CC BY
78
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
k vJ
УДК 615.35+616-022.7-085
DOI: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127070
Абатуров А.Е.1, Крючко Т.А.2, Леженко Г.А.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина 3Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
Лекарственные средства, основанные на молекулярных структурах антимикробных пептидов,
и терапевтические возможности при лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта
(часть 2)
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2018;13(1):85-96. doi: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127070
Резюме. В настоящее время во врачебной практике продемонстрирована эффективность применения антимикробных пептидов при лечении местного инфекционного процесса, например дериватов катели-цидина (омиганана), дефензиномиметика (брилацидина), а-спирального магаинина (пексиганана), синтетического противомикробного пептидомиметика (литиксара). Однако препараты данной группы, которые, возможно, будут рекомендованы для лечения пневмоний, находятся на ранних стадиях исследования. Создание новых антимикробных пептидов с высоким терапевтическим индексом (соотношения бактерицидности и токсичности) и решение вопроса доставки их в очаг поражения легкого позволит достичь эрадикации бактерий с мультилекарственной резистентностью у больных с инфекционными заболеваниями, в том числе и респираторного тракта. Данное направление позволит открыть постантибиотическую эру в широкой практической деятельности педиатров, интенсивистов, терапевтов и хирургов.
Ключевые слова: инфекционные заболевания; антимикробные пептиды; дефензины
Лактоферрин и его аналоги
Лактоферрин (lаctofemn — ШР) — железосвя-зывающий гликопротеин, который является эволю-ционно самым молодым представителем семейства трансферринов — катионоактивных железосвязы-вающих гликопротеинов ШР, как компонент первой линии противоинфекционной защиты проявляет бактериостатическое и бактерицидное действие, которое направлено преимущественно против грам-положительной флоры. Бактериостатическое действие ШР обусловлено высоким аффинитетом его молекулы к ионам Fe3+. Секвестрация железа ШР приводит к снижению концентрации ионов Fe3+ в
окружающей микросреде. Ограничение обеспечения железом обусловливает ингибирование роста бактериальных колоний. Бактерицидное действие LTF связано с непосредственным взаимодействием положительно заряженного N-терминального домена его молекулы с отрицательно заряженными липидами мембраны бактерий, что приводит к деполяризации мембраны и выходу из бактериальной клетки ионов K+. Протеин LTF также оказывает протеолитическое действие на ДНК, гепарин и гли-козаминогликаны инфекционных агентов. Протеин LTF способен гидролизировать белки мембраны Escherichia coli, Haemophilus influenzae за счет наличия
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (Morov'e rebenka), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
в N-терминальном домене его молекулы последовательности с сериновой протеиназной активностью. Амфифильные области N-терминального домена молекулы LTF обладают способностью связываться с мембранными поверхностными молекулярными структурами бактерий, такими как порины, липо-полисахариды [1].
Коровий LTF содержит два антимикробных участка (лактоферрицин/Ц^ст17-30 и лактофе-рампин^атрт265-284), которые расположены в непосредственной близости друг к другу в области N1 молекулы LTF. Для имитации данных участков антимикробных доменов Tjitske Sijbrandij и соавт. [34] был сконструирован химерный пептид (LFchimera), содержащий части обоих участков (LFcin17-30 и LFampin265-284). Химерный пептид LFchimera проявляет мощное бактерицидное действие против широкого спектра патогенных бактерий, активность которого превосходит эффект антибиотиков. Так, продемонстрировано, что антимикробная активность LFchimera против изолятов Burkholderia pseudomallei, включая Burkholderia pseudomallei 979b, превосходит уровень бактерицидности цефтазидима. Инкубация бактерий с LFchimera 5—10 мкмоль в течение 2 часов приводит к гибели бактерий всех изо-лятов Burkholderia pseudomallei, резистентных к действию цефтазидима [30]. Таким образом, химерный пептид LFchimera может представлять собой модель будущего лекарственного средства, обладающего высоким терапевтическим потенциалом для его применения у больных с пневмонией и муковисцидозом.
Протегрины и их аналоги
Протегрины представляют собой природные антимикробные пептиды (АМП), которые являются частью защиты макроорганизмов от патогенов [6]. Протегрины представляют собой семейство пептидов, первоначально выделенных из свиных лейкоцитов. В настоящее время существует пять известных встречающихся в природе представителей этого семейства, и были синтезированы десятки аналогов. Протегрины, характеризующиеся антипараллельной ß-шпилечной структурой, которая стабилизирована двумя цистеин-цистеиновыми дисульфидными связями, обладают широким спектром бактерицидной активности против грамполо-жительных и грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, грибов Candida albicans и ВИЧ-1. Так, минимальная подавляющая концентрация (МПК) у протегрина-1 (RGGRLCYCRRRFCVCVGR-NH2) составляет 1 мкг/мл против нескольких различных бактериальных штаммов. Однако необходимо отметить, что природные пептиды характеризуются высоким уровнем токсичности по отношению к эпителиальным клеткам и эритроцитам человека [5, 13].
Изеганан (Iseganan HCl, IB-367; RGGLCYCRGRFCVCVGR) - синтетический аналог протегрина, обладает широким спектром бактерицидной активности in vitro против аэробных и ана-
эробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе против MRSA, Pseudomonas aeruginosa и дрожжей [6, 10]. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования, применение изеганана снижает риск развития пневмонии и летального исхода у лиц, которые находятся на искусственной вентиляции легких [22]. Однако, согласно результатам метаанализа, применение изеганана не сопровождается достоверным снижением уровня риска летального исхода [24].
Еще один синтетический циклический пептид мурепавадин (murepavadin, POL7080), полученный из протегрина, проявляет бактерицидную активность по отношению к грамотрицательным бактериям за счет взаимодействия с белком наружной мембраны LptD. Мурепавадин обладает высокой противомикробной активностью против множества клинически значимых бактериальных патогенов, включая Pseudomonas, обладающих мультилекар-ственной резистентностью (multidrug-resistant — MDR). Мурепавадин прошел I и II фазу клинических испытаний при инвазивных инфекциях. Также завершена II фаза исследования эффективности POL7080 у пациентов с обострением бронхоэктати-ческой болезни легких [28].
Антимикробные пептиды амфибий, морских обитателей, насекомых и растений
Амфибии, различные морские обитатели, насекомые, растения продуцируют разные АМП, которые характеризуются выраженной бактерицидной активностью.
Антимикробные пептиды амфибий
Несмотря на продемонстрированный терапевтический потенциал АМП амфибий (табл. 1), до настоящего времени только четыре их представителя (ауреины, темпорины, цитропины и уперины) исследованы на возможность применения при лечении стафилококковых инфекций респираторного тракта у человека.
Ауреины, выделенные из лягушки Litoria aurea, характеризуются а-спиральной структурой пептида и проявляют активность против грамположитель-ных и грамотрицательных бактерий, вызывая формирование мелких пор в их стенке [19, 23, 39].
Спинные железы австралийской ложной жабы продуцируют более 20 АПМ. Идентифицированы и охарактеризованы уперины-2 (3 пептида, последовательность которых состоит из 19 аминокислотных остатков) и уперины-3 (4 пептида, состоящие из 17 аминокислотных остатков) [8]. Уперин 3,6 (GVIDA5AKKVV10NVLKN15LF-NH2) обладает выраженной бактерицидной активностью против грамположительной флоры [2, 18].
Темпорины впервые были выделены из кожи азиатской лягушки Rana erythraea и первоначально описаны как Vespa-подобные пептиды из-за сходства последовательности их молекул с хемо-
таксическими пептидами, выделенными из яда ос, относящихся к роду Vespa. Темпорины относятся к амфипатическим a-спиральным пептидам с высокой вариабельностью последовательности аминокислотных остатков. В настоящее время идентифицировано не менее 76 пептидов семейства темпоринов. Темпорины представляют собой уникальные АМП, которые отличаются низким положительным зарядом, причем большинство представителей темпоринов содержат аминокислотные остатки (обычно Lys, альтернативно His и Arg), дающие суммарный заряд от 0 до +4 при физиологическом уровне рН [12, 27].
Цитропины являются АМП австралийских древесных лягушек [4].
Натуральные АМП, на основании которых разрабатываются препараты для лечения инфекционных заболеваний респираторного тракта, представлены ау-реином 1,2 (aurein 1.2), темпорином А, B (temporin A и B) и аналогом темпорина В (B_KKG6A), цитропином 1,2 (citropin 1.1) и уперином 3,6 (uperin 3.6), которые обладают выраженной антибактериальной активностью, в том числе и по отношению к MRSA (табл. 2).
Valentino Bezzerri и соавт. [3] продемонстрировали, что аналоги негемолитического темпорина В могут быть использованы при лечении хронической бактериальной инфекции респираторного тракта у детей с муковисцидозом. Согласно данным авторов, аналог темпорина В TB_KKG6A обладает антими-
кробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и против Pseudomonas aeruginosa. Установлено, что пептид проявляет антимикробную активность при низких концентрациях и способен ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, CXCL8/IL-8 и TNF-a).
Антимикробные пептиды морских обитателей
Морская вода является средой обитания для представителей разнообразных таксономических групп. Морские обитатели, такие как водоросли, моллюски, губки, кораллы и оболочки, эволюционировали в среде с высокой концентрацией патогенных бактерий, в связи с чем для выживания приобрели способность продуцировать многочисленные АМП (табл. 3), позволяющие им выживать в морских и океанских водах. Так, макроводоросли (морские водоросли) и микроводоросли (диатомовые водоросли) содержат фармакологически активные соединения, такие как флороктаны, жирные кислоты, полисахариды, пептиды и терпены, которые обладают выраженной противомикробной активностью. Дериваты обитателей морских и океанических вод показали перспективность в качестве кандидатов, которые можно будет использовать для разработки новых антибиотиков, дезинфицирующих средств и ингибиторов пищевых патогенных бактерий [14, 25, 31, 32].
Таблица 1. Антимикробные пептиды амфибий [20, с дополнением]
Продуцент Пептид Целевые микроорганизмы
Австралийские лягушки
Древовидная лягушка вида Phyllomedusа Дермасептин S4 (Dermaseptin S4) Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa
Кожа африканской когтистой лягушки Пексиганан (Pexiganan) Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus faecium, Corynebacterium spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas spp.
Кожа лягушки Pelophylax saharica Темпорин SH (Temporin-SH) MDR бактерии, грибы и вирусы
Костистые рыбы Писцидин-1 (Piscidin 1) Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa
Лягушка Litoria aurea Ауреины (Aureins) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Экстракт из спинных желез австралийской ложной жабы Uperoleia mjobergii Уперины (Uperins) Грамположительные бактерии
Пептид Ранг МПК (мкг/мл)
50 / 90 /
Темпорин A 16-64 16 32
Цитропин 1,1 16-64 16 32
Уперин 3,6 64-128 64 128
Ауреин 1,2 128-256 128 256
Таблица 2. Бактерицидная активность натуральных АМП против MRSA, выделенных из респираторного тракта больных муковисцидозом [16]
Таблица 3. Антимикробные пептиды морских обитателей [14]
Продуцент Пептид Целевые бактерии
1 2 3
a-спиральные пептиды
Ассидиан (Ascidian): Халоцинтин (Halocyntin) Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi-
Halocynthia papillosa murium, Klebsiella pneumoniae
Micrococcus luteus, Bacillus megaterium, Streptococcus viri-dans, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis
Папиллозин (Papillosin) Escherichia coli
Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus
Зимняя камбала (Winter Плеуроцидин (Pleurocidin) Escherichia coli, Carex aquatilis, Salmonella typhimurium
flounder): Pleuronectes americanus Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus
Кольчатый червь (Annelid): Хедистин (Hedistin) Vibrio alginolyticus
Nereis diversicolor Micrococcus luteus, Micrococcus nishinomiyaensis, Staphylococcus aureus
Миксины (Hagfish): Myxine Миксинидин (Myxinidin) Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi-
glutinosa murium, Klebsiella pneumoniae
Staphylococcus aureus
Одиночные оболочники Клаванин А, B, C, D, E Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas
(Solitary tunicate): Styela (Clavanin A, B, C, D, E) aeruginosa
clava Staphylococcus aureus, Micrococcus flavus
Стиелины A, B, C, D, E Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas
(Styelins A, B, C, D, E) aeruginosa
Listeria monocytogenes, Enterococcus faecium, Staphylococ-
cus aureus
Одиночные оболочни- Дицинтаурин Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa
ки (Solitary tunicate): Halocynthia aurantium (Dicynthaurin) Micrococcus luteus, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus
Рыбы: Nila tilapia Писцидины 1, 2, 3, 4, 5 Escherichia coli, Proteus mirabilis, Vibrio vulnificus, Pseu-
(Piscidins 1, 2, 3, 4, 5) domonas aeruginosa
Сом (Catfish): Parasilurus Паразин 1 (Parasin 1) Escherichia coli, Pseudomonas putida, Salmonella enteritidis
asotus Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans
Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Enterococcus faecalis
Пептиды с расширенной структурой
Голубой краб (Blue crab): Callinectes sapidus Каллинектин (Callinectin) Escherichia coli
Лещ красного моря: Хризофсины 1, 2, 3 Escherichia coli
Chrysophrys major (Chrysophsin 1, 2, 3) Bacillus subtilis, Streptococcus mutans
Паук-краб (Spider crab): Аразин (Arasin 1) Listonella anguillarum, Escherichia coli
Hyas araneus Corynebacterium glutamicum
Гиастатин (Hyastatin) Escherichia coli
Corynebacterium glutamicum
Рак (Crayfish): P.leniusculus Астацидины 1, 2 (Astacidin Shigella flexneri, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Pseu-
1, 2) domonas aeruginosa
Staphylococcus aureus, Bacillus megaterium, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus
Пептиды со структурой ß-листа или с цистеин-стабилизированным a-ß-мотивом
Американский мечехвост Полифемузин Escherichia coli
(American horseshoe crab): Limulus polyphemus (Poliphemusin)
Окончание табл. 3
1 2 3
Зеленый морской еж (Green sea urchin): Strongylocentrotus droebachiensis Стронгилоцины 1, 2 (Strongylocins 1, 2) Escherichia coli, Listonella anguillarum
Staphylococcus aureus, Corynebacterium glutamicum
Корал (Coral): Pocillopora damicornis Дамикорнин (Damicornin) Micrococcus luteus, Bacillus megaterium, Staphylococcus aureus, Brevibacterium stationis, Microbacterium maritypicum
Краб (Crab): Carcinus maenas; Portunus trituberculatus Крустины I, II, III типа (Crustins types I, II и III) Pseudomonas aeruginosa, Vibrio alginolyticus
Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus
Креветка (Shrimp): Penaeus vannamei Пенеидины 1, 2, 3 (Penaeidins 1, 2, 3) Bacillus megaterium, Streptococcus viridans
Манильские моллюски (Manila clams): Ruditapes philippinarum MCdef Vibrio logei, V.salmonicida
Staphylococcus aureus, Streptococcus iniae
Медуза (Jelly fish): Aurelia aurita Аурелин (Aurelin) Escherichia coli
Listeria monocytogenes
Мечехвост (Horseshoe Crab): Tachypleus tridentatus Тахиплезины I, II, III (Tachyplesins I, II, III) Escherichia coli, Salmonella typhimurium,
Staphylococcus aureus
Мидии (Mussel): Mytilus galloprovincialis Митицины A, B, C (Myticins A, B, C) Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa
Micrococcus luteus, Bacillus megaterium, Streptococcus viridans
Мидии (Mussel): Mytilus galloprovincialis Милитин (Mylitin) Vibrio splendidus, V.anguillarum, Escherichia coli
Micrococcus lysodeikticus
Морская губка (Marine sponge): Discodermia kiiensis Дискодермин А (Discodermin A) Proteus mirabilis, P.morganii
Bacillus subtilis
Морской лещ (Seabream): Sparus aurata Гепцидин (Hepcidin) Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Vibrio prahaemloyti-cus
Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus
Полихета (Polychaete): Arenicola marina Ареницины 1, 2, 3 (Arenicins 1, 2, 3) Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa
Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, S.epidermidis
В настоящее время активно изучаются ареници-ны, которые по своей активности против грамполо-жительных и грамотрицательных бактерий превосходят многие антибиотики [38]. В частности, был проведен сравнительный анализ бактерицидной активности ареницина-1 и некоторых антибиотиков (табл. 4), который показал преимущества АМП над антибиотиками [7].
Антимикробные пептиды насекомых
Насекомые продуцируют многочисленные АМП (табл. 5—7), разнообразие которых превышает спектр любой другой таксономической группы. Количество продуцируемых АМП отдельными представителями насекомых существенно отличается друг от друга [36]. Так, божья коровка Harmonía axyridis, как известно, синтезирует более 50 различных АМП [21], в то же время гороховая тля Acyrthosiphon pisum не производит никаких АМП, которые действуют против бактерий [17, 29].
Также у насекомых идентифицированы такие АМП, как аттацины, гловерины, диапаузины, ми-рицины, танатин и другие [15, 26, 36].
Антимикробные пептиды растений
Некоторые представители АМП растений представлены в табл. 8.
В основном АМП насекомых и растений используют для повышения резистентности растений к бактериальным агентам и грибам. Так, гены дефен-зинов растений были встроены в геном риса, пшеницы, банана, томатов, арахиса. Гены секропинов привнесены в геном риса и томатов, что повысило их устойчивость к бактериальным и грибковым патогенам, ген metchnikovin был встроен в геном ячменя [41]. В последнее время появились единичные исследования возможностей использования АМП насекомых при лечении инфекций респираторного тракта. Так, Guoqiu Wu и соавт. [40] продемонстрировали, что S-танатин (Шапаип) клопа Podisus maculiventris обладает выраженной антимикробной
Таблица 4. Сравнение МПК (мкмоль) для патогенных штаммов у ареницина-1
и некоторых антибиотиков [7]
Противомикробный агент Escherichia coli С600 Staphylococcus aureus 209P Pseudomonas aeruginosa PAO1
Ареницин-1 2,5 10 10
Ампициллин 35 300 150
Ванкомицин 62,5 > 250 > 250
Гентамицин 2,5 5 2,5
Полимиксин В 0,5 2 1
Рифампицин 30 60 30
Спектиномицин 50 100 100
Стрептомицин 17,5 17,5 17,5
Тетрациклин 15 15 30
Хлорамфеникол 9,37 75 150
Эритромицин 62,5 > 250 125
Таблица 5. Дефензин и дефензиноподобные АМП насекомых [41]
Насекомое Пептид Целевые микроорганизмы
1 2 3
Двукрылые
Aedes aegypti Дефензин A, B, C (Defensin A, B, C) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Anopheles gambiae Дефензин (Defensin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Chironomus plumosus Дефензин A, B (Defensin A, B) Грамположительные бактерии
Drosophila melanogaster Дрозомицин (Drosomycin) Грибы
Дефензин (Defensin) Грамположительные бактерии
Eristalis tenax Дефензин (Defensin) Неизвестно
Lucilia sericata Лицифензин (Lucifensin) Грамположительные бактерии
Phormia terranovae Дефензин A, B (Defensin A, B) Грамположительные бактерии
Sarcophaga peregrina Сапецин A, C (Sapecin A, C) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Сапецин B (Sapecin B)
Stomoxys calcitrans Smd 1 Неизвестно
Smd 2
Перепончатокрылые
Apis mellifera Ройялизин (Royalisin) Грамположительные бактерии
Bombus pascuorum Дефензин (Defensin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Formica rufa Дефензин (Defensin) Грамположительные бактерии
Nasonia vitripennis Навидефензин 2-2 (Navidefensin 2-2) Грамположительные бактерии
Жесткокрылые
Acalolepta luxuriosa Дефензин 1 (Defensin 1) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Allomyrina dichotoma Дефензин (Defensin) Грамположительные бактерии
Anomala cuprea Дефензин A, B (Defensin A, B) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Copris tripartitus Копризин (Coprisin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Holotrichia diomphalia Голотрицин-1 (Holotricin-1) Грамотрицательные бактерии
Oryctes rhinoceros Дефензин (Defensin) Грамположительные бактерии
Окончание табл. 5
1 2 3
Tenebrio molitor Тенецин-1 (Tenecin-1) Грамположительные бактерии
Zophob atratus Дефензин B, C (Defensin B, C) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Чешуекрылые
Archeoprepona demophoon ARD1 Грибы
Bombyx mori Дефензин (Defensin A) Неизвестно
Дефензин (Defensin B)
Galleria mellonella Дефензин (Defensin) Грибы
Галлеримицин (Gallerimycin) Грибы
Heliothis virescens Гелиомицин (Heliomicin) Грибы
Mamestra brassicae Дефензин (Defensin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Samia cynthia ricini Scr-галлеримицин (Scr-gallerimycin) Неизвестно
Spodoptera frugiperda Сподоптерицин (Spodoptericin) Неизвестно
Sl-галлеримицин (Sl-gallerimycin)
Spodoptera littoralis SpliDef Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Spodoptera litura Sl-галлеримицин (Sl-gallerimycin) Неизвестно
Полужесткокрылые
Pyrrhocoris apterus Дефензин (Defensin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Rhodnius prolixus Дефензин A, B, C (Defensin A, B, C) Грамположительные бактерии
Термиты
Pseudacanthotermes spiniger Термицин (Termicin) Грибы
Стрекозы
Aeschna cyanea Дефензин (Defensin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Таблица 6. Цекропин и цекропиноподобные АМП насекомых [41]
Насекомое Пептид Целевые микроорганизмы
1 2 3
Двукрылые
Aedes aegypti Цекропин A (Cecropin A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Aedes albopictus Цекропин A, B, C (Cecropin A, B, C) ЕтИ D31
Anopheles gambiae Цекропин A (Cecropin A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Drosophila melanogaster Цекропин A, B, C (Cecropin A, B, C) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Sarcophaga peregrina Саркотоксин IA, IB, IC (Sarcotoxin IA, IB, IC) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Stomoxys calcitrans Стомоксин (Stomoxyn) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы, трипаносомы
Жесткокрылые
Acalolepta luxuriosa Цекропин (Cecropin) E.coli, M.luteus
Paederus dermatitis Саркотоксин Pd (Sarcotoxin Pd) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Чешуекрылые
Agrius convolvuli Цекропин D (Cecropin D) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Окончание табл. 6
1 2 3
Artogeia rapae Гиннавин I (Hinnavin I) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Гиннавин II (Hinnavin II)
Bombyx mori Цекропин A (Cecropin A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Цекропин B (Cecropin B)
Helicoverpa armigera Цекропин D (Cecropin D) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Heliothis virescens Цекропин B (Cecropin B) Грамотрицательные бактерии
Hyalophora cecropia Цекропин A (Cecropin A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Цекропин B (Cecropin B) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Цекропин C (Cecropin C) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Цекропин D (Cecropin D) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Цекропин E (Cecropin E) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Цекропин F (Cecropin F) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Hyphantria cunea Цекропин A (Cecropin A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Manduca sexta Цекропин (Cecropin D Неизвестно
Papilio xuthus Папилиоцин (Papiliocin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Spodoptera littoralis SpliCec Неизвестно
Spodoptera litura Сподопсин Ia, Ib (Spodopsin Ia, Ib) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Термиты
Pseudacanthotermes spiniger Стомоксин (Stomoxyn) Неизвестно
Таблица 7. Пролин-богатые АМПнасекомые [41]
Насекомое Пептид Целевые микроорганизмы
1 2 3
Полужесткокрылые
Oncopeltus fasciatus Пиррокорицин (Pyrrhocoricin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Palomena prasina Металниковин I, IIA (Metalnikowin I, IIA) Грамотрицательные бактерии
Металниковин IIB (Metalnikowin IIB)
Металниковин III (Metalnikowin III)
Pyrrhocoris apterus Пиррокорицин (Pyrrhocoricin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Перепончатокрылые
Apis mellifera Апидаецин Ia, Ib, II (Apidaecin Ia, Ib, II) Грамотрицательные бактерии
Абаецин (Abaecin) Грамотрицательные бактерии
Bombus pascuorum Апидаецин (Apidaecin) Грамотрицательные бактерии
Абаецин (Abaecin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Myrmecia gulosa Формаецин (Formaecin) E.coli
Pteromalus puparum Абаецин-подобный АМП (Abaecin-like) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Окончание табл. 7
1 2 3
Чешуекрылые
Bombyx mori Лебоцин (Lebocin 1, 2) Грамотрицательные бактерии
Лебоцин (Lebocin 3, 4)
Manduca sexta Лебоцин-A (Lebocin-A) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Лебоцин-B (Lebocin-B) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Лебоцин-C (Lebocin-C)
Samia cynthia Лебоцин (Lebocin) Неизвестно
Pseudoplusia includens Лебоцин (Lebocin) Неизвестно
Trichoplusia ni Лебоцин (Lebocin) Неизвестно
Двукрылые
Drosophila melanogaster Дрозоцин (Drosocin) E.coli
Метчниковин (Metchnikowin) Грамположительные бактерии и грибы
Таблица 8. Некоторые антимикробные пептиды растений [33]
Растение Пептид Целевые микроорганизмы
1 2 3
Oldenlandia affinis Циклотиды kalata B1, B2 (Cyclotides: kalata B1, B2) Грамположительные, грамотрицательные бактерии, грибы
Амарант темный Ау-АМП Грибы
Бальзамин садовый Импатиены Ib-AMP1, Ib-AMP2, Ib-AMP3, Ib-AMP4 (Impatiens Ib-AMP1, Ib-AMP2, Ib-AMP3, Ib-AMP4) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Виноград культурный PR1, PR2 хитиназы (PR1, PR2 Chitinases) Грибы
Восковая тыква, или бенин-каза Гиспидулин (Hispidulin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Гевея бразильская Гевейны (Heveins) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Горная папайя Протеиназы Грибы
Картофель, или паслен клубненосный Снакины (Snakins) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Кукуруза обыкновенная Белки, осуществляющие перенос липидов (Lipid transfer proteins) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Культурный нут Цицерин (Cicerin) Грибы и вирусы
Ариетин (Arietin) Грибы и вирусы
Лаконос американский Ноттин-подобный пептид PAFP-S (Knottin-peptide: PAFP-S) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Макадамия, или австралийский орех Вицилин-подобные АМП (Vicilin-like) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Мальва мелкоцветковая, редька посевная 2S альбумин-подобный АМР (2S albumin-like) Грамположительные, грамотрицательные
Пастушья сумка обыкновенная Шефенины (Shepherins) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Пшеница мягкая или обыкновенная Пуротионин а-1 (alpha-1-purothionin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Пуроиндолины: PINA, PINB (Puroindolines: PINA, PINB) Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Дефензины Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Таблица 9. Синергизм антибактериальной активности антимикробных пептидов
и антибиотиков [9, 11, 35]
Окончание табл. 8
1 2 3
Рапс Пептиды Вирусы
Фасоль луновидная Лунатузин (Lunatusin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и вирусы
Фасоль обыкновенная Пептиды PvD1 (Peptide PvD1) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Дефензиноподобные АМП Грамположительные, грамотрицательные бактерии
Вульгаринин (Vulgarinin) Грамположительные, грамотрицательные бактерии, грибы и вирусы
Чечевица пищевая Lc-def Грибы
Шпинат Пептиды So-D1 (Peptide So-D1) Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Ячмень обыкновенный Дефензины Грамположительные, грамотрицательные бактерии и грибы
Пептид Аминокислотная последовательность Антибиотик Целевые бактерии
Ауреин 1,2 GLFDIIKKIAESF Кларитромицин, миноци-клин Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes
Гепцидин ICIFCCGCCHRSKCGMCCKT Амфотерицин B, флукона-зол, каспофунгин Клинические изоляты Candida glabrata
Индолицидин ILPWKWPWWPWRR Тейкоплакин MRSA
Магаинин II GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS Рифампицин MDR Pseudomonas aeruginosa
Протегрин (IB-367) RGGLCYCRGRFCVCVGR Имипенем Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli
Тейкоплакин MRSA
CAMA KWKLFKKIGAVLKVL Ципрофлоксацин MRSA ATCC 43300
активностью против MDR-штаммов Klebsiella pneumoniae (МПК в пределах 4—8 мкг/мл). Авторы показали, что внутрибрюшное введение S-танатина мышам с пневмонией, вызванной MDR-штаммами Klebsiella pneumoniae, способствует снижению уровня бактериальной нагрузки, содержания эндотоксина в сыворотке крови и достоверно повышает выживаемость экспериментальных животных. Считают, что использование лекарственных средств, основой которых послужит S-танатин, может стать альтернативным антибиотикотерапии лечением инфекций, вызванных MDR-штаммами Klebsiella pneumoniae.
Синергизм антибактериального действия антимикробных пептидов и антибиотиков
В настоящее время активно исследуется возможность комбинированного применения антимикробных пептидов и антибиотиков, учитывая синергизм их действия (табл. 9) [37].
Заключение
В настоящее время во врачебной практике продемонстрирована эффективность применения АМП при лечении местного инфекционного процесса, например, дериватов кателицидина (оми-ганана), дефензиномиметика (брилацидина), а-спирального магаинина (пексиганана), синтетического противомикробного пептидоми-метика (литиксара). Однако препараты АМП, которые, возможно, будут рекомендованы для лечения пневмоний, находятся на ранних стадиях исследования. Создание новых АМП с высоким терапевтическим индексом (соотношения бактерицидности и токсичности) и решение вопроса доставки АМП в очаг поражения легкого позволит достичь эрадикации MDR бактерий у больных с инфекционными заболеваниями, в том числе и респираторного тракта, и открыть постантибиотическую эру в широкой практической деятельности педиатров, интенсивистов, терапевтов и хирургов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov AYe. Importance of metal-binding proteins in nonspecific protection of the respiratory tract: Lactoferrin. Zdorov'ye Re-benka. 2009;4(19):125-8.
2. Baranska-Rybak W, Cirioni O, Dawgul M, et al. Activity of Antimicrobial Peptides and Conventional Antibiotics against Superan -tigen Positive Staphylococcus aureus Isolated from the Patients with Neoplastic and Inflammatory Erythrodermia. Chemother Res Pract. 2011;2011:270932. doi: 10.1155/2011/270932.
3. Bezzerri V, Avitabile C, Dechecchi MC, et al. Antibacterial and anti-inflammatory activity of a temporin B peptide analogue on an in vitro model of cystic fibrosis. J Pept Sci. 2014 0ct;20(10):822-30. doi: 10.1002/psc.2674.
4. Boland MP, Separovic F. Membrane interactions of antimicrobial peptides from Australian tree frogs. Biochim Biophys Acta. 2006Sep;1758(9):1178-83. doi: 10.1016/j.bbamem.2006.02.010.
5. Bolintineanu D.S., Kaznessis Y.N. Computational studies of protegrin antimicrobial peptides: a review. Peptides. 2011 Jan;32(1):188-201. doi: 10.1016/j.peptides.2010.10.006.
6. Bolintineanu DS, Vivcharuk V, Kaznessis YN. Multiscale models of the antimicrobial peptide protegrin-1 on gram-negative bacteria membranes. Int JMol Sci. 2012;13(9):11000-11. doi: 10.3390/ ijms130911000.
7. Bolosov IA, Kalashnikov AA, Panteleev PV, Ovchinnikova TV. Analysis of Synergistic Effects of Antimicrobial Peptide Ar-enicin-1 and Conventional Antibiotics. Bull Exp Biol Med. 2017 Apr;162(6):765-768. doi: 10.1007/s10517-017-3708-z.
8. Calabrese AN, Liu Y, Wang T, et al. The Amyloid Fibril-Forming Properties of the Amphibian Antimicrobial Peptide Uperin 3.5. Chembiochem. 2016 Feb 2;17(3):239-46. doi: 10.1002/ cbic.201500518.
9. Carneiro VA, Duarte HS, Prado MGV, et al. Antimicrobial peptides: from synthesis to clinical perspectives. In: Mendez-Vilas, editor. The Battle Against Microbial Pathogens: Basic Science, Tech -nological Advances and Educational Programs. Spain: Formatex Research Center; 2015. 81-90p.
10. Chaveli-Lopez, B, Bagan-Sebastian JV. Treatment of oral mucositis due to chemotherapy. J Clin Exp Dent. 2016 Apr 1;8(2):e201-9. doi: 10.4317/jced.52917.
11. Cirioni O, Silvestri C, Pierpaoli E, et al. IB-367pre-treat-ment improves the in vivo efficacy of teicoplanin and daptomycin in an animal model of wounds infected with meticillin-resistant Staphylococcus aureus. J Med Microbiol. 2013 Oct;62(Pt 10):1552-8. doi: 10.1099/jmm.0.057414-0.
12. Dawgul M, Baranska-Rybak W, Piechowicz L, et al. The Antistaphylococcal Activity of Citropin 1.1 and Temporin A against Planktonic Cells and Biofilms Formed by Isolates from Patients with Atopic Dermatitis: An Assessment of Their Potential to Induce Microbi-al Resistance Compared to Conventional Antimicrobials. Pharmaceuticals (Basel). 2016May 25;9(2). pii: E30. doi: 10.3390/ph9020030.
13. Edwards IA, Elliott AG, Kavanagh AM, Zuegg J, Blaskov-ich MA, Cooper MA. Contribution of Amphipathicity and Hydro-phobicity to the Antimicrobial Activity and Cytotoxicity offi-Hairpin Peptides. ACS Infect Dis. 2016 Jun 10;2(6):442-450. doi: 10.1021/ acsinfecdis.6b00045.
14. Falanga A, Lombardi L, Franci G, et al. Marine Antimicrobial Peptides: Nature Provides Templates for the Design of Novel Compounds against Pathogenic Bacteria. Int J Mol Sci. 2016 May 21;17(5). pii: E785. doi: 10.3390/ijms17050785.
15. Fratini F, Cilia G, Turchi B, Felicioli A. Insects, arachnids and centipedes venom: A powerful weapon against bacteria. A literature review. Toxicon. 2017 May;130:91-103. doi: 10.1016/j.toxi-con.2017.02.020.
16. Garbacz K, Kamysz W, Piechowicz, L. Activity of antimicrobial peptides, alone or combined with conventional antibiotics, against Staphylococcus aureus isolated from the airways of cystic fibrosis patients. Virulence. 2017 Jan 2;8(1):94-100. doi: 10.1080/21505594.2016.1213475.
17. Gerardo NM, Altincicek B, Anselme C, et al. Immunity and other defenses in pea aphids, Acyrthosiphon pisum. Genome Biol. 2010;11(2):R21. doi: 10.1186/gb-2010-11-2-r21.
18. Giacometti A, Cirioni O, Kamysz, W, et al. In vitro activity and killing effect of uperin 3.6 against gram-positive cocci isolatedfrom immunocompromised patients. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Sep;49(9):3933-6. doi: 10.1128/AAC.49.9.3933-3936.2005.
19. Haney EF, Hunter HN, Matsuzaki K, Vogel HJ. Solution NMR studies of amphibian antimicrobial peptides: linking structure to function? Biochim Biophys Acta. 2009 Aug;1788(8):1639-55. doi: 10.1016/j.bbamem.2009.01.002.
20. Kang HK, Kim C, Seo CH, Park Y. The therapeutic applications of antimicrobial peptides (AMPs): a patent review. J Microbiol. 2017 Jan;55(1):1-12. doi: 10.1007/s12275-017-6452-1.
21. Kim IW, Lee JH, Park HY, et al. Characterization and cDNA cloning of a defensin-like peptide, harmoniasin, from Harmonia axy-ridis. J Microbiol Biotechnol. 2012 Nov;22(11):1588-90. PMID: 23124352.
22. Kollef M, Pittet D, Sanchez, Garcia M, et al. A randomized double-blind trial of iseganan in prevention of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006Jan 1;173(1):91-7. doi: 10.1164/rccm.200504-6560C.
23. Laadhari M, Arnold AA, Gravel AE, Separovic F, Marcotte I. Interaction of the antimicrobial peptides caerin 1.1 and aurein 1.2 with intact bacteria by 2H solid-state NMR. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1858(12):2959-2964. doi: 10.1016/j.bbamem.2016.09.009.
24. Li J, Xie D, Li A, Yue J. Oral topical decontamination for preventing ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hosp Infect. 2013 Aug;84(4):283-93. doi: 10.1016/j.jhin.2013.04.012.
25. Liu J, Jung JH, Liu Y. Antimicrobial Compounds from Marine Invertebrates-Derived Microorganisms. Curr Med Chem. 2016;23(25):2892-905. doi: 10.2174/09298673236661605251138 37.
26. Ma B, Niu C, Zhou, et al. The Disulfide Bond of the Peptide Thanatin Is Dispensible for Its Antimicrobial Activity In Vivo and In Vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jun 20;60(7):4283-9. doi: 10.1128/AAC.00041-16.
27. Mahalka AK, Kinnunen PK. Binding of amphipathic alpha-helical antimicrobial peptides to lipid membranes: lessons from tempo-rins B and L. Biochim Biophys Acta. 2009 Aug;1788(8):1600-9. doi: 10.1016/j.bbamem.2009.04.012.
28. Wallnöfer A. Murepavadin (P0L 7080): a pathogen-specific, novel antibiotic for the treatment of infections due to p. aeruginosa in patients with nosocomial pneumonia. Washington: FDA Public Workshop; 2017. 13 p.
29. Mylonakis E, Podsiadlowski L, Muhammed M, Vilcins-kas A. Diversity, evolution and medical applications of insect antimicrobial peptides. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 May 26;371(1695). pii: 20150290. doi: 10.1098/rstb.2015.0290.
30. Puknun A, Kanthawong S, Anutrakunchai C, et al. Ultrastructural effects and antibiofilm activity of LFchimera against Burkholderia pseudomallei. World J Microbiol Biotechnol. 2016 Feb;32(2):33. doi: 10.1007/s11274-015-1988-x.
31. Rangel M, de Santana CJ, Pinheiro A. Marine Depsipeptides as Promising Pharmacotherapeutic Agents. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(1):72-91. doi: 10.2174/1389203717666160526122130.
32. Sable R, Parajuli P, Jois S. Peptides, Peptidomimetics, and Polypeptides from Marine Sources: A Wealth of Natural Sources for Pharmaceutical Applications. Mar Drugs. 2017 Apr 22;15(4). pii: E124. doi: 10.3390/md15040124.
33. Salas C.E, Badillo-Corona JA, Ramirez-Sotelo G, Oliver-Salvador C. Biologically active and antimicrobial peptides from plants. Biomed Res Int. 2015;2015:102129. doi: 10.1155/2015/102129.
34. Sijbrandij T, LigtenbergAJ, Nazmi K, Veerman EC, Bolscher JG, Bikker FJ. Effects of lactoferrin derived peptides on simulants of biological warfare agents. World J Microbiol Biotechnol. 2017 Jan;33(1):3. doi: 10.1007/s11274-016-2171-8.
35. Simonetti O, Cirioni O, Ghiselli R, et al. In vitro activity and in vivo animal model efficacy of IB-367alone and in combination with imipenem and colistin against Gram-negative bacteria. Peptides. 2014 May;55:17-22. doi: 10.1016/j.peptides.2014.01.029.
36. TonkM, Vilcinskas A, Rahnamaeian M. Insect antimicrobial peptides: potential tools for the prevention of skin cancer. Appl Microbiol Bio-technol. 2016Sep;100(17):7397-405. doi: 101007/s00253-016-7718-y.
37. Walkenhorst WF. Using adjuvants and environmental factors to modulate the activity of antimicrobial peptides. Bio-chim Biophys Acta. 2016 May;1858(5):926-35. doi: 10.1016/j. bbamem.2015.12.034.
38. Wang X, Teng D, Mao R, Yang N, Hao Y, Wang J. Combined Systems Approaches Reveal a Multistage Mode of Action of a Marine Antimicrobial Peptide against Pathogenic Escherichia coli and Its Protective Effect against Bacterial Peritonitis and Endotoxemia An-timicrob Agents Chemother. 2016 Dec 27;61(1). pii: e01056-16. doi: 101128/AAC.01056-16.
39. Wenzel M, Senges CH, Zhang J, et al. Antimicrobial Peptides from the Aurein Family Form Ion-Selective Pores in Bacillus subtilis. Chembiochem. 2015 May 4;16(7):1101-8. doi: 10.1002/ cbic.201500020.
40. Wu G, Wu P, Xue X, et al. Application of S-thanatin, an antimicrobial peptide derived from thanatin, in mouse model of Klebsiella pneumoniae infection. Peptides. 2013 Jul;45:73-7. doi: 10.1016/j. peptides.2013.04.012.
41. Yi HY, Chowdhury M, Huang YD, Yu XQ, et al. Insect antimicrobial peptides and their applications. Appl Microbiol Biotechnol. 2014 Jul;98(13):5807-22. doi: 10.1007/s00253-014-5792-6.
Получено 06.01.2018 ■
Абатуров O.G.1, Крючко Т.О.2, Леженко Г.О.3
1ДЗ «Днпропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. AHinpo, Украна 2ВДНЗУ«Укранська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава, Украна 3Запорiзький державний медичний у^верситет, м. Запоржжя, Украна
Лкарсью засоби, основою яких с молекулярн структури антимкробних nem^AÏB, та терапевтичн можливост в лкуваны шфекцшних захворювань ре^раторного тракту (частина 2)
Резюме. На даний час у лшарськш практищ вже проде-монстрована ефектившсть застосування антимшробних пептвддв у л^ванш мюцевого шфекцшного процесу, наприклад деривалв кателщидину (омтанану), дефен-зиномiметика (брилацидину), а-сшрального магашшу (пексиганану), синтетичного протимшробного пепти-домiметика (лгшксару). Однак препарати ще'1 групи, яы, можливо, будуть рекомендован для л^вання пневмонш, знаходяться на раннгх стад1ях дослщження. Створення нових антимшробних пептвддв i3 високим терапевтичним
i^^^M (стввщношення бактерицидностi i токсичностi) та виртення питання доставки ïx в осередок ураження легенi у хворих з шфекцшними захворюваннями, у тому чи^ i респiраторного тракту, дозволить досягти еради-каци бактерiй з мультимедикаментозною резистентнiстю. Даний напрямок дасть змогу вщкрити постантибiотичну еру в широкш практичнiй дiяльностi терапевтiв, педiатрiв, xiрургiв та лiкарiв iнтенсивноï терапП. Ключовi слова: iнфекцiйнi захворювання; антимшробш пептиди; дефензини
A.E. Abaturov1, T.A. Kryuchko2, G.O. Lezhenko3
1SI "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2HSEIU "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava, Ukraine
3Zaporizhzhia State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
The drugs based on molecular structures of antimicrobial peptides and their therapeutic potential in the treatment of infectious diseases of the respiratory tract (part 2)
Abstract. Currently in medical practice, the effectiveness of the use of antimicrobial peptides, such as derivatives of cathe-licidin (omiganan), defensin mimetic (brilacidin), a-helical magainin (pexiganan), synthetic antimicrobial peptide mimetic (lithixar), has been demonstrated in the treatment of the local infectious process. However, the drugs of this group, which may be recommended for the treatment of pneumonia, are in the early stages of studies. Creation of new antimicrobial pep-tides with a high therapeutic index (bactericidal activity and
toxicity ratio) and solution of the problem of their delivery to the lesion focus in the lung will allow the eradication of bacteria with multi-drug resistance in patients with infectious diseases, including the infections of the respiratory tract. This approach will open the post-antibiotic era in the wide practical activities of pediatricians, intensive care specialists, therapeutists and surgeons.
Keywords: infectious diseases; antimicrobial peptides; defen-sins
