CC BY
275
УДК 616.61
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ
А.Н.Шишкин
Санкт-Петербургский государственный университет, Россия
DRUG NEPHROPATHY
A.N.Shishkin
St-Petersburg State University, Russia
© А.Н.Шишкин, 2005
В работе изложены современные представления о лекарственных поражениях почек. Особая уязвимость почек к воздействию лекарств обусловлена как высоким почечным кровотоком, большой скоростью метаболических и транспортных процессов в почечных канальцах, особенностью выделения лекарственных метаболитов за счет канальцевой секреции, так и прямым нефротоксическим действием. Рассмотрены причины развития, клинические проявления и диагностика анальгетической нефропатии, приведены данные морфологических исследований и собственные наблюдения. Представлены рекомендации по ведению таких пациентов. Ключевые слова: лекарства, нефротоксичность, анальгетическая нефропатия, хронический тубулоинтерстициальный нефрит.
The article presents a modern view on drug damage of kidneys. The special vulnerability of the kidneys to drug effects is due to the high renal blood flow, the high speed of metabolic and transport processes in the renal tubules, the peculiarity of secretion of drug metabolites, and direct nephrotoxicity. The paper focuses on causes of development, clinics, and diagnosis of analgesic nephropathy. Data from morphological researches are described. Also original data are provided. Recommendations for doctors about patient management are formulated. Keywords: drugs, nephrotoxicity, analgesic nephropathy, chronic tubulointerstitial nephritis.
Медикаментозная (лекарственная) нефропатия — острое или хроническое поражение всех структур почек, связанное с применением лекарственных средств и их прямым токсическим воздействием, метаболическими, гемодинамически-ми, транспортными и иммунными эффектами. Одно и то же лекарство может вызвать самые разнообразные поражения почек. Особая уязвимость почек при лекарственных поражениях обусловлена как высоким почечным кровотоком, большой скоростью метаболических и транспортных процессов в почечных канальцах, особенностью выделения лекарственных метаболитов за счет канальцевой секреции, так и прямым нефротоксическим действием. К острым лекарственным поражениям относят острый канальце-вый некроз, острый тубулоинтерстициальный нефрит, острый лекарственный гломерулонеф-рит, некротизирующий ангиит сосудов почек, билатеральный кортикальный некроз, внутрика-нальцевую обструкцию, некроз почечных сосочков, функциональную электролитно-гемодина-мическую почечную недостаточность.
Острые лекарственные поражения клинически чаще всего проявляются снижением функций почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН) [1]. Среди множества нефрото-ксинов важную роль играют лекарственные вещества и, в первую очередь, аминогликозиды, применение которых осложняется ОПН у 5-20% больных. Аминогликозиды — сахара с молекулярной массой 500, содержащие в боковых цепях
свободные аминогруппы, количество которых определяет нефротоксичность препаратов. Наиболее популярный из этой группы гентамицин часто используют в терапевтической и хирургической клиниках. Усиливает нефротоксичность амино-гликозидов их сочетание с другими антибиотиками (цефалоспоринами), нефротоксичными препаратами (циклоспорин), гипокалиемия. При использовании других антибиотиков (полусинтетические пенициллины, рифампицин, антуран, тримоксазол) ОПН обычно связана с развитием интерстициального нефрита. Транзиторное нарушение функции почек возможно при приеме оме-празола, ацикловира, ципрофлоксацина, сульфо-диазина и мезалазина, а также каптоприла [2].
В основе патогенеза ОПН лежат общие механизмы, обусловленные нарушением почечного (особенно коркового) кровотока и падением клу-бочковой фильтрации (КФ), тотальной диффузией клубочкового фильтрата через стенку поврежденных канальцев, сдавлением их отечным ин-терстицием, рядом гуморальных воздействий (активация ренин-ангиотензиновой системы, гис-тамин, серотонин, простагландины, другие биологически активные вещества с их способностью вызывать нарушение гемодинамики и повреждение канальцев), шунтированием крови через юк-стамедуллярную систему, спазмом и тромбозом артериол. Возникающие при этом морфологические изменения касаются в основном канальцево-го аппарата почек, в первую очередь проксимальных канальцев, и представлены дистрофи-
Статьи
ей, нередко тяжелым некрозом эпителия, сопровождающимся умеренным изменением интер-стиция почек. Клубочковые нарушения обычно незначительны.
К хроническим лекарственным поражениям относят в первую очередь хронический интерсти-циальный нефрит и хронический гломерулонеф-рит, а также синдром Фанкони, нефролитиаз, синдром почечного несахарного диабета, синдром калийпенической почки [3]. Хронический лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит возникает на фоне длительного приема анальгетиче-ских, антибактериальных и противосудорожных препаратов и может развиваться при злоупотреблении анальгетиками, при лечении цисплатином, литием, бензоналом, сандиммуном [1]. Его развитие связывают не только с прямым длительным токсическим влиянием различных факторов, но и с возможными дефектами (дисплазиями) почечной ткани. Предполагают также участие в его развитии клеточных иммунных реакций, хотя прямых доказательств этого пока не получено. Морфологически отмечают диффузную мононук-леарную инфильтрацию интерстиция, прогрессирующую тубулярную атрофию и фиброз, а также наличие в просвете канальцев коллоидных масс с образованием картины тиреоидноподобной почки. Рубцы в интерстиции разделены зонами нормальной паренхимы или расположены диффузно. При иммуногистохимическом исследовании антитела и комплемент чаще всего не выявляются. Электронная микроскопия лишь подтверждает результаты светооптического исследования. Среди клеток инфильтрата преобладают активированные лимфоциты и макрофаги. Базальная мембрана канальцев фенестрирована, очагово утолщена. В интерстиции, кроме лимфоцитов и макрофагов, много фибробластов и коллагеновых волокон. Может наблюдаться расширение мезангия за счет увеличения коллагенсинтетической активности его клеток.
Наиболее часто встречается анальгетическая нефропатия. Классическая анальгетическая нефропатия — медленно прогрессирующая болезнь, которая возникает при ежедневном употреблении анальгетических препаратов в течение многих лет и может вести к психологической зависимости. Нефропатия характеризуется хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, частым развитием почечного папиллярного некроза, скрытым прогрессированием с развитием почечной недостаточности [4, 5].
В ранних стадиях болезни единственным клиническим признаком может быть полиурия, иногда в сочетании со стерильной пиурией и почечной коликой, связанной в некоторых случаях с острой почечной недостаточностью из-за двусторонней обструкции мочевых путей. Макро- и микрогематурия наблюдаются в период отторже-
ния и удаления некротизированных сосочков или как следствие развития рака. При дальнейшем прогрессировании болезни отмечаются неспецифические признаки нарастающей почечной недостаточности.
Несмотря на использование анальгетиков еще с конца XIX в., лишь в 1953 г. H.U.Zollinger [3] первый отметил связь между злоупотреблением фенацетином и тубулоинтерстициальными изменениями в почках. В последующем было показано, что анальгетическая нефропатия может развиваться и при неумеренном употреблении других анальгетиков, в том числе парацетамола и анальгина. Особо подчеркивается возможная повреждающая роль применения одновременно двух анальгетиков, например, анальгина или аспирина с парацетамолом, а также кофеином или кодеином. В 1979 г. в Швейцарии, где отсутствовали ограничения на продажу анальгетиков, пациенты с анальгетической нефропатией составили 20% от общего числа больных, нуждавшихся в гемодиализе или трансплантации почек. В начале 90-х гг. встречаемость анальгетической нефропа-тии среди пациентов, получающих диализ, была 0,8% в США, 3% в Европе, и 9% в Австралии [6].
Почти все ранние описания анальгетической нефропатии свидетельствуют об употреблении пациентами больших количеств препаратов, содержащих фенацетин, что вело к гипотезе о том, что фенацетин является нефротоксическим агентом. Поэтому фенацетин был удален из анальге-тических смесей в некоторых европейских странах, в США и в Австралии. Однако оказалось, что изъятие фенацетина полностью не ликвидировало анальгетическую нефропатию. Имеются экспериментальные, фармакологические и эпидемиологические доказательства, что другие анальге-тические смеси, не содержащие фенацетин, также нефротоксичны и способствуют повреждению почек, характерному для анальгетической неф-ропатии [7, 8]. Проспективные контролируемые исследования показали прямую зависимость между употреблением обычных анальгетиков и нарушением функций почек. Выявлено, что классическая анальгетическая нефропатия связана со следующими комбинациями: аспирин и ацетами-нофен, аспирин и пиразолон, ацетаминофен и пи-разолон, двух производных пиразолона в комбинации с кофеином или кодеином. Патологические эффекты также инкриминируются индометаци-ну, фенилбутазону, ибупрофену, напроксену и алькофенаку [9].
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) популярны в лечении широкого диапазона заболеваний. Они свободно доступны и часто прописываются врачами. Несмотря на полезность этих лекарств, имеются существенные экспериментальные и клинические доказательства об их отрицательном влиянии на почки [8].
Это может быть острая, в значительной степени обратимая, почечная недостаточность вследствие ингибирования почечных вазодилататорных про-стагландинов. Пожилой возраст, артериальная гипертензия, применение мочегонных средств или аспирина, наличие предшествующей почечной недостаточности, сахарный диабет и уменьшение объема плазмы являются факторами риска развития почечной недостаточности после приема НПВП внутрь [1]. В отличие от довольно хорошо описанных острых эффектов на почку, хронические эффекты менее хорошо исследованы. Хотя папиллярный некроз почки и хроническая почечная недостаточность могут возникать после длительного применения НПВП, фактический риск этих серьезных осложнений неизвестен, а эпидемиологические данные спорны.
Выявлено, что нефротоксичность фенацетина определяется не самим лекарственным средством, а его метаболитом. На клеточном уровне и аспирин и парацетамол вызывают образование реактивных алкилирующих метаболитов, обладающих цитотоксическим действием. Кроме того, аспирин подавляет простагландинсинтетазу и разобщает процесс окислительного фосфорили-рования в корковом слое почек. Итогом этих внутриклеточных метаболических нарушений являются цитотоксический эффект и гибель клеток, тканевая ишемия и гипоксия. Кроме прямого нефротоксического действия анальгетиков, связанного с их дозой и длительностью приема, возможно влияние таких факторов как количество употребляемой жидкости, климатические условия, возраст (40-60 лет), пол (соотношение женщин и мужчин составляет 7:1), наследственная предрасположенность (антигены HLA A3 и В12).
При морфологическом исследовании, помимо признаков хронического интерстициального нефрита, выявляют склероз капилляров слизистой оболочки мочевых путей, сосочковый некроз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, карциному уротелия.
Первичным патоморфологическим субстратом при анальгетической нефропатии является некроз почечных сосочков, развивающийся вследствие токсического повреждения клеток мозгового слоя почек и ишемического инфаркта. В типичных случаях почки уменьшены в размерах, а их капсула имеет тенденцию к утолщению и срастанию с подлежащей тканью. На поверхности коркового слоя почки определяются выступающие рубцы и множественные мелкие кисты. Гистологически выделяют три степени некроза почечных сосочков: некробиоз, частичный и тотальный некроз, когда поражаются все структуры сосочка (петли Генле, vasae rectae, собирательные трубочки и интерстиций). Во время эпизодов острого некроза почечных сосочков аналь-гетической этиологии подлежащий корковый
слой почки может стать отечным, а канальцы содержат эпителиальные цилиндры.
При развитии хронического интерстициаль-ного нефрита основными характеристиками микроскопического исследования являются атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и различные круглоклеточные инфильтраты. Тщательное микроскопическое исследование обычно выявляет золотисто-коричневый липофусциноподобный пигмент в интерстиции и канальцах почки, указывающий на анальгетическую этиологию ин-терстициального поражения [7, 10]. Клубочки относительно интактны, но возможно развитие в них глобального, диффузного, очагового и сегментарного гломерулосклероза, гипертрофии клубочков и околоклубочкового фиброза. Предполагают, что изменения в клубочках могут быть связаны с развитием гиперфильтрации, повреждающей и так уже уменьшенную популяцию нефронов.
Анальгетическая нефропатия является частью более широкого «анальгетического синдрома», описанного еще в 70-е гг. и проявляющегося желудочно-кишечными расстройствами (рецидивирующий стоматит), анемией, спленомегали-ей, нервно-психическими (головная боль, личностные нарушения, психозы), сердечно-сосудистыми нарушениями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов головного мозга), дисфункцией половых желез, пигментацией кожных покровов, преждевременным старением. Часто нефропатия протекает бессимптомно и клинически проявляется нарушениями функции почек, полиурией, умеренным мочевым синдромом. Ранним признаком является снижение относительной плотности мочи, выявляемое у всех больных. Жалобы на жажду и полиурию заставляют больных обращаться к врачу. Артериальная гипертензия обычно отмечается более чем у половины больных, у 20% из них развивается вторичная подагра. В 40% случаев фиксируется протеинурия от слабой до умеренной. Гематурия может быть связана с различными причинами — папиллярным некрозом, инфекцией мочевых путей, мочекаменной болезнью, а также карциномой уротелия.
До недавнего времени диагностика анальгети-ческой нефропатии была основана на неспецифических клинических и биохимических признаках, находках при исследовании урограммы с неизвестной диагностической значимостью и анамнестических данных, указывающих на злоупотребление анальгетиком. При этом большинство пациентов отрицало повышенное употребления анальгезирующих средств [10].
Проведенные в последние годы три проспективных мультицентровых контролируемых исследования позволили суммировать критерии диагностики этого заболевания. Злоупотребление
Статьи
анальгетиком определено как ежедневное применение анальгезирующих средств не менее 5 лет при минимальной общей дозе в 3000 Ед (единица соответствует одной таблетке или одной дозе порошка). Диагностические признаки: уменьшение длины почек, неправильный («неровный») контур и папиллярные обызвествления на ЭхоКГ и традиционной томограмме имели чувствительность 72%, специфичность 97% — положительная прогностическая значимость 92%. Чувствительность и специфичность неспецифических признаков (артериальная гипертензия, анемия, стерильная пиурия, бактериурия и протеинурия) были недостаточно полезны для диагностики анальгетической нефропатии у пациентов с терминальными стадиями заболеваний почек [7]. Чувствительность КТ сканирования для папиллярных обызвествлений составила 92%, специфичность — 100%. Обнаружение папиллярных обызвествлений в ранних стадиях анальгетической нефропатии подтверждено в эксперименте на крысах [11].
На основании результатов этих трех исследований обследование с помощью КТ без контрастирования рекомендовано для диагностики или исключения анальгетической нефропатии как причины заболеваний почек у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, а также с мягкой и умеренной степенью почечной недостаточности даже при отсутствии достоверной информации о применении анальгезирую-щих средств [12]. У больных с персистирующей протеинурией преимущественно клубочкового происхождения и превышающей 2 г/сут проводят биопсию почки [1].
Под нашим наблюдением [7] находилось 22 пациента с анальгетической нефропатией. У 13 из них выявлено злоупотребление анальгином и анальгетическими смесями, а у 9 — многолетнее применение НПВП по поводу болевого синдрома при неврологических и ревматических заболеваниях. В 5 случаях была проведена нефробиопсия. При морфологическом исследовании отмечена картина хронического тубулоинтерстициального нефрита: различные степени дистрофии и атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, инфильтраты из неспецифических круглых клеток, а также периваскулярный склероз и гиалиноз артериол. Ежедневное применение препаратов продолжалось от 7 до 28 лет. У большинства пациентов отмечена полиурия. В 17 случаях наблюдалась хроническая почечная недостаточность различной степени. Артериальная гипертензия выявлена у всех больных. Мочевой синдром носил скудный характер и, в основном, проявлялся снижением относительной плотности мочи, следовой протеинурией и умеренной микрогематурией. Периодически у части больных отмечались эпизоды макрогематурии, связанные с сосочко-вым некрозом. При ультразвуковом сканирова-
нии у 18 больных размеры почек были уменьшены, у 15 выявлена неровность контуров, у всех отмечены изменения в чашечках и кальцифика-ты в мозговом слое почек. Изотопная ренография не выявила специфических изменений, отмечено симметричное снижение интенсивности секреции и экскреции препарата с более выраженным изменением экскреторного сегмента ренограммы. КТ-сканирование, проведенное у 5 больных, было наиболее информативным.
После установления диагноза анальгетичес-кой нефропатии больного надо тщательно обследовать для выявления других признаков аналь-гетического синдрома. Очень важны полная отмена всех НПВП, обильное потребление жидкости, лечение осложнений и анальгетического синдрома, тщательное наблюдение за пациентами. Устранение фенацетина из анальгетических смесей в некоторых странах поставило вопрос относительно нефротоксичности других доступных анальгезирующих средств. В 90-е годы имелось видимое уменьшение распространенности и частоты анальгетической нефропатии среди пациентов, находившихся на диализе в нескольких европейских странах и в Австралии. Некоторые авторы связывали это уменьшение с удалением фенацетина из анальгезирующих смесей. В Западной Европе доступность анальгезирующих смесей сильно уменьшилась в 90-е годы, а в нескольких странах были изменены правила употребления этих препаратов.
Отказ от анальгетиков обычно приводит к стабилизации или улучшению функции почек. Прием более 2 л жидкости обеспечивает высокую скорость образования мочи и способствует защите почек от дальнейшего поражения и рецидивирующих инфекций мочевых путей. Характер лечебных воздействий связан с лечением инфекции мочевых путей, артериальной гипертензии, коррекцией ацидоза и электролитных нарушений, особенно при развитии синдрома сольтеряющей почки. Применение диуретиков, которые могут увеличить потерю натрия и гиперурикемию, должно быть резко ограничено. При развитии почечной недостаточности можно использовать острый диализ для быстрой коррекции угрожающих жизни осложнений: гиперкалиемии, ацидоза, артериальной гипертензии, олигурии.
Пятилетняя выживаемость при анальгетичес-кой нефропатии составляет около 70%. При наступлении терминальных стадий ХПН применяют гемодиализ и трансплантацию почек. У больных с анальгетической нефропатией, находящихся на диализе или в посттрансплантационном периоде, отмечена высокая частота сосудистых осложнений. Больные с хронической аналь-гетической нефропатией должны регулярно обследоваться для раннего выявления и коррекции серьезных осложнений.
Таким образом, классическая анальгетичес-кая нефропатия, характеризующаяся хроническим тубулоинтерстициальным нефритом и папиллярным почечным некрозом или кальцифи-катами, может быть наиболее точно диагностирована в любой стадии с помощью КТ без контрастного вещества даже при отсутствии достоверной информации относительно предшествующего применения анальгетиков. Влияние анальгетиче-ских средств и их комбинаций на прогрессирова-
ние других форм почечной патологии остается неясным. Необходимы хорошо разработанные исследования для определения нефротоксичности анальгетиков у пациентов с почечной патологией. Если пациент нуждается в длительном и регулярном приеме НПВП, необходимо обязательно контролировать функцию почек. Пока анальгети-ческие смеси и НПВП остаются свободно доступными, анальгетическая нефропатия будет оставаться серьезной проблемой.
Литература
1. Тареева И.Е., Николаев А.Ю., Андросова С.О. Лекарственные поражения почек. В кн. Нефрология / Под. ред. И.Е.Тареевой.— М.: Медицина, 2000.— С. 372-382.
2. Шишкин А.Н. Особенности течения острого интерстициального нефрита // Терапевтический архив.— 1985.— Том 57.— С. 25-28.
3. Spuhler O., Zollinger H.U. Die Chronisch-Interstitielle Nephritis // Z Klin Med.— 1953.— Vol. 151.— P. 1-50.
4. Наира Р.С. Анальгетическая нефропатия / В кн. Руководство по нефрологии под. ред. Дж.А.Витворта и Дж.Р.Лоренса / Пер. с англ.— М.: Медицина.— 2000.— С. 221-237.
5. Kincaid-Smith P., Nanra R.S. Lithium-induced and analgesic-induced renal diseases / In: Schrier HW, Gottschalk CW, eds. Diseases of the kidney. 5th ed. Vol. 2.— Boston: Little, Brown.— 1993.— P. 1099-1129.
6. Noels L.M., Elseviers M.M., de Broe M.E. Impact of legislative measures on the sales of analgesics and the subsequent prevalence of analgesic nephropathy: a comparative study in France, Sweden and Belgium // Nephrol Dial Transplant.— 1995.— Vol. 10.— P. 167-174.
7. Шишкин А.Н., Мазуренко С.О. Болезни почек. Диагностика и лечение. Учебник.— СПб.: Изд-во СПб ун-та, 2004.— 256 с.
8. De Broe M.E., EIseviers M.M., Bengtsson U, et al. Analgesic nephropathy // Nephrol Dial Transplant.— 1996.— Vol. 11.— P. 2407-2408.
9. Duggin G.G. Combination analgesic-induced kidney disease: the Australian experience // Am J Kidney Dis.— 1996.— Vol. 28.— Suppl. 1.— P. S39-S47.
10. Elseviers M.M., Bosteels V., Cambier P., et al. Diagnostic criteria of analgesic nephropathy in patients with endstage renal failure: results of the Belgian study // Nephrol Dial Transplant.— 1992.— Vol. 7.— P. 479-486.
11. Henrich W.L., Agodoa L.E., Barrett B., et al. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the National Kidney Foundation // Am J Kidney Dis.— 1996.— Vol. 27.— P. 162-165.
12. Elseviers M.M., De Schepper A., Corthouts K., et al. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure / / Kidney Int.— 1995.— Vol. 48.— P. 1316-1323.
Адрес для контакта: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д. 8, медицинский факультет Государственного университета, тел. (812) 321 37 80, 321 06 83.
