов с наличием сопутствующих заболеваний (СД, артериальная гипертензия, ИБС и др.), получающих сопутствующую терапию, зачастую несколькими классами препаратов.
Сравнительная фармакодинамика
и фармакокинетика ИФДЭ5
В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного ИФДЭ5, особенности фар-макокинетики и фармакодинамики ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием выбора терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 — обратимое ингибирование фермента ФДЭ5. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с по-
мощью величины IC50 — концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC50, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.
При сравнении фармакодинамических параметров можно убедиться, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил, затем тадалафил. Силденафил и уденафил уступают по этому параметру и обладают сопоставимой активностью (табл. 1). В то же время при сравнении фармакодинамики ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. ФДЭ относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3',5'-ци-клического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5'-нуклеотид; участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описаны 11 типов изо-ферментов ФДЭ, которые в свою очередь подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.
Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении изофермента 5 определяет основной фармакологический эффект препарата — расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изофер-ментов — ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 — будет определять спектр и выраженность нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности — отношение IC50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC50 для ФДЭ5. В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, кроме ФДЭ5. Установлено, что тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ 10 и ФДЭ11, а тадалафил — ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9 [7, 11]. Существует мнение, что именно высокая селективность варденафила в отношении ФДЭ5 объясняет
Таблица 1. Сравнительная активность ИФДЭ5 in vitro [7—10]
Параметр Силденафил Тадалафил Варденафил Уденафил
IC50, нмоль/л 3,7—9,5 1,8—6,7 0,09—0,7 5,8
Относительная активность по отношению к силденафилу 1 1,4—2,06 9,4—68 0,64—1,6
более высокую эффективность этого препарата перед другими ИФДЭ5 у пациентов с СД. В частности, в исследованиях in vivo установлено, что в условиях модели эндотелиальной дисфункции именно вар-денафил сохранял свою активность в отличие от других ИФДЭ5. В то время как при интактном эндотелии достоверных различий в действии на ФДЭ5 между разными ингибиторами не отмечалось [12].
Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в фармако-кинетике препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самое быстрое время развития эффекта имеет варденафил — 0,66 ч (табл. 2). Этот фармакокинетический параметр тесно связан со скоростью развития эффекта: у 64% мужчин эрекция наступала уже через 10—15 мин после применения препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно меньше — 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10—15 мин после приема тадалафила отсутствуют.
Фармакокинетические параметры тесно связаны с активностью препарата in vitro — наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варденафилу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 15—20 раз ниже, чем у силденафила, тадалафила и уденафила, при одинаковой клинической эффективности.
Самый длительный период полувыведения (T1/2) характерен для тадалафила и в меньшей степени для уденафила — 17,5 и 8,5—12,8 ч соответственно. Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил и в меньшей степени уденафил
превосходят другие ингибиторы ФДЭ5 — длительность действия составляет 36 и 12 ч соответственно. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным Т1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью пациентов при приеме длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента.
Существует мнение, что применение препаратов с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий, возможна при наличии форм препарата с разными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной (20 мг), а уденафил двумя (100 и 200 мг) лекарственными формами, что ограничивает возможности их гибкого дозирования. В то же время необходимость модификации дозы в условиях реальной клинической практики возникает достаточно часто (табл. 3).
Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20—40%. Поэтому важным преимуществом варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить
Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика ингибиторов ФДЭ5 (вводные данные [13—16])
Параметр Силденафил (100 мг) Тадалафил (20 мг) Варденафил (20 мг) Уденафил (200 мг)
Связывание с белками 96 94 95 93.9
сыворотки крови, %
t , ч max' 1,0 (0,5-2) 2,0 (0,5-6) 0,7 (0,25-2) 1,0-1,5
C , мг/л max 560 378 20,9 702.9-972.6
T1/2> 4 3-5 17,5 4-5 8,5-12,8
AUC, мг-ч/л 1685 8066 74,5 5119.8
Метаболизм CYP3A4 (79%), CYP2C P450, CYP3A4 CYP3A4, Минорный: CYP3A4
(20%), CYP 2C19 и CYP3A5, CYP2C
CYP2D6 (<2%)
Наличие активных 20% Нет 7% Нет данных
метаболитов
Выведение препарата 80/13 61/36 92/5 Преимущественно ки-
(кишечник/почки), % шечник, точных данных
нет
Примечание. Здесь и в табл. 3: 1шах — время достижения пиковой концентрации, Ст ведения, АиС — площадь под фармакокинетической кривой.
- пиковая концентрация, T — период полувы-
Таблица 3. Потенциальные лекарственные взаимодействия ИФДЭ5 и клинические ситуации, требуюшие коррекции дозы [10, 13, 17—29]
Причина
Силденафил
Тадалафил
Варденафил
Уденафил
Нарушение функции печени
Нарушение функции почек
Пациенты старше 65
лет
Пациенты с СД Нитраты
а-Блокаторы
25 мг
При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/ мин доза не должна превышать 25 мг
Блокаторы Са2+-каналов
Ингибиторы СУР3А4 (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок, сок памелы, рито-навир)
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, сак-винавир, дарунавир)
Индукторы СУР3А4 (бозентан, рифампицин) Прием пищи
25 мг
100 мг I АД, можно назначать через 24 ч I АД
Можно назначать в дозе 25 мг в любое время, 50 и 100 мг — через 4—6 ч после приема а-блокаторов
Достоверное 1АД в пределах 4 ч после приема
силденафила Т Аис на 56—1100% и
Стах на 54—400%.
Используется доза 25 мг
Легкая, средняя степени (класс по Чайлд—Пью А—В) — не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелая степень (класс по Чайлд—Пью С) — использовать не рекомендуется При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31—50 мл/мин) — начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раза в 48 ч. При снижении клиренса креати-нина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг 5 мг
10 мг
Легкая, средняя степени (класс по Чайлд—Пью А—В) — 5 мг
Не требуется коррекции дозы
5 мг
20 мг
Рекомендуется применять дозу 10 мг не чаще 1 раза за 72 ч
АиСТ в 4—11 раз, Стах Тв АиСТ на 124%, Стах не изменяет-
4 раза. ся
Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 ч
Используется доза 5 мг
Не более 2,5 мг 1 раз в 72 ч
AUCi на 63%, Cmaxi на 55%
iC на 29%, 11 на 1 ч
max ' max
AUCi на 8
% Cmaxi на 46%
Нет
Нет данных
Использовать дозу 100 мг
I АД, можно назначать через 48 ч I АД, можно назначать
через 24 ч
I АД I АД
Совместное назначение противо- Можно назначать через показано (кроме тамсулозина, 4—6 ч после приема
силодозина) а-блокаторов. С тамсуло-
зином не взаимодействует
Нет взаимодействия —
Обычная пища (содержание жира < 30%) не влияет. Жирная пища (содержание жира > 60%) !Стах на 18— 50%
Нет данных
Нет данных Не изучались
Требуется снижение дозы
Требуется снижение дозы. Возможно !АД Требуется снижение дозы
Не изучалось
Не изучалось
Не влияет на
^ удлиняет
1max в 2 раза
следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и полнота всасывания достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то данные показатели не изменяются. Пища достоверно не влияет на пиковую концентрацию варденафила, однако почти в 2 раза увеличивает время ее достижения, тем самым замедляя время развития терапевтического эффекта [30, 31].
Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием — усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) NO с последующим расширением сосудов. В связи с этим ИФДЭ5
противопоказаны пациентам, принимающим нитраты [32]. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику [33]. В инструкции к применению тадала-фила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодина-мических показателей [28]. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в
течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.
При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме сил-денафила и амлодипина [34]. Напротив, при одновременном назначении нифедипина и варденафила потенцирующего влияния на АД выявлено не было [35]. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила.
Установлено, что прием 10 мг варденафила пациентами, длительно получавшими доксазозин, не приводил к значимому снижению АД [36]. Одновременное назначение тадалафила и а-блокаторов противопоказано, за исключением тамсулозина (0,4 мг/ сут) и силодозина (8 мг/сут). Одновременное назначение тадалафила и доксазозина, а также некоторых других представителей класса антигипертензивных препаратов (метопролол, эналаприл, антагонисты рецепторов ангиотензина II) приводило к достоверному снижению АД [28]. В инструкциях к применению ИФДЭ5 отмечено, что ингибиторы ферментов CYP2C9 (толбутамид, варфарин) и CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила, варденафила и тадалафила [27—29]. Однако специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия данных групп препаратов, не проводилось. Учитывая развитие современных фармакогенетических знаний, потребность в подобных исследованиях растет.
Эффективность и безопасность ИФДЭ5
В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов — основных инструментов доказательной медицины. За период присутствия ИФДЭ5 на фармацевтическом рынке проведено более 500 рандомизированных клинических исследований, направленных
на изучение их эффективности и безопасности (табл. 4).
Принимая во внимание, что эффективность зарегистрированных ИФДЭ5 по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных контролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила [37—40]. Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос: какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен? Ответ на него могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов. Подобных исследований в настоящее время проведено относительно немного (табл. 5).
В исследовании F. Sommer пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: силденафил (50 или 100 мг), варденафил (10 или 20 мг), тадалафил (10 или 20 мг), плацебо. После 6 нед терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения. Было установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними не обнаружено. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что в максимальных дозах 18% исследуемых предпочли силденафил (100 мг; группа 1), 40% — тадалафил (20 мг; группа 2) и 43% — вардена-фил (20 мг; группа 3).
Исследование I. Eardley также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5 — силденафила и тадалафила. В исследовании участвовал 291 пациент, каждый из которых в течение 8 нед принимал силденафил или тадалафил. Оказалось, что 71% мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 29% — силденафилу (^<0,001). В аналогичном исследовании A. von Keitz участвовал 181 пациент, из которых 73% отдали предпочтение тадалафилу, а 27% — силденафилу (^<0,001).
Эффективность варденафила и силденафила у больных с ЭД, а также предпочтения пациентов
Таблица 4. Клинические исследования ИФДЭ5 (по данным Medline, поиск выполнен 17.08.10)
Параметр Силденафил Тадалафил Варденафил Уденафил
Количество публикаций 4247 788 681 71
Клинические исследования 612 155 108 5
Рандомизированные исследования 365 108 75 3
Сравнительные исследования с другими ИФДЭ5 Да Да Да Нет
Исследования у пациентов с фоновой патологией СД, ДГПЖ, гипертензия, депрессия, пациенты по- Гипертензия, ДГПЖ
сле резекции предстательной железы
Особенности исследованной популяции Большинство исследований — многоцентровые Все клинические иссле-
международные дования выполнены
в Южной Корее
Таблица 5. Сравнительные клинические исследования ИФДЭ5
Автор,год
Сравниваемые пре-_параты_
Дизайн исследования
N
Основные результаты
J. Sommer, 2003 [41]
von A. Keitz,
2004 [42] I. Eardley,
2005 [43]
J. Tolra, 2006 [44]
E. Rubio-Aurioles, 2006 [45] A. Toshiyasu, 2009 [46]
Силденафил 50— 100 мг, тадалафил 10—20 мг, вардена-фил 10—20 мг, плацебо
Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг Силденафил 25— 50—100 мг, тадала-фил 10—20 мг
Варденафил 20 мг, силденафил 100 мг, тадалафил 20 мг
Варденафил 20 мг, силденафил 100 мг
Варденафил
5—10 мг, силденафил 25—50 мг
Сравнительное рандомизированное 448 многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном
Многоцентровое двойное слепое 181 рандомизированное перекрестное Сравнительное рандомизированное 291 многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном
Сравнительное рандомизированное 90 многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном
Сравнительное рандомизированное 931 двойное слепое многоцентровое
Сравнительное 125
нерандомизированное
18% пациентов предпочли силденафил 100 мг (группа 1), 40% — тадалафил 20 мг (группа 2) и 43% — варденафил 20 мг (группа 3). Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил 50 мг (группа 4), 19% — тадалафил 10 мг (группа 5) и 47% — варденафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 статистически достоверны
73% пациентов отдали предпочтение тадалафи-лу, 27% — силденафилу (р<0,001) 71% пациентов предпочли тадалафил, 29% — силденафил (р<0,001)
52,22% пациентов предпочли тадалафил, 27,77% — силденафил, 20% — варденафил
(Р=0,012)
38,9% пациентов отдали предпочтение вардена-филу, 34,5% — силденафилу, 26,6% — ни одному из препаратов
45,4% пациентов отдали предпочтение вардена-филу, 40,7% — силденафилу (р=0,032); в группе приема варденафила побочные эффекты развивались реже, чем в группе силденафила (5,6% у§ 13,6% соответственно), различия статистически достоверны
сравнивали в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании E. Rubio-Aurioles. После недельного периода отмывки 931 пациента случайным образом распределяли в одну из групп 4-недельной терапии варденафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Оба препарата продемонстрировали сопоставимо высокую эффективность, достоверно улучшая основные показатели эректильной функции. При этом детальный сравнительный анализ показал, что варденафил незначительно превосходил силденафил в отношении ключевых параметров SEP, GAQ, а также шкалы IIEF (10,00 vs. 9,40 соответственно; /»=0,0052). Анализ предпочтений пациентов также выявил преимущества варденафила — 38,9% мужчин, силденафил предпочли 34,5%.
Результаты ряда других сравнительных исследований (J. Tolra, 2006) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные) и небольшой выборки пациентов.
Представляют интерес результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. В рамках многоцентрового двойного слепого исследования PROVEN 463 мужчинам с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившимся силденафилом, назначали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 нед [47]. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг
или титровать ее до 5 или 20 мг. Через 12 нед лечения варденафилом наблюдали статистически достоверное улучшение ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратное увеличение частоты успешных половых актов по сравнению с исходной. Причем эрекция, достаточная для успешной пене-трации и полового акта, достигалась в течение 15 мин после приема варденафила чаще в дозе 10 мг и продолжалась в течение более чем 6 ч после приема препарата [48].
Опубликованы результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования с перекрестным дизайном, в котором оценивали эффективность тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силдена-филом [49]. Пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%), чем силденафил (9,5%). В другом исследовании 40 мужчин, ранее безуспешно лечившихся варденафилом и силденафилом в максимально рекомендованных дозировках, принимали тадалафил в дозе 20 мг в течение 12 нед [50]. Оказалось, что прием тадалафила не приводил к статистически значимому улучшению показателей эректильной функции (11,90±4,78 12,67±6,70 до и после терапии тадалафилом соответственно; р=0,30). При этом пациенты значительно чаще отмечали развитие нежелательных реакций в виде приливов (25%) и головной боли (12,5%).
Как видно из приведенных данных, существуют клинически значимые различия при анализе пред-
почтений пациентов в выборе конкретного ИФДЭ5, в то же время оценка со стороны врача, с использованием шкал и опросников, таких различий не выявляет. Этот факт можно объяснить, если принять во внимание различия в фармакокинетике отдельных ИФДЭ5. Так, варденафил отличается более высокой скоростью развития эффекта, а тадалафил обладает наиболее длительным эффектом. Соответственно, пациенты отдали предпочтение тем препаратам, которые больше подходили их модели сексуального поведения.
Частота и спектр НЛР является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время в зарубежной литературе имеются публикации, в которых приводятся стати -стические сравнительные данные о частоте развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5 (табл. 6). В одной из таких работ авторы попытались продемонстрировать качественные и количественные отличия в развитии НЛР, а также рассчитать среднюю продолжительность НЛР для отдельных препаратов (табл. 7).
Говоря о безопасности применения ИФДЭ5, следует отметить, что в последние годы накапливается все больше сведений о влиянии данной группы препаратов на репродуктивную функцию мужчин.
Представляют интерес данные, полученные в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ^ НеШОхш [54], в рамках которого 253 здоровых или с умеренной ЭД пациента в течение 12 нед принимали плацебо или тадалафил в дозе 20 мг. Оценка репродуктивной функции проводилась на 10—12-й неделе терапии на основании показателей спермограммы. Первичной конечной точкой в исследовании являлась доля пациентов, у которых произошло 50% снижение концентрации сперматозоидов. В результате исследования было установлено, что прием тадалафила в дозе 20 мг приводил к половинному снижению концентрации сперматозоидов у 12,6% пациентов по сравнению с 2,1% получавших плацебо.
В исследовании G. Рошага [55] ученым удалось оценить влияние силденафила (50 мг) и тадалафила (20 мг) на показатели спермограммы у пациентов с бесплодием. Через 1 и 2 ч после однократного приема препаратов пациенты сдавали образцы спермы для определения подвижности сперматозоидов. Оказалось, что однократный прием силденафила в дозе 50 мг приводил к статистически достоверному увеличению доли активно подвижных сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем (37,0% против 28,5%). Тадалафил, напротив, угнетал показатели подвижности сперматозоидов (21,5% против 28,5%).
Влияние варденафила на репродуктивную функцию мужчин описано в работе К. Jaгvi [56]. В данном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 200 пациентов в возрасте 25—64 лет с наличием или отсутствием ЭД случайным образом
Таблица 6. Частота развития наиболее распространенных НЛР при приеме ИФДЭ5 [16, 40, 51—53]
Нежелательные лекарственные реакции
Частота развития, %
силденафил
тадалафил
варденафил
уденафил
Головная боль 14,2—15,6
Приливы 11,4—14,2
Диспепсия 5,5—6,4 Ринит, заложенность носа 1,6
Нарушения цветового восприятия 3,6—3,9 Боль в спине —
11,0—24,3
4,2 7,0—11,2 0,9
3,3—5,0
10,6—18,2 3,0—10,0 3,6—6,1 3,0
0,5—1,5
8,9—26,2 23,2—26,2 4,8—5,3 3,7—7,1 1,8 1,2
Таблица 7. Средняя продолжительность наиболее распространенных НЛР при приеме ИФДЭ5 [53]
Средняя продолжительность, ч
Нежелательные лекарственные реакции -
силденафил тадалафил варденафил
Головная боль 4,5 17,0 3,9
Приливы 1,7 2,2 1,5
Диспепсия 10,3 15,5 22,0
Ринит, заложенность носа 2,3 0,7 3,0
Нарушения цветового восприятия 4,1 — —
Боль в спине — 26,0 2,0
Примечание. В доступной литературе нет исследований по изучению продолжительности НЛР уденафила.
распределяли в одну из групп: силденафил (100 мг), варденафил (20 мг) или плацебо. После 6-месячной терапии оценивали репродуктивную функцию пациентов. Установлено, что варденафил и силдена-фил не оказывали статистически значимого влияния на ключевые параметры спермы и уровень половых гормонов (разница с плацебо 0,07%; 95% ДИ: от -8,53 до +8,39%).
Исследования эффективности ИФДЭ5 у
пациентов с фоновой патологией
Наличие сопутствующего коморбидного фона, прежде всего СД, не только осложняет течение ЭД, но и создает определенные трудности в лечении данной патологии. Но несмотря на это ИФДЭ5 в настоящее время являются препаратами выбора в терапии ЭД с фоновой патологией (артериальная гипертензия, СД, дислипидемия). Эффективность и безопасность этих препаратов у данной категории пациентов оценены в значительном количестве контролируемых исследований и метаанализов (табл. 8).
Таким образом, очевидно, что каждый из представителей ИФДЭ5 достоверно улучшает показатели эректильной функции у пациентов с фоновой патологией. В клинических исследованиях препараты по сравнению с плацебо демонстрировали сопоставимо высокую эффективность и безопасность.
Имеются данные, указывающие на существование определенных различий в эффективности разных представителей ИФДЭ5 в отношении пациентов с коморбидным фоном. В объединенном мета-анализе 49 РКИ А. Tsertsvadze и соавт. [40] установили, что прием варденафила в популяции пациентов с ЭД и сопутствующим СД достоверно чаще приводил
к улучшению эректильной функции, чем тадалафил и силденафил (64, 58 и 57% соответственно).
Представляет интерес рандомизированное, двойное слепое, с перекрестным дизайном исследование E. Rubio-Aurioles [45], которое было посвящено изучению предпочтений при использовании варденафила и силденафила у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Пациенты с ЭД и сопутствующим СД (n=931), гипертензией и/или дислипидемией получали в течение 4 нед вардена-фил в дозе 20 мг или силденафил в дозе 50 мг 2 раза в сутки. По итогам исследования оказалось, что 38,9% мужчин отдавали предпочтение варденафилу, а 34,5% — силденафилу, 26,6% не предпочли ни один из данных препаратов (р<0,001). В исследовании E. Mazo [63] оценивались эффективность и безопасность варденафила, силденафила и тадалафила у пациентов с атерогенной ЭД на фоне метаболического синдрома: 50% мужчин предпочли варденафил как наиболее эффективный и быстродействующий препарат для лечения ЭД, 17,5 и 32,5% пациентов отдали предпочтение силденафилу и тадалафилу соответственно.
Заключение
В настоящее время накоплен большой объем информации, в том числе полученной в рандомизированных клинических исследованиях, свидетельствующий о высокой эффективности варденафила, силденафила и тадалафила. Количество клинических исследований уденафила недостаточно большое, кроме того, все исследования выполнены на ограниченной популяции пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено до-
Таблица 8. Крупные клинические исследования и мета-анализы, оценивающие эффективность ИФДЭ5 у больных ЭД с сопутствующей фоновой патологией
Автор,год
Дизайн исследования
Основные результаты
T. Pickering, 2004 [57]
H. van Ahlen, 2005 [58]
L. Valiquette, 2008
[59]
R. Shabsigh, 2007
[60]
R. Lewis, 2005 [61]
L. Blonde, 2006 [62]
Многоцентровое ДС ПК РКИ эффективности 568
силденафила у больных с ЭД и сопутствующей АГ Многоцентровое ДС ПК РКИ эффективности 354
варденафила у больных с ЭД и сопутствующей АГ
Многоцентровое ДС ПК РКИ эффективности 573
варденафила у больных с ЭД и коморбидным фоном (дислипидемия, СД, АГ)
Мета-анализ 8 РКИ, в которых изучалась эффек- 839 тивность варденафила по сравнению с плацебо у больных с ЭД и сопутствующей АГ
Мета-анализ 11 РКИ эффективности тадалафила 1464 по сравнению с плацебо у больных с ЭД и комор-бидным фоном (дислипидемия, СД, АГ) Мета-анализ 11 РКИ эффективности силденафила 974 по сравнению с плацебо у больных с ЭД и сопутствующими СД, АГ, дислипидемией
Суммарная эффективность при приеме силде-нафила — 73%, плацебо — 20,4% (р<0,001) Суммарная эффективность при приеме варде-нафила составила 80%, плацебо — 40% (р<0,001)
Эффективность варденафила, оцениваемая по вопросам SEP2 и SEP4, составляла 85 и 78% соответственно, плацебо — 45 и 29% (р<0,001) Эффективность варденафила составила 57,2— 92,2%, плацебо — 32,2—66,9% ^<0,001)
Эффективность тадалафила составила 71%, плацебо — 46,8% ^<0,003)
В группе лечения силденафилом значимое улучшение эректильной функции наступало в 3 раза чаще, чем в группе плацебо (62 и 18% соответственно)
Примечание. ДС — двойное слепое, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, ПК — плацебо-контролируемое, АГ — артериальная гипертензия.
n
стоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. В то же время выявлены предпочтения пациентов в пользу варденафила и тадалафила. Подобные данные получены и у пациентов с фоновой патологией (СД, АГ, дислипидемия и др.).
Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тада-лафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки
дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro, а также селективностью в отношении ФДЭ5 обладает препарат варденафил.
Профиль безопасности всех четырех представителей ИФДЭ5 сравнительно высокий. Однако прием силденафила и тадалафила коррелирует с развитием типичных нежелательных реакций (нарушение цветового зрения, миалгия). Для варденафила типичные нежелательные реакции не характерны. Кроме того, установлено, что тадалафил оказывает отрицательное влияние на репродуктивную функцию, а с приемом силденафила, возможно, связано развитие внутримозговых кровотечений.
AMTEPATYPA
1. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:1:83—90.
2. Johannes C.B., Araujo A.B., Feldman H.A. et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol 2000;163:2:460—463.
3. Hakim L.S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25:2:379—400.
4. Korenman S.G. New insights into erectile dysfunction: a practical approach. Am J Med 1998;105:2:135—144.
5. Giugliano F., Maiorino M, Bellastella G. et al. Determinants of erectile dysfunction in type 2 diabetes. Int J Impot Res 2010;22:3:204—209.
6. Mulhall J.P., Montorsi F. Evaluating preference trials of oral phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction. Eur Urol 2006;49:1:30—37.
7. Blount M.A., Beasley A., Zoraghi R. et al. Binding of tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004;66:1:144—152.
8. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002;167:Suppl 246:967.
9. Saenz de Tejada I., Angulo J., Cuevas P. et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Impot Res 2001;13:5:282—290.
10. Doh H, Shin C.Y., Son M. et al. Mechanism of erectogenic effect of the selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, DA-8159. Arch Pharm Res 2002;25:6:873—878.
11. Roehrborn C.G. Lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction, and phosphodiesterase-5 inhibitors. Rev Urol 2004;6:3:121 — 127.
12. Teixeira C.E., Priviero F.B., Webb R.C. Differential effects of the phosphodiesterase type 5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil in rat aorta. J Pharmacol Exp Ther 2006;316:2:654—661.
13. Kim T.E., Kim B.H., Kim J.R. et al. Effect of food on the phar-macokinetics of the oral phosphodiesterase 5 inhibitor udenafil for the treatment of erectile dysfunction. Br J Clin Pharmacol 2009;68:1:43—46.
14. Gupta M, Kovar A., Meibohm B. The clinical pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 inhibitors for erectile dysfunction. J Clin Pharmacol 2005;45:9:987—1003.
15. Ku H.Y., Ahn H.J., Seo K.A. et al. The contributions of cyto-chromes P450 3A4 and 3A5 to the metabolism of the phosphodi-
esterase type 5 inhibitors sildenafil, udenafil, and vardenafil. Drug Metab Dis 2008;36:6:986—990.
16. Kim B.H., Lim H.S., Chung J.Y. et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of udenafil, a novel PDE-5 inhibitor, in healthy young Korean subjects. Br J Clin Pharmacol 2008;65:6:848—854.
17. Auerbach S.M., Gittelman M, Mazzu A. et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:5:998—1004.
18. Tatro D.S. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc 2005.
19. Guillaume M, Lonsdale F, Darstein C. et al. Hemodynamic interaction between a daily dosed phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil, and the alpha-adrenergic blockers, doxazosin and tam-sulosin, in middle-aged healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:10:1303—1310.
20. MacDiarmid S.A., Hill L.A., Volinn W., Hoel G. Lack of pharmacodynamic interaction of silodosin, a highly selective alpha1a-adrenoceptor antagonist, with the phosphodiesterase-5 inhibitors sildenafil and tadalafil in healthy men. Urology 2010;75:3:520— 525.
21. Jetter A., Kinzig-Schippers M., Walchner-Bonjean M. et al. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71:1:21—29.
22. Muirhead G.J., Faulkner S., Harness J.A., Taubel J. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharma-cokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2002;53:Suppl 1:37S—43S.
23. Al-Ghazawi M.A., Tutunji M.S., AbuRuz S.M. The effects of pum-melo juice on pharmacokinetics of sildenafil in healthy adult male Jordanian volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:2:159—163.
24. Muirhead G.J., WulffM.B., Fielding A. et al. Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol 2000;50:2:99—107.
25. Sekar V., Lefebvre E, De Marez T. et al. Effect of repeated doses of darunavir plus low-dose ritonavir on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy male subjects: phase I randomized, open-label, two-way crossover study. Clin Drug Inv 2008;28:8:479—485.
26. Giuliano F, Jackson G., MontorsiF. et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract 2010;64:2:240—255.
27. Levitra(vardenafil), prescribing information. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc., FDA 2008.
28. Cialis (tadalafil), prescribing information. Eli Lilly and Company Indianapolis, FDA 2010.
29. Viagra (sildenafil), prescribing information. Pfizer Labs Inc., FDA 2010.
30. Rajagopalan P., Mazzu A., Xia C. et al. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vard-enafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol 2003;43:3:260—267.
31. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum 2004;6:502-506.
32. Pfister O. Cardiovascular disease and sexuality. Ther Umsch 2010;67:3:139-143.
33. Sussman D.O. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Am Osteopath Ass 2004;104:3:Suppl 4:S11-S15.
34. Jackson G., Montorsi P., Cheitlin M.D. Cardiovascular safety of sildenafil citrate (Viagra): an updated perspective. Urology 2006;68:3:Suppl:47—60.
35. Rohde G., Jorlaan P.J. Influence of vardenafil HCl on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Pharacotherapy 2002;22:418.
36. Ng C.F., Wong A., Cheng C.W. et al. Effect of vardenafil on blood pressure profile of patients with erectile dysfunction concomitantly treated with doxazosin gastrointestinal therapeutic system for benign prostatic hyperplasia. J Urol 2008;180:3:1042-1046.
37. Carson C.C., Rajfer J., Eardley I. et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004;93:9:1276-1281.
38. Fink H.A., Mac Donald R, Rutks I.R. et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Int Med 2002;162:12:1349—1360.
39. Markou S, Perimenis P., Gyftopoulos K. et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of clinical trial reports. Int J Impot Res 2004;16:6:470—478.
40. Tsertsvadze A., Fink H.A., Yazdi F. et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Int Med 2009;151:9:650— 661.
41. Sommer F., Klotr T., Mathers M. et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol 2004;3:Suppl:105:409—410.
42. von Keitz A., Rajfer J., Segal S. et al. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004;45:4:499—507; discussion 507—509.
43. Eardley I., Mirone V., Montorsi F. et al. An open-label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phospho-diesterase 5 inhibitor therapy. BJU Int 2005;96:9:1323—1332.
44. Tolra J.R., Campana J.M., Ciutat L.F., Miranda E.F. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction after taking the three PDE-5 inhibitors. J Sex Med 2006;3:5:901—909.
45. Rubio-Aurioles E., Porst H., Eardley I., Goldstein I. Comparing vardenafil and sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction and risk factors for cardiovascular disease: a randomized, double-blind, pooled crossover study. J Sex Med 2006;3:6:1037— 1049.
46. Toshiyasu A., Tetsuya I., Katsurou T. et al. Comparative study for the treatment of erectile dysfunction with sildenafil and vardenafil—multi-centric research in Nagano City. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 2009;100:1:1—6.
47. Carson C.C., Hatzichristou D.G., Carrier S. et al. Erectile response with vardenafil in vardenafil nonresponders: a multicentre, dou-
ble-blind, 12-week, flexible-dose, placebo-controlled erectile dysfunction clinical trial. BJU Int 2004;94:9:1301 — 1309.
48. Hatzichristou D.G., Aliotta P., Auerbach S. et al. Erectile response to vardenafil in men with a history of nonresponse to sildenafil: a time-from-dosing descriptive analysis. Clin Ther 2005;27:9:1452— 1461.
49. Stroberg P., Murphy A., Costigan T. Switching patients with erectile dysfunction from sildenafil citrate to tadalafil: results of a European multicenter, open-label study of patient preference. Clin Ther 2003;25:11:2724—2737.
50. OzgurB.C., GonencF., Yazicioglu A.H. Sildenafil or vardenafil non-responders' erectile response to tadalafil. Urol J 2009;6:4:267— 271.
51. Paick J.S., Kim S.W., Yang D.Y. et al. The efficacy and safety of udenafil, a new selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction. J Sex Med 2008;5:946—953.
52. Paick J.S., Kim S.W., Park Y.K. et al. The efficacy and safety of udenafil [Zydena] for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med 2009;6:3166—3176.
53. Taylor J., Baldo O.B., Storey A. et al. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. BJU Int 2009;103:10:1392—1395.
54. Hellstrom W.J., Gittelman M, Jarow J. et al. An evaluation of semen characteristics in men 45 years of age or older after daily dosing with tadalafil 20mg: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 9-month study. Eur Urol 2008;53:5:1058—1065.
55. Pomara G., Morelli G., Canale D. et al. Alterations in sperm motility after acute oral administration of sildenafil or tadalafil in young, infertile men. Fertil Steril 2007;88:4:860—865.
56. Jarvi K., Dula E., Drehobl M. et al. Daily vardenafil for 6 months has no detrimental effects on semen characteristics or reproductive hormones in men with normal baseline levels. J Urol 2008;179:3:1060—1065.
57. Pickering T.G., Shepherd A.M., Puddey I. et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens 2004;17:12:Pt 1:1135—1142.
58. van Ahlen H., Wahle K., Kupper W. et al. Safety and efficacy of vardenafil, a selective phosphodiesterase 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction and arterial hypertension treated with multiple antihypertensives. J Sex Med 2005;2:6:856—864.
59. Valiquette L., Montorsi F., Auerbach S. Vardenafil demonstrates first-dose success and reliability of penetration and maintenance of erection in men with erectile dysfunction — RELY-II. Can Urol Ass J 2008;2:3:187—195.
60. Shabsigh R., Duval S., Shah M. et al. Efficacy of vardenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with hypertension: a meta-analysis of clinical trial data. Curr Med Res Opin 2007;23:10:2453—2460.
61. Lewis R.W., Sadovsky R., Eardley I. et al. The efficacy of tadalafil in clinical populations. J Sex Med 2005;2:4:517—531.
62. Blonde L. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with diabetes and cardiovascular risk factors: a retrospective analysis of pooled data from placebo-controlled trials. Curr Med Res Opin 2006;22:11:2111—2120.
63. Mazo E.B., Gamidov S.I., Iremashvili V.V., Gasanov R.V. Efficacy of phosphodiesterase inhibitors in the treatment of patients with organic erectile dysfunction: a comparative study. Urologiia 2009;1:40, 43—46.
