CC BY
304
Токсические нефропатии: патогенез, лечение, профилактика
Басалай О.Н., Бушма М.И.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Basalaj O.N., Bushma M.I.
Grodno State Medical University, Belarus
Toxic nephropathy: pathogenesis, treatment, prevention
Резюме. Рассмотрен патогенез нефропатий, вызываемых основными нефротоксичными лекарственными средствами (НПВС, анальгетики-антипиретики, антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты и рентгеноконтрастные вещества; иммунодепрессанты, ингибиторы АПФ, диуретики), промышленными растворителями и тяжелыми металлами. Приводятся сведения о способах лечения и профилактики нефропатий в эксперименте и клинической практике. Обращается внимание на перспективное направление разработки комбинированных нефропротекторов, включающих аминокислоты и микроэлементы. Ключевые слова.: токсины, нефропатия, патогенез, лечение, профилактика.
Медицинские новости. — 2017. — №8. — С. 7—10. Summary. In the review the pathogenesis of the nephropathy caused by the fixed nephrotoxic drug is considered (NSAIDs, antibiotics, antimicotic, antiviral medicines and contrast media; immunosuppressants, ACE -inhibitors, diuretics), industrial solvents and heavy metals. Data on ways of their treatment and prevention in experiment and clinical practice. The attention to the perspective direction of development of the combined nephroprotector which including amino acids and minerals. Keywords: toxins, nephropathy, pathogenesis, treatment, prevention. Meditsinskie novosti. - 2017. - N8. - P. 7-10.
Примерно 25% объема крови, выбрасываемой сердцем, перфузируют почки. Поступающие с ней лекарственные средства и другие ксенобиотики часто оказывают нефротоксическое действие. Современные научные данные свидетельствуют о том, что среди всех причин развития острой почечной недостаточности (ОПН) вклад токсической нефропатии составляет 20-25% [14, 24]. Поражение почек вызывают лекарственные средства различных фармакологических групп: НПВС (кислота ацетилсалициловая и др.), анальгетики-антипиретики (особенно парацетамол), антибиотики (р-лактамы, аминогликозиды, ванкомицин, рифампицин); противогрибковые препараты (амфотери-цин В), сульфаниламиды (сульфадиазин), рентгеноконтрастные вещества (амидо-тризоат натрия, метриозат, йокситаламат и др.), иммунодепрессанты (циклоспорин, цисплатин, метотрексат и др.), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и др.), противовирусные препараты (ацикловир), диуретики (петлевые, тиазидные), а также промышленные растворители (этиленгликоль), тяжелые металлы (сулема и др.). Частота, степень поражения почек, анатомическая локализация процесса в структурах нефрона, механизмы развития нефропатии широко варьируют.
В настоящем обзоре рассмотрены основные, наиболее часто вызывающие поражение почек, лекарственные средства и другие нефротоксические ксенобиотики. Они распределены по группам, исходя из анатомической локализации патологического процесса.
Чаще и в большей степени выраженности поражаются проксимальные и дисталь-ные канальцы нефронов. Затем в порядке убывания: почечное тельце, петля Генле, собирательные трубочки. При коротких курсах применения высоких доз нефро-токсинов развивается ОПН. Длительное применение средних терапевтических доз ассоциируется с развитием хронической почечной недостаточности.
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на почечное тельце и проксимальные извитые канальцы нефронов
Рентгеноконтрастные вещества (ами-дотризоат натрия, метриозат, йокситала-мат и др.). Их используют для диагностики заболеваний органов мочевыделительной системы и сосудов. Частота нефропатии варьирует в диапазоне 1-5% (у пациентов с нормальной функцией почек) и 40-90% (при ее нарушении).
Патогенез. Рентгеноконтрастные вещества ингибируют синтез N0 эндотелием. Как следствие происходит сужение почечной артерии. Морфологически это проявляется «сморщиванием» почечного тельца. В дальнейшем активируется система ре-нин-ангиотензин-альдостерон, что приводит к усугублению патологического процесса.
Кроме поражения почечных телец, рентгеноконтрастные вещества оказывают цитотоксическое действие на эпителио-циты проксимальных извитых канальцев. Запускается следующий механизм. Фильтруясь в первичную мочу, они повышают ее осмолярность. Часть контрастных веществ
с помощью системы активного транспорта переносится в цитозоль эпителиоцитов канальцев с развитием цитотоксичности. Она опосредована активацией процессов свободнорадикального окисления, снижением активности ферментной системы антиоксидантной защиты и прямым осмотическим действием. Как следствие, нарушается целостность плазматической мембраны, что приводит к потере Са2+. В последующем повреждается цитоскелет, вакуолизируется цитоплазма и фрагмен-тируется ДНК. В конечном итоге развивается апоптоз [11, 12]. Эпителиоциты отторгаются и закупоривают канальцы. Развивается «внутриканальцевый гидронефроз». Совокупность данных событий приводит к сдавлению почечных сосудов с развитием ишемии органа. В финальной стадии развивается ОПН.
Способы лечения и профилактики. В практическом здравоохранении используют гемофильтрацию, разбавление контраста (изотонические растворы натрия хлорида или натрия гидрокарбоната) и нефрозащитные лекарственные средства: вазодилататоры (теофиллин, аминофиллин, допамин, фенолдопам), антиоксиданты (ацетилцистеин, аскорбиновая кислота) [22]. Их эффективность незначительна.
Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и др.). Широко применяются при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
Патогенез. Обратимая блокада АПФ приводит к снижению биосинтеза ангио-
тензина II и инактивации брадикинина. Как следствие, уменьшается содержание аль-достерона и происходит вазодилатация. Расширяются афферентная и эфферентная артериолы сосудистого клубочка. Это приводит к снижению скорости гломерулярной фильтрации и, в конечном итоге, к развитию олигурии и протеинурии. Кроме того, известна биологическая роль ангиотензина II как эндогенного фактора, вызывающего гипертрофию эпителия проксимальных канальцев с усилением реабсорбции натрия и воды. В условиях снижения его содержания ингибиторами АПФ этот эффект не проявляется. Эти два механизма приводят к возникновению нефропатии. В тяжелых случаях развивается нефрит и острый некроз канальцев. Отягощающим фактором является врожденный или приобретенный стеноз почечных артерий [26].
Способы лечения и профилактики. Специфического лечения нет. Отмена ингибиторов АПФ в большинстве случаев приводит к восстановлению структуры и функции почек. Если этого не происходит, проводят гемодиализ. В качестве профилактики нефропатии лечение ингибиторами АПФ начинают с малых доз. После каждого увеличения дозы проводят контроль функции почек (содержание креатинина и калия в плазме, скорость клубочковой фильтрации). Опасна гипово-лемия и прием других нефротоксических лекарственных средств.
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на проксимальные канальцы нефронов
Амфотерицин В - высокоэффективное лекарственное средство, применяемое при системных микозах. Клинические наблюдения свидетельствуют о чрезвычайно высокой (до 80%) частоте развития нефропатий.
Патогенез. Амфотерицин В встраивается в цитоплазматическую мембрану клеток проксимальных канальцев, «растягивая» ее и увеличивая проницаемость. В последующем происходит набухание и лизис. Развивается острый тубулярный некроз и/или интерстициальный нефрит [5].
Способы профилактики. Для профилактики нефропатии применяют вазоди-лататоры (пентоксифиллин, допамин). Для уменьшения концентрации амфотерици-на В используют изотонический раствор натрия хлорида [29].
Аминогликозидные антибиотики -высокоэффективные бактерицидные лекарственные средства, применяемые при угрожающих жизни инфекционных заболеваниях (сепсис, эндокардит, остеомиелит, перитонит, абсцессы в органах брюшной полости, тяжелые формы пиелонефрита,
паранефрит, уросепсис, карбункул почки, послеоперационные гнойные осложнения и др.), вызываемых аэробными грамотри-цательными палочками. До 25% случаев их применения осложняются развитием нефропатий различной степени тяжести.
Патогенез. Аминогликозиды секре-тируются в мочу системой транспорта органических кислот, локализованной в щеточной каемке проксимальных канальцев. Имея отрицательный заряд, они связываются с положительно заряженным фосфатидилсерином цитоплазматиче-ской мембраны эпителиоцитов щеточной каемки. При связывании с апикальной частью мембраны снижается реабсорбция органических оснований, глюкозы и белков малой молекулярной массы. Их связывание с базолатеральной поверхностью эпителиоцитов приводит к ингибированию трансмембранного переноса Na+ и К+ (снижение активности Na+/K+-АТФазы), Са2+ (снижение активности аденилатциклазы) и органических оснований. Кроме того, они образуют комплекс с трансмембранным белком мегалином. В последующем формируются эндосомы, которые погружаются в цитозоль. Они сливаются с лизосомами с образованием эндолизосом. Следствием этих событий является снижение в органелле активности фосфолипаз А1, А2, С и сфингомиелиназы. В цитоплазме эпителиоцитов проксимальных канальцев накапливаются неметаболизированные фосфолипиды с развитием фосфолипи-доза. Формируются миелоидные тельца [17]. Это сопровождается снижением функциональной активности клеток.
Примерно 5-10% эндолизосом соединяются как с другими органеллами, так и с цитоплазматической мембраной эпите-лиоцитов, развивается цитотоксичность, проявления которой многообразны. В ядре нарушаются процессы транскрипции. Синтезируются атипичные белки. В митохондриях нарушается скорость окислительного фосфорилирования и трансмембранный перенос магния. Активируется генерация цитотоксичных радикалов кислорода. Щеточная каемка эпителиоцитов и/или клетки отторгается с образованием клеточного детрита, который закупоривает просвет проксимальных канальцев с развитием «внутриканальцевого гидронефроза».
Способы профилактики. В настоящее время для профилактики аминогликозид-ной нефропатии применяют лекарственные средства разных классов: снижающие их накопление в почках (декстран, инозитол, пиперациллин, фосфомицин), уменьшающие связывание антибиотиков с апикальной поверхностью мембраны
эпителиоцитов проксимальных канальцев и увеличивающие выброс из клеток (лизин, флероксацин), ингибирующие активизированные процессы перекисного окисления липидов (полиаспарагиновая кислота, даптомицин, метимазол, дефероксамин, мелатонин, ацетилцистеин, глицин) и стимулирующие регенерацию почек (ули-настатин, фактор роста фибробластов-2, сукцинат, предуктал, гумат) [20].
Цисплатин. Широко применяется при раке яичников, тела и шейки матки, фаллопиевых труб, почечной лоханки, мочеточников, мочевого пузыря и уретры, предстательной железы и полового члена, кожи, пищевода, желудка и легких, при остеогенной саркоме, саркоме мягких тканей, а также лимфоме и меланоме.
Патогенез. Порядка 10-40% исходного лекарственного средства и его метаболитов экскретируется почками. Они связываются с гуаниновыми основаниями обоих цепей ДНК эпителиоцитов проксимальных канальцев с образованием перекрестных сшивок. Блокируются процессы репликации и транскрипции. Кроме того, образуются цитотоксические метаболиты цисплатины. Они повреждают митохондрии с ингибиро-ванием биосинтеза АТФ [5]. В конечном итоге происходит гибель органеллы и апоптоз.
Способы профилактики. Мероприятия направлены на профилактику развития ОПН, вызванной цисплатином. Назначают комплексы цисплатин (амифостин, тиофосфат) и антиоксиданты. Форсируют диурез маннитолом с параллельным адекватным введением изотонического раствора натрия хлорида [23].
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на дистальные канальцы нефронов
Наиболее часто поражение почек регистрируется при применении амфотери-цина В и ингибиторов АПФ (рассмотрены ранее), НПВС (особенно кислоты ацетилсалициловой при длительном применении высоких доз - 33-42%), анальгентиков-антипиретиков (особенно парацетамола), циклоспорина, а также при отравлениях тяжелыми металлами.
Кислота ацетилсалициловая. Не-фротоксичность развивается у пациентов как со сниженным почечным кровотоком (болезни почек и сердечно-сосудистой системы), так и с объемом циркулирующей крови (отеки, прием мочегонных). Это сопровождается увеличением в крови уровня вазоконстрикторов. Кислота ацетилсалициловая снижает синтез простагландинов Е2 и которые отвечают за сохранение кровотока в почках [5]. Как следствие, развивается ишемия органа, снижается
клубочковая фильтрация и прогрессирует острый гломерулонефрит.
Парацетамол. Чрезвычайно широко применяется в клинической медицине. Он оказывает гепато- и нефротоксическое действие при использовании высоких или средних терапевтических (при длительном применении) доз.
Патогенез. Обусловлен его метаболической активацией цитохромом Р450 2Е1 (у детей активность низкая) с образованием электрофильного метаболита ^ацетил-р-бензохинона. Он образует нетоксичные конъюгаты с восстановленным глутатионом в реакции, катализируемой глутатион^-трансферазой. При приеме последнего в высоких дозах (особенно в комбинации с другими нефротоксинами или на фоне почечной патологии) неконъ-югированный метаболит парацетамола ковалентно связывается с сульфгидриль-ными группами белков в дистальных канальцах. Следствием этих событий является деструкция эпителиоцитов с развитием тубулярного некроза [19].
Аналогичный механизм паренхиматозной токсичности характерен и для печени. Поражение парацетамолом этих органов может протекать как варианты отдельных или сочетанных патологий.
Способы лечения и профилактики. Доказана эффективность антиоксидантов (витамин С, и, в меньшей степени, А и Е; соли цинка, селен и цистеин) [9].
Циклоспорин - мощный иммуноде-прессант, преимущественно действующий на Т-лимфоциты. Он часто применяется для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Обладает высокой не-фротоксичностью [3, 5].
Патогенез. Циклоспорин увеличивает проницаемость клубочков для белков плазмы. Развивается протеинурия. Дополнительный вклад в развитие нефро-патии вносит его способность вызывать повышение сосудистого сопротивления в афферентной артериоле клубочка. Как следствие, снижается почечный кровоток и развивается ишемия органа. Уменьшается клиренс креатинина [4].
Способы профилактики. Пациентам, получающим циклоспорин, следует обязательно проводить мониторинг креатинина в плазме. В случае превышения его значений более 30% от исходного показателя, обязательно снижать дозу цитостатика.
Тяжелые металлы. Ртуть и ее соли - яды высокого (1-го) класса опасности.
Патогенез. Ртути дихлорид (НдС12, сулема) ковалентно связывается с SH-группами белков ^а+/К+-АТФаза, аква-порин-1 и др.) цитоплазматической мем-
браны эпителиоцитов, преимущественно выстилающих просвет проксимальных канальцев корковых нефронов. Ингибиро-вание первого белка приводит к снижению трансмембранного сочетанного натрий-калиевого переноса. Ингибирование второго - к блокаде процессов фильтрации и реабсорбции. Она также связывается с амино- и карбоксильными группами внутриклеточных белков с образованием стабильных нефункциональных ртутьпро-теиновых комплексов [15].
Ингибирование сукцинатдегидрогена-зы и других ферментов энергетического обмена в митохондриях эпителиоцитов проксимальных канальцев сопровождается накоплением избыточных количеств янтарной, глутаминовой и а-кетоглутаровой кислот. Финальной стадией процесса является развитие тяжелой необратимой нефропатии.
Способы лечения и профилактики. Эффективных средств лечения и профилактики отравлений ртутью нет. В экспериментальной фармакологии антитоксическое действие установлено при применении адсорбентов сулемы (ирлит-1, -7), агонистов цитокинов ^А-40), активаторов калиевых каналов (флокалин). Антиоксиданты, стабилизаторы мембран («ортэкс») и вазодилататоры (аргинин) ослабляют проявления нефропатии [1, 2].
В литературе описаны единичные случаи поражения почек сулемой у человека. Применяемая терапия (паранефральная блокада прокаином и дезинтоксикация кристаллоидами) оказалась малоэффективной.
Нефротоксины, приводящие к обструкции почечных канальцев
В патогенезе развивающейся нефро-патии основную роль играет выпадение кристаллов метотрексата, ацикловира, этиленгликоля, сульфадиазина и/или их метаболитов с развитием «внутриканаль-цевого гидронефроза».
Метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, широко применяемый для лечения лейкозов, лимфом, остеогенной саркомы и аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит) [16].
Патогенез. Нефропатия развивается по нескольким механизмам. Метотрексат и, особенно, его 7-гидроксиметаболит, плохо растворимы в кислой моче. В почечных канальцах они выпадают в форме кристаллов и вызывают их обструкцию. Изначально нефропатия протекает бессимптомно с повышением уровня креатинина в плазме. В последующем развивается некроз канальцев. Это проявляется болями в поясничной области и олигурией. Кроме того, метотрексат, а также генерируемые им активные формы кислорода оказывают
цитотоксическое действие на эпителиоци-ты почечных канальцев [10]. Их отторжение приводит к обструкции.
Способы лечения и профилактики. Отмена метотрексата, поддержание рН мочи в щелочной области, обильное питье. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано нефрозащитное действие антиоксидантов (витамин Е и никотинамид, метионин, мелатонин и куркумин) [13, 21].
Ацикловир - лекарственное средство, эффективное при инфицировании вирусом простого герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая. Лечение высокими дозами (более 500 мг/м2) ассоциируется с увеличением частоты развития нефротоксичности.
Патогенез. Ацикловир плохо растворим в кислой моче. Его кристаллы вызывают обструкцию канальцев и повреждают эпителий [18].
Способы лечения и профилактики. Отмена ацикловира в большинстве случаев приводит к восстановлению функции почек в течение двух недель. В случаях тяжелого поражения почек проводят гемодиализ.
Рифампицин. Частота нефропатии варьирует от 2 до 16%. В ее генезе основную роль играет обструкция канальцев. Прогрессирующий гломерулонефрит протекает с выраженной протеинурией. Рифампицин отменяют и проводят терапию гломерулонефрита [25].
Этиленгликоль - двухатомный спирт, входящий в состав антифризов и тормозных жидкостей.
Патогенез. Этиленгликоль кумулирует в печени и почках. Метаболизируется до токсических гликолатов, глиоксалатов и оксалатов. Они вызывают метаболический ацидоз. В тяжелых случаях рН крови снижается до значений менее 7,0. Блокируется тканевое дыхание. В почках образуются кристаллы оксалата кальция, которые механически травмируют паренхиму органа. Развивается дегенерация эпителия канальцев, происходит кровоизлияние в орган. В крайне тяжелых случаях отмечается олигурия, гематурия, протеинурия, кристалурия. Летальная доза - 90-100 мл [4].
Способы лечения и профилактики. Спирт этиловый (до 1 г/кг внутривенно) с последующим его повторным введением в течение 3-4 суток. Лечебная стратегия заключается в конкурентном ингибиро-вании этанолом алкогольдегидрогеназы с целью ослабления метаболической активации этиленгликоля. Хорошей альтернативой является применение ингибитора фермента - фомепизола.
Сульфадиазин. Ранее сульфадиазин выпускался в виде таблеток для приема внутрь. Однако в связи с нефротоксиче-ским действием в настоящее время он входит в состав лекарственных средств для наружного применения (крем аргезин, дермазин, сильведерм, мазь сульфаргин).
Патогенез. Ацетилированный метаболит сульфадиазина в кислой или нейтральной моче плохо растворим и выпадает в осадок. Повреждается эпителий канальцев. В более тяжелых случаях регистрируются перитубулярные кровотечения, тубулярный некроз и обструкция канальцев с развитием «внутриканальцевого гидронефроза» [27].
Способы лечения и профилактики. Проводят гидратацию (изотонический раствор натрия хлорида, внутривенно, до 3 л/день), подщелачивают мочу (бикарбонат натрия - 6-12 г/день), снижают дозу сульфадиазина или отменяют его.
Нефротоксины, вызывающие острый тубулоинтерстициальный нефрит
Канальцы и окружающие их ткани (интерстиций) наиболее часто поражают ß-лактамные антибиотики (более чем у 75% пациентов), ванкомицин (до 11%), рифампи-цин, сульфаниламиды, НПВС и диуретики.
ß-лактамные антибиотики (пеницил-лины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) широко применяются для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными и грамотри-цательными микроорганизмами. Острый интерстициальный нефрит относится к наиболее распространенному проявлению почечной патологии аутоиммунного гене-за. Нефротоксичность может проявиться после первой инъекции, но чаще - после длительного курса лечения.
Патогенез. Играет роль непосредственное повреждение эпителиоцитов канальцев (перекисное окисление липидов, ацетилирование клеточных белков, угнетение митохондриального дыхания) и образование аутоантител. Последние чаще образуются к компонентам базальной мембраны эпите-лиоцитов. Они запускают системные аутоиммунные процессы (нефрит, иридоциклит, гепатит, энтероколит и др.) [5]. Морфологические проявления в почках заключаются в инфильтрации перитубулярного интерстиция лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и нейтрофилами. Развивается интерстициальный отек и почечная недостаточность. Она проявляется олигурией, гематурией, протеинурией, эозинофилией, увеличением размеров почек. Тормозятся процессы реабсорбции в проксимальных канальцах (синдром Фанкони). В моче регистрируются эозинофилы [24].
Способы лечения и профилактики. Быстрая отмена антибиотиков и симптоматическая терапия. Способы профилактики схожи с таковыми для аминогликозидных антибиотиков (см. выше).
Ванкомицин - высокоэффективный бактерицидный антибиотик из группы трициклических гликопептидов, используемый для лечения эндокардита, сепсиса, инфекционных заболеваний костей и суставов, кожи и мягких тканей.
Патогенез. Ванкомицин транспортируется из крови в мочу и в обратном направлении. При этом происходит его накопление в лизосомах эпителиоцитов проксимальных канальцев с развитием тубулоинтерстициального нефрита [5, 28].
Способы лечения и профилактики. В большинстве случаев нефропатия проходит после отмены антибиотика. Стратегия лечения более тяжелых ее проявлений аналогична таковой для аминогликозидов, поскольку патогенез обоих нефропатий имеет общие черты.
Диуретики. Петлевые и тиазидные мочегонные вызывают тубулярный нефрит. Применение ацетазоламида ассоциируется с увеличением частоты развития нефролитиаза. Лечение - отмена диуретиков и коррекция нарушенного водно-электролитного баланса крови (особенно гипокалиемии и гиповолемии) [5, 27].
Заключение
Токсические нефропатии - широко распространенная патология, вызываемая лекарственными средствами. Ее проявления многогранны. Несмотря на большие усилия, направленные на поиск нефро-протекторов, до настоящего времени они не нашли применения в клинической медицине. Перспективным направлением лечения токсических нефропатий является разработка комбинированных лекарственных средств, содержащих природные биологически активные соединения. В этом плане большой интерес представляют аминокислоты с антиоксидантной направленностью действия и микроэлементы -регуляторы метаболизма. Нами установлено нефрозащитное действие комбинации таурина с цинка диаспартатом у крыс с гентамициновой, контраст-индуциро-ванной (триомбраст) и сулемовой нефро-патиями. Оно проявлялось в улучшении структуры почек, процессов метаболизма в нефронах и функции органа [6-8]. Это явилось основанием для представления его в Министерство здравоохранения Республики Беларусь с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний при нефропатиях.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анализ защитного влияния препарата GA-40 на течение сулемовой нефропатии с помощью вегетативного резонансного теста «импеданс тест+» /
B.П. Пишак [и др.] // Нефрология. - 2005. - Т.9, №3. - С.88-91.
2. Влияние аргинина, предуктала и сорбилакта на функцию почек крыс при сулемовой нефропатии / А.И. Гожен-ко [и др.] // Нефрология. - 2003. - №1. - С.98-101.
3. Захарова Е.В., Бирюкова Л.С. // Нефрология и диализ. - 2010. - Т.12, №2. - С.126-141.
4. Калетина Н.И. Токсикологическая химия: метаболизм и анализ токсикантов: Учеб. пособие. - М., 2008. - 1016 с.
5. КатцунгБ.Г. Базисная и клиническая фармакология. - М., 2007. - 662 с.
6. Комбинация таурина с цинка диаспартатом для коррекции нарушений метаболизма в нефронах и функции почек у крыс с контраст-индуцирован-ной нефропатией / О.Н. Басалай, Е.Ч. Михальчук,
C.М. Зиматкин, М.И. Бушма // Эксперим. и клин. фармакология. - 2015. - Т.78, №11. - С.12-14.
7. Коррекция комбинацией таурина с цинка диаспартатом нарушений структуры почек у крыс с сулемовой нефропатией / О.Н. Басалай, Е.Ч. Михальчук, М.И. Бушма, С.М. Зиматкин // Токсикол. вестн. - 2015. - Т.131, №2. - С.31-35.
8. Коррекция нарушений метаболизма в почках и их функции у крыс с интоксикацией гентамици-ном комбинацией таурина с цинка диаспартатом / О.Н. Басалай, Е.Ч. Михальчук, С.М. Зиматкин, М.И. Бушма // Токсикол. вестн. - 2014. - Т.127, №4. - С.25-29.
9. Adeneye A.A., Olagunju J.O. // African Journal of Biomedical Research. - 2009. - Vol.12, N1. - Р.55-61.
10. Aftab MI, et al. // Journal of Islamic academy of sciences. - 1992. - Vol.5. - P.194-198.
11. Al Kahtani M.A., Abdel-Moneim A.M., El-Sayed W.M. // Histol. Histopathol. - 2014. - Vol.29, N1. -Р.45-55.
12. Cronin R.E. // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol.25. -P.191-204.
13. Curcumin ameliorates methotrexate-induced nephrotoxicity in rats / M.A. Morsy [et al.] // Adv. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol.20. - P.1-7.
14. Decloedt E, Maaitens G. // CME. - 2011. -Vol.29. - N6. - Р.252-255.
15. Giusto G.D, Tones A.M. // Arch. Toxicol. - 2010. -Vol.84. - P.741-749.
16. JoiivetJ, et al. // Engl. J. Med. - 1983. - Vol.309. -P.1094-1104.
17. KIM-1 and NGAL as biomarkers of nephrotoxicity induced by gentamicin in rats / Q. Luo [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2014. - Vol.397. - P.53-60.
18. Krieble B.F, et al. // Am. J. Med. Sci. - 1993. -Vol.305. - P.36-39.
19. Mazer M, Perrone J. // J. Med. Toxicol. - 2008. -Vol.4. - P.2-6.
20. Melatonin attenuates gentamicin-induced nephrotoxicity and oxidative stress in rats / I.C. Lee [et al.] // Arch. Toxicol. - 2012. - Vol.86. - P.1527-1536.
21. Melatonin prevents methotrexate-induced hepatorenal oxidative injury in rats / N. Jahovic [et al.] // J. Pineal Res. - 2003. - Vol.34. - P.282-287.
22. Metaanalysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy / A.M. Kelly [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol.148. - P.284-294.
23. Nishida M, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol.324, N1. - P.341-347.
24. Praga M, Gonza E. // Kidney International. -2010. - Vol.77. - P.956-961.
25. Prakash J, et al. // J. Assoc. Physicians India. -2001. - Vol.49. - P.877-880.
26. Seelig C.B, MaloleyP.fi.., Campbell J.R. // South Med. J. - 1990. - Vol.83. - P.1144-1148.
27. Singh N.P., Ganguli A, Prakash fi. // JAPI. -2003. - Vol.51. - P.970-979.
28. Sorrell TC, Collignon P.J. // J. Antimicrob. Chemother. - 1985. - Vol.16. - P.235-241.
29. Wasan K.M., et al. // Antimicrobial Agents Chemother. - 1990. - Vol.34. - P.241-244.
Поступила 02.04.2017г.
