CC BY
151
© Коллектив авторов, 2015
С.С. Постников, А.Н. Грацианская, М.Н. Костылева ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК
Кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Российская детская клиническая больница, Москва, РФ
В статье представлена современная информация о различных лекарственных поражениях почек (ЛПП): классификация, факторы риска со стороны пациента и связанные с лекарственным средством (ЛС), различные варианты — гломерулопатии, тубулопатии, поражение интер-стиция, критерии причастности ЛС к нефропатии, профилактика ЛПП.
Ключевые слова: лекарственные средства, лекарственное поражение почек, факторы риска, профилактика.
S.S. Postnikov, A.N. Gratsianskaya, M.N. Kostyleva
DRUG-INDUCED KIDNEY INJURY
Clinical Pharmacology Department, Pirogov Russian National Research Medical University, Russian Children's Clinical Hospital, Moscow, Russia
The article presents current information about various medicinal kidneys lesions (MKL): classification, risk factors on the patient's part and medicine associated, different variants — glomerulopathy, tubulopathy, interstitial lesion, criteria of drug involvement in nephropathy, MLK prevention.
Keywords: medicines, medicinal kidney lesion, risk factors, prevention.
Лекарственные поражения почек (ЛПП) -это различные по степени тяжести и последствий повреждения структур почки, причиной которых стали лекарственные средства (ЛС).
Еще в 1973 г. считалось [1], что не менее 10% почечной патологии обусловлено ЛС. Не трудно предположить, что в связи с ростом с тех пор лекарственного рынка и агрессивности лечения эта частота в настоящее время должна быть существенно выше. Так, в 2008 г., по данным [2], уже около 20% острой почечной недостаточности (ОПН) на амбулаторном и госпитальном этапах было обусловлено ЛС.
Однако в отличие от госпитальной практики, где поражения почек носят почти исключительно ятрогенный характер, на амбулаторном этапе наряду с врачебными ошибками большую роль у детей младшего возраста в возникновении нефропатий играют случайные отравления ЛС (32,7%). У подростков 12-17 лет преобладают преднамеренные отравления (прежде всего психотропными препаратами) с суицидальной
целью (30,7%), связанная с этим нефротоксич-ность, а также прием алкоголя (11,5%) и употребление наркотиков (19,3%). В этиологии отравлений у детей, кроме упомянутых средств, были отмечены также анальгин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) -аспирин, кеторол, нимесулид, а также цито-статики, антибиотики (гентамицин), витамины, смесь ЛС, холинолитики, препараты железа, эналаприл. Преобладающими формами поражения почек были тубулопатии, тубулоинтерсти-циальный нефрит и нефротический синдром [3].
Классификация ЛПП
Лекарственные нефропатии обычно подразделяют по их преимущественной локализации (структурный принцип) - поражение клубочков, канальцев, интерстиция, сосудов. При этом не всегда можно отметить строгую «привязку» какого-либо ЛС к определенной структуре нефрона, т.е. одно и то же ЛС может индуцировать поражение различных его отделов.
Контактная информация:
Постников Сергей Сергеевич - д.м.н., проф. каф. клинический фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ Адрес: Россия, 117997, г. Москва, Ленинский пр-кт, 117/4
Тел.: (495) 936-90-28, E-mail: clinpharm@rambler.ru Статья поступила 18.05.15, принята к печати 28.12.15.
Contact Information:
Postnikov Sergei Sergeyevich - MD., prof. of Clinical Pharmacology Department, Pirogov Russian National Research Medical University Address: Russia, 117997, Moscow, Leninsky prospect, 117/4
Tel.: (495) 936-90-28, E-mail: clinpharm@rambler.ru
Received on May 18, 2015,
submitted for publication on Dec. 28, 2015.
167
Деление ЛПП по течению процесса на острое и хроническое отчасти условно, так как, например, острые формы ЛПП, вызываемые такими известными нефротоксическими средствами, как НПВП, аминогликозиды (АМГ), амфотери-цин Б, блокаторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), могут со временем принимать хроническое течение.
По механизму развития ЛПП могут быть результатом прямого токсического действия препарата (как правило, дозозависимое), аллергической (идиосинкратической) реакции - дозо-независимой, гемодинамических нарушений и развития обструктивной нефропатии с отложением кристаллов ЛС в просвете канальцев.
Кроме того, механизмы ЛПП нужно разделить на те, с которыми связан непосредственный нефротоксичный эффект, и на те, действие которых поначалу разворачивается за пределами почек (непрямой, внепочечный механизм).
Факторы риска нефротоксичности
Их следует разделить на риски, связанные с пациентом и обусловленные природой препарата.
Факторы риска, относящие к пациенту
1. Полярные возрастные группы: дети раннего возраста с их незрелыми и, казалось бы, легко ранимыми структурами и пожилые пациенты с их инволютивными изменениями.
Однако здесь нужно оговориться. С одной стороны, неонатальный возраст должен располагать к развитию лекарственной нефротоксичности и она тем более вероятна и значима, чем больше степень недоношенности. Вместе с тем многими исследователями отмечается, что повреждение почек, вызванное антибиотиками (АБ), особенно АМГ и ванкомицином, встречается реже и протекает менее тяжело у новорожденных, чем у старших детей и взрослых. Объяснение этому, казалось бы, парадоксальному феномену находят именно в незрелости почечных структур и, следовательно, меньшему захвату ксенобиотиков проксимальными канальцами и меньшей их чувствительности к нефротоксинам [4].
2. Наличие острого или хронического заболевания, а также микро- или макроаномалии почек повышают вероятность ЛПП. Однако присоединение лекарственного поражения нередко остается нераспознанным, поскольку трактуется как обострение основного заболевания.
3. Почки имеют самый высокий уровень органного кровотока, получая свыше 25% сердечного выброса, что создает угрозу нефро-токсичности ЛС, которые выводятся преимущественно ренальным путем и применяются длительное время или в больших дозах. При снижении перфузии почек (хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь, сахарный диабет) или в условиях гиповолемии (упорная рвота, длительная диарея, агрессивный диурез) вероятность повреждения почек ЛС усиливается.
Кроме того, высокая биологическая активность клеточных элементов почки обусловливает их довольно значительную ранимость, в т.ч. ЛС [5].
4. Гипоальбуминемия вследствие заболевания печени и, как результат, высокий плазменный уровень свободной фракции нефротокси-кантов.
Низкий энзиматический статус печени (например, сниженный уровень глютатиона) не дает возможности обезвреживать токсический метаболит парацетамола - М-ацетилбензохино-нимин (М-АБХ).
5. Беременность. По данным [6], 63% беременных страдают латентной формой гломеруло-нефрита или пиелонефрита. Но даже у здоровых беременных вследствие гормональной перестройки наблюдается атония лоханок и мочеточников (больше справа) со стазом мочи и рефлюксом, а значит кумуляцией ЛС в почках при необходимости лечения. Усилить парез мочеточников, по мнению [1], может применение ампициллина.
Факторы риска, связанные с препаратом
1. Безусловно, богатое кровоснабжение почек как бы открывает доступ к ее структурам нефротоксичным ЛС. Но многое определяет и природа ЛС. Так, причиной развития ОПН в 40-45% случаев являются АМГ. У ванкомицина, выводящегося, как и АМГ, с помощью клубочко-вой фильтрации (80-90% в неизмененном виде), эта частота составляет 6-30% (18%), а циклоспорин, у которого почечный клиренс всего 6% (в основном в виде метаболитов и лишь 0,1% в неизмененном виде), вызывал хроническое повреждение почек тоже в 18% случаев [7, 8].
Но и в внутри группы АМГ нефротоксич-ность неодинакова. По химической структуре эти АБ являются органическими основаниями с катионными группами и, по-видимому, их количество коррелирует со степенью нефроток-сичности. Число этих групп наименьшее у ами-кацина, отсюда и меньшая его повреждающая способность [1].
2. Доза препарата. Дозозависимая нефро-токсичность отмечена, например, у витамина С (>1 г/день), тетрациклина (>2 г/день) и мето-трексата (>1 г/м2). Вот почему лечение последним проводится под контролем плазменной концентрации, которая не должна превышать 1 мкмоль/л [9].
3. Длительность применения или повторные курсы с небольшим интервалом и связанный с этим отсроченный (время-зависимый) эффект.
Примером здесь может служить так называемая анальгетическая нефропатия в результате, как правило, более 1 года злоупотребления анальгетиками-антипиретиками: анальгин, парацетамол, НПВП (здесь выделяется индоме-тацин) часто в сочетании с кофеином и кодеином (потенциально вызывающими привыкание). В США нередкое использование анальгетиче-ских смесей является причиной ОПН вследствие острого папиллярного некроза или острого интерстициального нефрита приблизительно в
168
1% случаев, часто с исходом в хроническое заболевание почек (анальгетическая почка).
Еще более отсроченным проявлением аналь-гетической нефропатии могут быть раковые заболевания почечной лоханки и мочевого пузыря, которые выявляются не ранее, чем через 15 лет злоупотребления болеутоляющими средствами (совокупная доза 1-3 кг). Однако точная цифра такого рода осложнений неизвестна, так как большинство больных умирает до этого от хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 8].
4. Одновременное применение и отрицательное взаимодействие нескольких (двух и более) нефротоксических ЛС, например, АМГ и фуросемид, АМГ и амфотерицин Б.
В первом сочетании все дело в том, что фуросемид блокирует секрецию АМГ, повышая их внутрипочечную концентрацию, что может привести к некронефрозу при длительном применении этой комбинации [10].
Во второй комбинации происходит сумма-ция нефротоксических эффектов обоих препаратов (изначально немалых у каждого из них - до 45% у АМГ и до 80% у амфотерицина Б) за счет разных механизмов повреждения почек. У АМГ основным является их способность проникать в лизосомальный аппарат клеток эпителия проксимальных канальцев с нарушением синтеза белка и функции митохондрий. У амфотерици-на двоякий механизм действия - прегломеру-лярная вазоконстрикция (спазм афферентных артериол клубочков) с гемодинамическим типом нарушения функции почек и прямое повреждение клеток эпителия дистальных канальцев со снижением реабсорбции и истощением Ма+, К+, Mg++.
А вот взаимодействие АМГ и р-лактамов носит разнонаправленный характер и все дело в последовательности их применения. Если пени-циллины или цефалоспорины вводятся до АМГ, то, занимая места их реабсорбции и тем самым препятствуя обратному всасыванию АМГ, р-лактамы оказывают протективный эффект. Если же р-лактамы вводятся после АМГ, то они потенцируют нефротоксичность АМГ [5, 7, 11].
Непосредственное поражение (острое и хроническое) структур почки ЛС
Невозможно в одной статье остановиться на всех ЛС, обладающих нефротоксичностью (их десятки), поэтому мы рассмотрим только наиболее часто применяемые.
Гломерулопатии
Здесь можно выделить три группы препаратов.
Первая группа: соли золота, пеницилламин, фоскарнет, интерферон а, НПВП.
Поражение клубочков этими препаратами предполагает участие токсических лимфокинов, а в случае с НПВП - провоспалительных лейко-триенов.
Вторая группа: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы
ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (БАР), вазопрессоры, блокаторы кальциневрина, НПВП.
Влияние на функцию клубочков у этих препаратов опосредуется через гемодинамические механизмы - изменение тонуса афферентных и эфферентных артериол со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ): НПВП блокируют вазодилатирующие почечные про-стагландины, вазопрессоры стимулируют а1-адренорецепторы сосудов, а ингибиторы каль-циневрина повреждают эндотелий клубочковых артериол с высвобождением эндотелина-1.
Несколько сложнее обстоит дело с ИАПФ и БАР. С одной стороны, эти препараты также уменьшают СКФ (3-5-й день от начала применения) за счет снижения внутриклубочкового давления вследствие блокады констриктивного эффекта ангиотензина II. Это оказывает благоприятное влияние при заболеваниях почек, протекающих с протеинурией (диабетическая почка, нефротический синдром), или гипертонии, для которой почки являются органом мишенью. С другой стороны, в условиях сниженной перфузии почек (двусторонний стеноз почечных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гиповолемия) применение ИАПФ и БАР еще больше понизит клубочковое давление, что может вызвать почечную недостаточность (ПН).
Морфологически поражение клубочков при этом может сопровождаться минимальными изменениями, фокально-сегментарным гиали-нозом, гломерулонефритом или мембранозной нефропатией.
Отмена препарата приводит к обратному развитию нарушений, однако на это нередко уходят месяцы и даже годы, особенно в случае с препаратами золота [7].
Третья группа: препараты этой группы вызывают поражение клубочков через повреждение сосудов с развитием тромботической микроангиопатии (тромбоцитарные тромбы в микроциркулярном русле) при участии двух механизмов: иммуноопосредованной реакции (хинин, клопидогрель, тиклопидин) или прямого вазотоксического эффекта (циклоспорин, такролимус) в дозозависимой манере [2].
Тубулопатии
1. Острый тубулярный некроз (витамин С, тетрациклин, АМГ, бифосфонаты, цисплатин, йодосодержащие контрастные средства).
Уже говорилось выше о дозозависимом характере повреждения у витамина С и тетрациклина.
Существующее устойчивое мнение [12] о дозозависимой тубулотоксичности АМГ оспаривается фармакодинамической особенностью этих АБ, а именно концентрация-зависимой бактерицидностью, если Стах, например, ген-тамицина в 10 раз и более превышает МПК для данного возбудителя, что достигается при однократном введении всей суточной дозы. При этом их возможное нефротическое действие (опреде-
169
ляемое по экскреции р2-микроглобулинов как наиболее раннего признака АМГ - нефроток-сичности) не наблюдается [13]. Причина этого видится в кратковременности воздействия высоких концентраций и соответственно в большей продолжительности отмывочного периода, что не позволяет АМГ избыточно накапливаться в повреждаемых органах. Кроме того, кинетика накопления одного из АМГ - амикацина и связанная с этим нефротоксичность носят парадоксальный характер: амикацин накапливается в корковом слое почек при низких сыровоточных концентрациях и не накапливается при высоких [14]. И именно однократное в течение суток введение амикацина позволяет достичь Ст1п (концентрация в сыворотке перед очередным введением препарата) менее 2 мг/л, считающейся безопасной с точки зрения ото- и нефроток-сичности. Объяснение парадоксальности этого феномена состоит в низкой сатурационной способности тканей по отношению к АМГ, т.е. в снижении или даже прекращении поступления АМГ в ткани при достижении определенного уровня концентрации [15].
АМГ-индуцированная нефротоксичность (при исходно сохраненной функции почек) характеризуется клинически незначимым (асимптоматическим) повышением уровня сывороточного креатинина к 5-10-му дню лечения и возвращается к норме через несколько дней после отмены препарата. Однако АМГ склонны к кумуляции в лизосомальном аппарате клетки, откуда они элиминируются в 30 с лишним раз медленнее, чем из плазмы. Поэтому продление сроков применения АМГ и тем самым превышение порогового уровня кумуляции могут привести к повреждению клетки с последующим некрозом. Вот почему максимально возможный срок для использования этой группы АБ определяется в 14 дней, а оптимальным считается 7-10 дней [16, 17]. Таким образом, нефротоксический эффект АМГ можно считать скорее время, а не дозозависимым.
Кроме щадящей продолжительности лечения, ослабить нефротоксический эффект АМГ, по мнению [7], могут следующие меры:
1) применение препаратов кальция (или бло-каторов кальциевых каналов) через конкурентное ингибирование кальциевых каналов;
2) применение антиоксидантов (витамин Е, селен, пробукол, дефероксамин), поскольку АМГ генерируют образование свободных форм О2 и высвобождают железо митохондриями клеток кортикального слоя;
3) совместное применение АМГ с р-лактами, при этом введение р-лактамов должно быть опережающим.
Протективный характер имеет и рекомендуемое [18] дозирование АМГ в соответствии с СКФ (отсроченным нефротоксическим эффектом АМГ является снижение СКФ).
2. Контраст-индуцированная нефропатия (КИН). Радиоконтрастные средства (РКС) являются третьей причиной развития ОПН у госпитальных больных [2]. Вместе с тем ее частота может варьировать, завися от дизайна исследования, типа и дозы контраста и факторов риска, среди которых главным является снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 , особенно у больных диабетом.
Экскретируясь путем клубочковой фильтрации и концентрируясь в канальцах, РКС связывают прямой эпителиотоксический эффект реактивными формами О2. Наряду с этим в гене-зе тубулотоксичности имеет значение ишеми-ческое повреждение канальцев за счет острой вазоконстрикции [2] - гемодинамический тип нарушений и способность контрастов влиять на пластические свойства эритроцитов (изменение их формы при прохождении капиллярного русла с отдачей О2 тканям) - гипоксический тип нарушений [19]. Именно на эту способность РКС ориентирован в последнее время выбор препарата в пользу низко- и изоосмолярных контрастов в наименьшей дозе (в частности, визипака).
В качестве мер профилактики рекомендуется:
1) общие меры: оценка базовых функций почек перед исследованием, возможная коррекция факторов риска, неиспользование нефроток-сических ЛС;
2) лекарственная поддержка: оптимальный режим гидратации (физиологический раствор 1 мл/кг в течение 18-26 ч: 6-12 ч до и 4-12 ч после введения РКС); введение эуфиллина в дозе 200 мг на 100 мл физиологического раствора до применения РКС и использование АЦЦ (препарата с антиоксидантной активностью) в дозе 1200 мг (600 мг 2 раза) за день до исследования и в день после. В последнем случае нефротоксичность снижалась более чем в 10 раз [2, 11, 12].
3. Обструктивная нефропатия. Повреждение канальцев может быть также результатом применения ЛС, образующих нерастворимые в моче кристаллы, преципитирующиеся обычно в дистальных канальцах, препятствуя тем самым току мочи и вызывая реакцию интерстиция. Список таких ЛС включает АБ (ампициллин, ципрофлоксацин) и сульфонамиды, противовирусные средства (ацикловир, фоскарнет, ганци-кловир, индинавир), метотрексат, триамтерен. Вероятность развития кристаллической тубу-лопатии зависит от дозы и продолжительности лечения, соответственно концентрации препарата в моче и рН мочи, усиливаясь в условиях гиповолемии и фоновой ПН [2, 12].
Поражение интерстиция
1. Острый интерстициальный нефрит. Под острым интерстициальным нефритом (ОИН) понимается острая воспалительная реакция интерстициального типа с вовлечением интер-стиция и канальцев, иногда с системными про-
170
явлениями (лихорадка, крапивница, артралгии, эозинофилия), которая служит причиной ОПН в 3-15% случаев [12].
ОИН - дозонезависимая реакция, при которой Л С связывается с тубулярным антигеном, либо само депонируется в интерстиций, индуцируя иммунную реакцию, опосредованную, вероятно, Т-клетками, поскольку они содержатся в интерстиции [12].
Список ЛС, вызывающих ОИН, достаточно велик, но чаще других называются АБ, прежде всего р-лактамы (пенициллины, цефалоспори-ны), а также АМГ, рифампицин, ципрофлокса-цин, кларитромицин [7, 20, 21].
ОИН обычно развиваются на 7-14-й день применения ЛС, но может и раньше (4-7-й день) у предварительно сенсибилизированных больных. Поражение этого типа, как правило, обратимо, но могут потребоваться недели и даже месяцы до полного восстановления функции, а в отдельных случаях, как временная мера, и гемодиализ. В поддержке стероидами нуждаются, по-видимому, те больные, у которых ОПН протекает с системными проявлениями.
2. Хронический интерстициальный нефрит (ХИН). ХИН имеет двоякий механизм развития:
• у ингибиторов кальциневрина за счет гемо-динамических нарушений - вазоконстрикции прегломерулярных сосудов;
• у анальгетиков-антипиретиков в результате длительного применения в больших дозах с развитием некроза и фиброза медуллярного интерстиция (кумулятивный эффект) [8].
3. Папиллярный некроз. Это своеобразное осложнение лекарственной терапии, обусловленное инфарктом одного или нескольких сосочков. Папиллярный некроз может возникнуть при всех состояниях, при которых нарушается кровоснабжение почечных сосочков - лекарственный шок, поражение уава recta при злоупотреблении анальгетиками, ингибиции вазодила-тирующих простагландинов нестероидами, реже в виде аллергической реакции при использовании сульфонамидов, при выполнении ретроградной урографии. Допускается, что метаболиты НПВП способны накапливаться в сосочках и при достижении порогового уровня вызывать переокисление липидов с повреждением ткани. У ацетаминофена повреждающее действие обусловлено его эпоксидом (N-АБХ) при невозможности его инактивации почечным мозговым глю-татионом [1, 8, 12].
4. Нефрокальциноз. Гипервитаминоз D. Существующее стойкое заблуждение, что от витаминов ничего, кроме пользы, не бывает и что соответственно их можно принимать в любых количествах без всяких последствий («нужное останется, а ненужное выводится»), часто оборачивается тяжелыми нежелательными реакциями. В полной мере это относится и к витамину D. При этом его передозировка может возникнуть у
ребенка не только вследствие простого превышения профилактических (500 МЕ) или лечебных доз (5000 МЕ при витамин D-зависимом рахите) или удлинении сроков их применения, но и в тех случаях, когда витамин D дается в весеннее или летнее время (период интенсивной инсоляции и, соответственно, достаточного образования кожной формы витамина D) или сопровождается УФО ребенка или он получает продукты детского питания, обогащенные витамином D, а также у тех детей, матери которых во время беременности получали большие дозы витамина D.
При гипервитаминозе D происходят интенсивное всасывание кальция в кишечнике и угнетение его реабсорбции в канальцах, в результате чего возникает гиперкальциурия с отложением кальция в стенках сосудов, в клетках и просвете дистальных канальцев, собирательных трубочках с развитием пиелонефрита и прогрессирующей ПН иногда со смертельным исходом при отсутствии своевременной помощи.
Для борьбы с гипервитаминозом D, помимо обязательной отмены препарата, необходимо назначить: глюкокортикостероиды (ГКС) для уменьшения всасывания кальция в кишечнике и увеличения его выведения с фекалиями; каль-цитонин для снижения гиперкальциемии; витамин А, который подавляет влияние избыточных количеств витамина D; витамин Е в качестве антиоксиданта [22, 23].
Однако гипервитаминоз D - это не только ошибочная клиническая практика, иногда это целенаправленная мера, например, при лечении большими дозами (25-50 тыс МЕ) витамина D таких рахитоподобных заболеваний, как фосфат-диабет и болезнь Де Тони-Дебре-Фанкони [24].
Ацетазоламид. Угнетая угольную карбоан-гидразу в проксимальных канальцах и делая мочу щелочной, препарат усиливает выведение кальция с мочой, что при длительном его применении создает условия для камнеобразования.
Цефтриаксон. Отмечается (Roche, 2007), что применение этого АБ у новорожденного вместе с препаратами кальция вводимыми внутривенно, сопровождается отложением кальцинатов в почках и легких с высоким уровнем смертности.
Внепочечные причины нефротоксичности
1. Гемолитическая почка. Более 100 Л С могут вызвать внутрисосудистый гемолиз. При этом происходит внутриканальцевая блокада за счет связывания тубулярного белка TammHorstall со свободным гемоглобином и развитием острого тубулярного некроза с ОПН. Лекарственный гемолиз осуществляется в дозо-независимой манере и может быть связан с аллергическими реакциями II и III типов (цитотокси-ческая и иммунокомплексная) или иметь псевдоаллергический (витамин-зависимый и энзимопе-нический) характер (см. таблицу) [25, 26].
171
Таблица
Псевдоаллергические причины провокационного гемолиза
Эритроцитарные Внеэритроцитарные
Дефицит Г-6-ФДГ Дефицит печеночного глютатиона, с которым связывается токсический метаболит парацетамола
Дефицит редуцированного глютатиона Дефицит витамина В2 - активатора глютатион-редуктазы
Дефицит глютатион-редуктазы Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты со снижением образования метионина - предшественника глютатиона
Сходным с гемолитической почкой по клиническим проявлениям, но отличным по патогенезу, является лекарственный гемолитикоу-ремический синдром, который может развиться у женщин, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, и происхождение которого обусловлено, вероятно, поражением эндотелия сосудов и индукцией агрегации тромбоцитов с формированием синдрома потребления [12].
2. Шоковая почка. При падении артериального давления (АД) ниже 70-60 мм рт. ст. наступают тяжелые нарушения фильтрационной способности клубочков и трофики канальцев. Усиливает ишемические нарушения возникающей компенсаторный спазм сосудов почек. В результате во время начальной фазы анурии при ОПН кровообращение в почке уменьшается на 85-90%. Причинными агентами лекарственного шока чаще других называют р-лактамы [5].
3. Гиповолемическая почка. Нарушение перфузии почек может развиваться не только вследствие резкого падения АД, но и в результате массивного кровотечения (передозировка антикоагулянтов), а также снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) из-за потери жидкости вследствие длительной диареи, упорной рвоты, интенсивного потоотделения, недостаточного возмещения водно-электролитных потерь [12]. При этом уменьшение ОЦК наполовину снижает кровообращение в почке на 15-20% [5].
4. Гипокалиемическая почка. При гипока-лиемических состояниях (злоупотребление слабительными, продолжительное лечение диуретиками и ГКС) формируется тубулопатия с дистрофическими изменениями в эпителии проксимальных канальцев, а в тяжелых случаях можно обнаружить некрозы с последующей кальцифи-кацией [1].
5. Гепаторенальный синдром. Иногда этот синдром возникает при одновременном поражении печени и почки, например, НПВП. Однако чаще всего его развитие носит последовательный характер, начинаясь с клинических проявлений со стороны печени, к которым на 7-8-й день присоединяется ОПН вследствие тубулопатии. В особо тяжелых случаях (печеночная кома) гепаторенальный синдром может развиться уже на 2-3-й день. «Виновными» препаратами считаются соли золота, гематиники, фенобарбитал, изониазид. Надо отметить, что этот синдром чаще возникает у лиц с ранее пострадавшими почками [5].
6. Рабдомиолиз (миолитическая почка).
Рабдомиолиз - синдром, при котором повреждение скелетной мускулатуры проявляется лизисом миоцитов с высвобождением миоглобина и креатинкиназы. При этом миоглобин может оказывать прямой нефротический эффект, вызывать обструкцию канальцев или изменять СКФ, формируя ОПН.
Среди 150 ЛС и токсинов, вызывающих раб-домиолиз, чаще других упоминаются статины, хотя сам по себе этот побочный эффект (ПЭ) при монотерапии статинами достаточно редок - 0,44:10 000 человеко-лет лечения (дети и подростки с первичной гиперхолестеринемией, пожилые пациенты с атеросклерозом). Второе, непочетное место в развитии миолиза занимают ЛС с потенциальной зависимостью - кокаин, героин, метадон, метамфетамин. В целом, ЛС и алкоголь ответственны примерно за 81% развития рабдомиолиза и у половины из них впоследствии развивается ОПН [2].
7. Синдром лизиса опухоли. Этот синдром возникает в результате применения цитоста-тиков. При этом продукты распада опухоли (мочевая кислота и кальция фосфат) формируют интратубулярную обструкцию с развитием ОПН вследствие острого тубулярного некроза. Вероятность развития такого рода осложнений в значительной степени зависит от фонового состояния почек. Чтобы избежать ОПН, проводят обильную гидратацию, форсированный диурез и ощелачивание мочи.
8. Ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда). Такого рода осложнение (одно- или двустороннее) с внешней блокадой сосудов почки и мочеточника и постепенным развитием ПН тубулоинтерстициального типа может наблюдаться при регулярном приеме ЛС, используемых для лечения головных болей васкулярного типа (метисергид, эрготамин, дигидроэргота-мин), а также антигипертензивных препаратов (гидралазин, метилдопа, пиндолол, атенолол). Гистологически в почках при этом наблюдаются склероз интерстиция, атрофия канальцев, гиа-линоз значительного числа клубочков [1, 12].
Доказательства причастности ЛС к поражению почек [26]
Причастность ЛС в высшей степени вероятна:
1) когда выявлена передозировка (намеренная или случайная) препаратами с известными
172
нефротическими свойствами, иногда эта причастность подтверждается обнаружением высоких концентраций препарата в крови и (или) моче;
2) отмена «виновного» препарата или редукция дозы сопровождается улучшением функции почек. Однако надо иметь ввиду, что функция почек может продолжать ухудшаться и после прекращения введения, например, АМГ, так как они способны накапливаться в почках;
3) когда ПН возобновляется при повторном назначении подозреваемого препарата (как правило, в первые 4 дня);
4) обнаружение антител к лекарству или его метаболиту;
5) ЛПП чаще развивается у больных с факторами риска.
Роль лекарства может быть исключена:
1) если лечение препаратом начато после развития ОПН или же прекращен его прием более чем за 48 ч до ПН;
2) если вскоре были выявлены другие причины ОПН;
3) если наблюдается улучшение функции почек в период лечения препаратами в той же дозе.
Профилактика ЛПП [26]
В общем виде меры по предотвращению ЛПП можно представить следующим образом [2]:
1) по возможности использовать эффективные, но не обладающие нефротичностью ЛС;
2) коррекция хотя бы некоторых факторов риска нефротоксичности;
3) оценка базовых ренальных функций перед началом лечения;
4) приведение дозы ЛС в соответствие с почечной функцией;
5) избегать назначения комбинации нефро-токсических ЛС;
6) поддержание необходимой гидратации, чтобы избежать гипоперфузии почек и усиления нефротоксичности ЛС, изменяющими реналь-ный кровоток (БАР, ИАПФ и НПВП) или создающими угрозу обструктивной тубулопатии (метотрексат);
7) отслеживание в динамике функций почек при использовании потенциально нефротоксич-ных ЛС;
8) при первых признаках нарушения функции почек нужно тщательно просмотреть список применяемых ЛС в поисках «виновного» препарата. Если список используемых ЛС достаточно велик, а пациент стабилен, то отменяют последний из назначенных;
9) информирование пациента (родителей) о возможных отрицательных нефрологических последствиях фармакотерапии и своевременном обращении к врачу при их проявлении.
Литература
1. Маждраков Г. Лекарственные поражения почек и мочевыводящих путей. В кн.: Г. Маждраков, П. Попхристов «Лекарственная болезнь». София: Медицина и физкультура, 1973: 507-578.
2. Cynthia A. Naughton Drug-induced nephrotoxicity. Am. Fam. Physician. 2008; 78 (6): 743-750.
3. Чемоданова МА. Частота и характер поражений почек при отравлениях у детей и подростков: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2012.
4. Лукьянова Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных. Качественная клиническая практика. 2002; 2: 53-62.
5. Маждраков Г., Попов Н. Болезни почек. София: Медицина и физкультура, 1969: 559.
6. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. Г.М. Савельева, ред. М.: Медицинское информационное агенство, 2006: 716.
7. Neesh Pannu, Mitra K. Nadim. An overview of drug-induced acute kidney injury». http://www.area-c54. It/public/ overview of drug-induced acute kidney injury.
8. Mary K. Stamatakis Chronic kidney diseases. In: James E. Tisdale and Douglas A. Miller, eds. Drug-induced diseases. Second ed. Bethesda, 2010; Chapter 44: 872-884.
9. Клиническая фармакология по Гудману и Гильману. М.: Практика, 2006; глава 52 Противоопухолевые средства II Антиметаболиты. Антагонисты фолиевой кислоты: 1007910083.
10. Клиническая фармакология. В.Г. Кукес, ред. М.: Издательство Московской медицинской академии, 1991: 442.
11. Amy Barton Pai, Darius L. Mason Acute kidney injury. In: James E. Tisdale and Douglas A. Miller. Drug-induced diseases. Second ed. Bethesda, 2010; Chapter 43: 853-871.
12. Devasmita Choudhury, Ziuddin Ahmad. Drug-associated renal disfunction and injury. Nature dinical Practice Nephrology. 2006; 2: 80-91.
13. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Поликарпова С.В. и др. Сравнительная эффективность и безопасность одно- и двукратного дозирования амикацина у больных муковисцидозом. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006; 3 (6): 42-47.
14. Сорокина Е.В. Фармакокинетика аминогликозидов II поколения у детей раннего возраста при острой пневмонии. Вопросы охраны материнства и детства. 1987; 10: 39-41.
15. Lacy MK, Nicolace DP, Nightingale CH. The pharma-codinamics of aminoglycosides. Clin. Inf. Dis. 1998; 27: 23-27.
16. Страчунский Л.С., Решедько Т.К., Эдельштейн М.В. и др. Сравнительная активность цефепина и других антибиотиков в отношении нозокомиальных инфекций в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003; 5 (3): 259-271.
17. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антимикробная химиотерапия: Справочное руководство для врачей. М.: Ремедиум, 2001: 152-173.
18. Гилберт Д., Меллеринг мл. Р., Элиопулос Дж. и др. Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. М.: Гранат, 2013: 640.
19. Поляев ЮА., Петрушин А.В. Современные рентгено-контрастные вещества и риск развития нефропатии. Детская больница. 2009; 4: 37-42.
20. Кетова Г.Г., Ильичева О.Е., Короткое Ю.В. Гента-мицин: интерстициальный нефрит. Безопасность лекарств. 1998; 3: 15-16.
21. Myers RP, Laughlin KMc, Hollomby DJ. Acute interstitial nephritis due to omeprazol. Am. J. Gastroenterology. 2001; 96: 3428-3431.
22. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.: «Медицина» Ленинградское отделение, 1989: 317.
23. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. Л.: «Медицина» Ленинградское отделение, 1987: 495.
24. Бадалян Л.О., Таболин В А, Вельтищев Ю.Е. В кн.: Наследственные болезни у детей. М.: Медицина, 1971: 257-264.
25. Постников С.С., Костылева М.Н., Рубанский СА Редкий побочный эффект при употреблении парацетамола у ребенка 8 лет. Детская больница. 2009; 3 (37): 22-23.
26. Острая почечная недостаточность лекарственного происхождения. Раздел 1. Обзорная информация. Безопасность лекарств. 2000; 1: 31-38.
173
