CC BY
158
© Я.Ф.Зверев, В.М.Брюханов, 1998 УДК 615.254.1.065:616.61
Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов
НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОВРЕМЕННЫХ ДИУРЕТИКОВ
Ya. F. Zverev, V. М. Bryukhanov
NEPHROTOXIC ACTION OF MODERN DIURETICS
Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия
Ключевые слова: диуретики, нефротоксичность, тубулоинтерстициальная нефропатя, карцинома почки.
Key words: diuretics, nephrotoxicity, tubolo-interstitial nephropathy, renal carcinoma.
Диуретическая терапия широко применяется при различных заболеваниях почек. Достаточно назвать нефротический синдром, острую и хроническую почечную недостаточность. Вместе с тем, начиная с 80-х годов, стало ясно, что большинство современных диуретиков способны при определенных условиях оказывать нефротоксическое действие.
К таким эффектам относится проявление лекарственной болезни, морфологически характеризующееся развитием интерстициального нефрита. Заболевание обычно носит транзитор-ный характер с восстановлением функции почек вскоре после отмены препарата, однако в ряде случаев может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). Так, назначение фуросемида на протяжении 2—3 нед больным с гломерулонефритом приводило к ОПН у 22 из 692 пациентов [3]. Подобное побочное действие фуросемида неоднократно отмечалось и другими авторами. Повреждения почек замечены также при использовании эта-криновой кислоты, ацетазоламида, тикринафе-на, триамтерена, гидрохлортиазида, музолими-на. Параллельно выяснилось, что диуретики способны усиливать нефротоксичность других лекарственных средств. Например, тиазидовые диуретики, фуросемид и этакриновая кислота повышают нефротоксичность цепорина, гента-мицина, рентгеноконтрастных препаратов, кор-тикостерона, а также калийсберегающих диуретиков.
Перед обсуждением механизмов нефроток-сичности диуретиков уместно, хотя бы вкратце, рассмотреть характер почечной патологии, возникающей при их применении. Давно известно, что препараты различных групп (нестероидные противовоспалительные средства, ряд антибиотиков, сульфаниламиды, цитостатики и др.) способны вызывать характерные пораже-
ния почечной стромы с вовлечением канальцев и интерстициальной ткани, что морфологически соответствует картине так называемого ту-булоинтерстициального нефрита (ТИН). Исследование биоптатов 20 больных с лекарственным поражением почек показало наличие признаков мембранозного гломерулонефрита, который у 6 пациентов был вызван приемом препаратов золота, у 4 — пеницилламина, у 3 — каптоприла и у 7 — диуретиков [30]. При этом основные патоморфологические признаки, отличающие возникший нефрит от первичного, заключались в отсутствии тотального поражения клубочков и наличии субэпителиальных и мезангиальных отложений. Описанное поражение почек бывает острым и хроническим и характеризуется развитием иммунного воспаления с деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение базальной тубулярной мембраны иммунными комплексами [8]. Некоторые авторы вводят более широкое понятие «тубулоинтерстициальные нефропатии», включающее, наряду с иммуно-воспалительными, также метаболические и токсические повреждения почек без четкого воспалительного компонента [10]. Исходом острого нефрита является, как правило, обратимая ОПН. хронического — развитие склеротических процессов [13].
В патогенезе тубулоинтерстициального нефрита основную роль играет повреждение клеток проксимальных почечных канальцев, возникающее в процессе реабсорбции токсического продукта. На базальной мембране происходит фиксация антигенных субстратов с последующим развитием иммунного воспаления стенки канальцев [4, 11]. В патологический процесс вовлекаются также и клубочки вследствие развития токсической коагулопатии с образованием нерастворимых фибринсодержащих отложений в капсуле Шумлянского—Боумена [6].
Переходя к рассмотрению нефротоксиче-ского эффекта диуретиков, уместно процитировать проф.Б.И.Шулутко [12]: «... Разве не поразительно, что хронические лекарственные поражения почек замыкаются в кругу анальгетиков, сульфаниламидов... Даже в широко известном перечне причин развития хронического интер-стициального нефрита T.Murray и M.Goldberg (1975) лекарственный генез коснулся только анальгетиков и составил 20% от всех случаев указанного заболевания...». Анализ литературы показывает, что к оставшимся «незаслуженно забытым» 80% случаев относятся и лекарственные поражения почек, вызываемые диуретиками.
Нефротоксичность диуретиков показана в основном в клинике, хотя встречаются и экспериментальные наблюдения. У крыс, например, было обнаружено нефротоксическое действие больших доз фуросемида, этакриновой кислоты, пиретанида, музолимина, триамтерена и амилорида.
Возвращаясь в клинику, подчеркнем, что чаще поражение почек происходит в результате длительного (от 2 нед до 6 мес) приема мочегонных препаратов. У больных появляются признаки ОПН в виде роста плазменной концентрации креатинина, падения его почечного клиренса, олигурии, миоглобинурии. Морфологическая картина при этом соответствует диагнозу интерстициального нефрита и характеризуется воспалительным процессом в интерсти-ции с образованием гранулематозной ткани. В эксперименте показано, что в условиях дчи-тельного введения фуросемида активизируется процесс образования межклеточных компонентов соединительной ткани, что может служить одной из причин развития склероза в почечном сосочке [7]. После прекращения приема диуретиков функция почки рано или поздно (недели, месяцы) возвращается к исходному состоянию, хотя в некоторых случаях полного восстановления может и не происходить.
Примечательно, что прямые попытки обнаружить присутствие иммунных комплексов в описываемых ситуациях были, как правило, безрезультатными, что породило самые различные объяснения. Так, по мнению одних авторов [3], это может быть обусловлено одновременным применением диуретиков с иммунодепрес-сивными препаратами. Другие считают, что главенствующая роль в патогенезе описываемого побочного эффекта принадлежит изменениям клеточного иммунитета. С утверждением о преобладании клеточных механизмов согласны И.Е.Тареева и И.Р.Лазовскис [10], отметившие, что лишь у 1 /3 больных с острой тубулоинтер-стициальной нефропатией удается выявить им-
муноглобулины. Так что, скорее всего, при применении диуретиков развивается, согласно классификации В.В.Серова и соавт. [8], тубуло-интерстициальный нефрит иммуноклеточного генеза.
Одной из основных причин нефротоксич-ности диуретиков, по всей видимости, являются их метаболические эффекты, среди которых особого внимания заслуживает гиперурикемия. Для такого утверждения имеется целый ряд оснований. С одной стороны, известно, что нарушения метаболизма и почечного транспорта уратов являются одной из причин хронического интерстициального нефрита и нефропатии, а поражения почек выявляются у 75% пациентов с гиперурикемией [9, 10]. С другой стороны, давно установленным является факт гиперури-кемического действия многих диуретиков. В условиях гиперурикемии в почках встречаются 2 типа изменений: круглоклеточная инфильтрация интерстициальной ткани с развитием ее фиброза, атрофии канальцев и сосудистого склероза, а также накопление кристаллов солей мочевой кислоты в интерстиции, просвете дис-тальных канальцев и собирательных трубок. Нарушение почечного транспорта уратов может приводить к внутриканальцевым отложениям их кристаллов, закупорке мочеточников, а также к нефротоксическому действию гиперурикемии как таковой. Так, выяснено, что из 54 пациентов с гиперурикозурией у 48 зарегистрированы проявления уратной нефропатии, а в большинстве почечных биоптатов выявлялись тубулоинтерстициальные изменения, характерные для различных типов гломерулонефрита [5]. Очевидно, что именно с увеличением содержания мочевой кислоты в почках связана нефротоксичность урикозурического диуретика тикринафена [21].
Из других метаболических нарушений, способствующих лекарственному повреждению почек, следует отметить метаболический ацидоз. Этим, возможно, объясняется развитие ОПН в результате приема ингибиторов карбоангидра-зы. Так, назначение ацетазоламида пациенту с глаукомой привело к быстрому появлению симптомов ОПН [32]. В другом случае уже через 2 ч после приема 250 мг ацетазоламида развивалась массивная гематурия как один из предшественников ОПН [37]. Метаболический ацидоз часто возникает при использовании ингибиторов кар-боангидразы. Ацидоз же является одной из причин возникновения тубулоинтерстициаль-ных поражений почек. Считается, что механизм развития нефрита в условиях ацидоза обусловлен нарушением почечной микроциркуляции, что ведет к стазу и гипоксии, в результате чего
повышается проницаемость капилляров и развивается интерстициальный отек [6].
Не следует считать, однако, что ацидоз — это единственная причина нефротоксичности ингибиторов карбоангидразы. В опытах на крысах длительное введение ацетазоламида приводило к появлению ряда морфологических признаков нарушения почечной функции [29]. Эти признаки определялись в почечном сосочке и характеризовались накоплением плотных вторичных лизосом в эпителии, эндотелии и ин-терстициальных клетках, что, по мнению авторов, было обусловлено дефицитом калия, развившимся в результате действия диуретика. Действительно, если дефицит электролита предупреждался добавлением хлорида калия к питьевой воде, описанные морфологические изменения проявлялись в значительно меньшей степени. Примечательно, что в данном случае главную роль играло, по-видимому, внутриклеточное содержание иона, поскольку возмещение потерь калия не приводило к существенному росту его плазменного содержания.
Здесь необходимо отметить другой важный фактор, способствующий развитию лекарственного поражения почек. Этим фактором является нарушение электролитного баланса, столь характерное для применения мочегонных препаратов. В первую очередь это касается изменений содержания ионов кальция, калия и натрия в плазме крови и почечных клетках. Одной из причин тубулоинтерстициальных нефропатий является нефрокальциноз, возникающий как следствие гиперкальциурии. Примечательно, что осаждение кальция в просвете канальцев, кроме нефропатии, способствует образованию почечных камней. Случаи нефрокальциноза и уролитиаза отмечены при приеме петлевых диуретиков и ингибиторов карбоангидразы. При применении фуросемида, например, нефрокальциноз обусловлен нарушением почечной реабсорбции кальция и развитием гиперкальциурии, в результате чего концентрация этого электролита в клетках канальцев увеличивается. У 7 из 11 недоношенных детей в ходе лечения гидроцефалии фуросемидом развился нефрокальциноз с образованием почечных камней [34]. Подобная картина наблюдалась и другими исследователями при назначении фуросемида детям. Эти клинические данные подтвердились и в опытах на животных. Так, длительное введение диуретика новорожденным крысятам позволило уже в первые 2 нед выявить признаки нефрокальциноза, которые не исчезали полностью в течение последующих 12 нед несмотря на отмену препарата |14|. Если же в аналогичных условиях с помощью специальной диеты не допускалось истощения запасов натрия, то
нефрокальциноз не развивался [18]. Аналогичные результаты ранее были получены и другими авторами, когда возмещение или предупреждение потерь электролитов позволяло избежать нефротоксического эффекта диуретиков у экспериментальных животных [17]. Эти данные указывают на важную роль сохранения общего баланса электролитов в предупреждении почечных поражений.
Прием ингибиторов карбоангидразы ацетазоламида и метазоламида также иногда чреват развитием нефрокальциноза. Попутно заметим, что при этом возрастает риск образования почечных камней вследствие ацидоза и подщела-чивания мочи. Действительно, в ряде работ зафиксировано развитие уролитиаза при длительном использовании ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы и постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей [31, 34]. В одном наблюдении длительный прием ацетазоламида больными с миотонией и периодическими параличами приводил к образованию почечных камней у 3 из 20 пациентов, что потребовало хирургического лечения и проведения литотрипсии [35].
Определенное значение в развитии ТИН может иметь гипокалиемия, возникающая при приеме многих диуретиков. Существует мнение, что в условиях гипокалиемии в первую очередь происходит повреждение эпителия проксимальных канальцев, а не интерстиция, т. е. — это, скорее, тубулопатия, чем тубулоин-терстициальный нефрит [10].
Следует отметить, что к факторам, способствующим развитию ТИН, относятся не только дефицит ряда электролитов в организме, но и их избыток, например, гиперкалиемия [1, 6, 12]. Вполне возможно, что именно с развитием гиперкалиемии связана нефротоксичность ка-лийсберегающих диуретиков амилорида, триам-терена, а также спиронолактона.
Ряд клиницистов ведущую роль в развитии лекарственного нефрита отводят гипонатри-емии и гиповолемии, развивающимся в результате применения диуретиков [2, 3]. По мнению приведенных авторов, в этом случае может возникать преренальная ОПН нередко без дополнительного поражения почек, особенно на первых стадиях болезни. ОПН обусловлена снижением клубочковой фильтрации с последующим увеличением уровня сывороточного креатини-на. Если же прием диуретиков продолжается, нарушения почечной гемодинамики приводят к переходу преренальной ОПН в ренальную с развитием ишемического тубулярного некроза. С этим предположением перекликается мнение о важной роли снижения почечного кровотока в патогенезе развития ОПН. По некоторым
данным, этому способствуют следующие факторы: пожилой возраст, тяжелая физическая нагрузка, гипертензия, хроническая почечная недостаточность, а также применение диуретиков и препаратов, нарушающих синтез простаглан-динов (нестероидные противовоспалительные средства). Указанные факторы или их сочетания у некоторых людей приводят к уменьшению эффективного циркуляторного объема, снижению почечного кровотока и развитию ишемии почки. В моче обнаруживаются эритроциты, а при биопсии почки — признаки острого некроза канальцев [33].
Упомянем, наконец, и о возможности, указанной в обзоре В.Г.Пищулиной и соавт. [6]. Авторы отмечают нефротоксичность тиоловых ядов, которая обусловлена взаимодействием с сульфгидрильными группировками различных ферментов, что приводит к развитию некроза почечных канальцев. С помощью такого механизма вполне можно объяснить нефротоксичность диуретика этакриновой кислоты, являющегося, что хорошо известно, ингибитором тиоловых ферментов, в том числе и в почках. Здесь следует отметить и другой вероятный механизм нефротоксического действия этакриновой кислоты, хорошо укладывающийся в рамки недавно высказанной гипотезы Э.А.КоесЬе! и соавт. [22]. Согласно этой гипотезе, нефротоксичность ряда ксенобиотиков обусловлена наличием в структуре препаратов двух химических группировок. Одна из них, карбоксильная, обеспечивает накопление продукта в клетках проксимальных канальцев в пределах известной системы секреторного транспорта органических анионов. Вторая часть молекулы, аакилирую-щая, обусловливает процесс алкилирования компонентов клеток канальцев, что и приводит к их деструкции. Особенности химического строения этакриновой кислоты позволяют предположить, что нефротоксичность этого диуретика обусловлена вышеприведенным механизмом.
Заканчивая обзор, посвященный нефроток-сичности диуретиков, нельзя не упомянуть о серии недавно появившихся публикаций, касающихся возможной канцерогенности мочегонных препаратов. Статистические исследования, проведенные в различных странах в первой половине 90-х годов на значительном фактическом материале, показали, что улиц, длительно принимавших диуретики, риск возникновения почечной клеточной карциномы значительно возрастает |16, 20, 23. 25. 27]. При этом прослеживалось более частое поражение почечной паренхимы, а также более высокая частота рака у женщин, сравнимая по степени риска с курением и ожирением |28|. По мнению других авто-
ров, выявленная связь не ограничивается ка-кой-то конкретной группой мочегонных препаратов, не зависит от пола, курения и массы тела, а риск возрастает с увеличением длительности приема диуретиков |36].
Исследования, проведенные в Национальном институте рака (США), позволили несколько конкретизировать проблему. Выяснилось, что риск развития рака почки появляется лишь в условиях длительного использования диуретиков (как и других антигипертензивных средств) для лечения гипертонической болезни. Возник вопрос: не является ли сама гипертензия предрасполагающим моментом развития карциномы? На повестке дня — трудная задача: отдифференцировать возможные факторы риска, среди которых гипертоническая болезнь, диуретики, другие антигипертензивные средства. Пока нельзя сказать, что задача успешно решена и выявлен один (если он существует) такой фактор. Установлено, что сама по себе гипертензия на 40—50% увеличивает число заболевших, хотя все же сочетание гипертонической болезни с приемом диуретиков или других антигипертензивных препаратов в большей степени повышает риск появления опухоли [15, 26J. В совсем недавно опубликованной работе также показана обязательность сочетания гипер-тензии с приемом препаратов [19]. При этом авторами, с одной стороны, не выявлено достоверного риска возникновения заболевания у гипертоников. не принимавших антигипертензивные средства. С другой стороны, отсутствовала связь между появлением опухоли и применением диуретиков на фоне нормального исходного АД. При сочетании обоих факторов риск возрастал в 2,5 раза.
Еще раз подчеркнем, что приведенные сведения основаны исключительно на данных статистики и требуют к себе осторожного отношения. Исследования в этом направлении, очевидно, будут продолжены. Отметим лишь, что сегодня стали появляться сведения о возможном сочетании гипертензии и приема антигипертензивных средств (в том числе и диуретиков) с возникновением рака почечных лоханок и мочеточников |24|.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балкаров И.М., Полянцева Л.Р., Мухин H.A. и др. Острые нефрологические ситуации в практике врача // Тер. арх,—1990,—Т. 62, № 6.-С. 133—139.
2. Милованов Ю.С., Тареева И.Е., Кутырина И.М., Комя-гин Ю.В. Острар почечная недостаточность у больных хроническим гломерулонефритом // Тер. арх,—1992 — Т. 64, № 6.—С. 32-35.
3. Милованов Ю.С., Николаев А.Ю., Трофимова Е.И., Дзгоева Ф.У. Острая почечная недостаточность у больных
гломерулонефритом, связанная с применением фуросеми-да // Клин, мед.— 1995.—Т. 73, № 3.—С. 90—93.
4. Минкин Р.Б. Болезни почек.—СПб.: Дорваль, 1994,— 168 с.
5. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Лебедева М.В. и др. Урат-ная нефропатия — от «бессимптомной» гиперурикозурии до хронического гемодиализа // Нефрология,—1997.—Т. 1, №3.—С. 7—10.
6. Пищулина В.Г., Луцкий И.М., Лебедев В.П., БельмерС.В. Нефропатии при острых лекарственных интоксикациях // Педиатрия,—1986.—№ 9,—С. 64—67.
7. Салихов Б.Н., Хамраев А. Характеристика интерсти-циальных клеток при стимуляции продукции простагланди-нов лазиксом // Бюл. экспер. биол.—1991.—Т. 111, № 1,— С. 46-48.
8. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А., Про-скурнева Е.П. Тубулоинтерстициальный нефрит // Тер. apx.-1985.-T. 57, №6.-С. 15-19.
9. Синяченко О.В., Дядык А.И., Николенко Ю.И., Василенко И.В. Гиперурикемия как фактор риска нефропатии при подагре//Тер. арх.—1988,—Т. 60, № 1,—С. 97—101.
10. Тареева И.Е., Лазовскис И.Р. Тубулоинтерстициаль-ные нефропатии//Тер. арх,—1985.—Т. 57, № 6.—С. 20—25.
11. Шишкин А.Н. Особенности течения острого интер-стициального нефрита // Тер. арх,—1985,—Т. 57, № 6.— С. 25-28.
12. Шулутко Б.И. Вторичные нефропатии. Клинико-мор-фологическое исследование.—Л.: Медицина, 1987.—208 с.
13. Шулутко Б. И., Цыкин Д. Б. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (структура, вопросы патогенеза, клиника, морфология)//Тер. арх.—1985.—Т. 57, № 6.—С. 28—32.
14. Alon U.S., Kaplan R.A., Gratny L.L., Nichols M.A. Histological long-term outcome of furosemide-induced nephro-calcinosis in the young rat // Pediatr. Nephrol.—1996,—Vol. 10, № 2,—P. 191—194.
15. Chow W.H., McLaughlin J.K., Mandel J.S. et al. Risk of renal cell cancer in relation to diuretics, antihypertensive drugs, and hypertension // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.— 1995.—Vol. 4, №4,—P. 327—331.
16. Finkle W.D., McLaughlin J.K., Rasgon S.A. et al. Increased risk of renal cell cancer among women using diuretics in the United States // Cancer Causes Control.—1993.—Vol. 4, № 6.-P. 555-558.
17. Garthoff В., Hoffmann K., Luckhaus G., Thurau K. Adequate substitution with electrolytes in toxicological testing of «loop» diuretics in the dog//Toxicol. Appl. Pharmacol.—1982.— Vol. 65, №2.-P. 191—202.
18. Gratny L.L., Ringer K., Hall R.T., Alon U.S. Salt supplementation, growth and nephrocalcinosis in thefurosemide-treat-ed weanling rat // Biol. Neonate.—1997,—Vol. 71, № 1,— P. 37-45.
19. Heath C.W.Jr., Lally C.A., Calle E.E. et al. Hypertension, diuretics and antihypertensive medications as possible risk factors for renal cell cancer // Amer. J. Epidemiol.—1997.— Vol. 145, №7.-P. 607-613.
20. Hiatt R.A.,Tolom R., QuesenberryC.P.Jr. Renal cell carcinoma and thiazide use: a historical case-control study (California, USA) // Cancer Causes Control.—1994,—Vol. 5, №4.-P. 319-325.
21. Hubbell F.A., Weber M.A., Megaffin B.B., Brewer D.D. Acute reversible renal impairment produced by a uricosuric diuretic//West. J. Med—1980.—Vol. 133, № 5,—P. 444—446.
22. Koechel D.A., Krejci M.E., Bretz N.S. 4-Maleimidohippuric acid — a tailor-made, direct site-specific nephrotoxin: effects on renal function and ultrastructure in pentobarbital anesthetized dogs // Toxicology.—1995,—Vol. 96, № 2,—P. 115-126.
23. Kreiger N., Marrett L.D., Dodds L. et al. Risk factors for renal cell carcinoma: results of a population-based case-control study // Cancer Causes Control.—1993.—Vol. 4, № 2.— P. 101—110.
24. Liaw K.L., Linet M.S., McLaughlin J.K. et al. Possible relation between hypertension and cancer of the renal pelvis and ureter// Int. J. Cancer.-1997,-Vol. 70, № 3.-P. 265-268.
25. Lindblad P., McLaughlin J.K., Mellemgaard A., Adami H.O. Risk of kidney cancer among patients using analgetics and diuretics: a population-based cohort study // Int. J. Cancer.— 1993.—Vol. 55, № 1.-P. 5-9.
26. McLaughlin J.K., Chow W.H., Mandel J.S. et al. International renal-cell cancer study. Ylll. Role of diuretics, other anti-hypertensive medications and hypertension // Int. J. Cancer.-1995,—Vol. 63, №2.-P. 216-221.
27. Mellemgaard A., Moller H., Olsen J.H. Diuretics may increase risk of renal cell carcinoma // Cancer Causes Control.— 1992.-Vol. 3, №4,—P. 309—312.
28. Mellemgaard A., Niwa S., Mehl E.S. et al. Risk factors for renal cell carcinoma in Denmark: role of medication and medical history// Int. J. Epidemiol.—1994,—Vol. 23, № 5.—P. 923-930.
29. Owen R.A., Durand-Cavagna G., Molon-Noblot S. et al. Renal papillary cytoplasmic granularity and potassium depletion induced by carbonic anhydrase inhibitors in rats // Toxicol. Pathol.—1993.—Vol. 21, № 5.-P. 449-455.
30. Pospishil'l u A. Pathohistologic and ultrastructural features of drug-induced membranous glomerulonephritis // Arch. Patol.-1996.-Vol. 58, № 5.-P. 52-56.
31. Rivalan J., Chevet D., Le Pagamp P. et al. Renal lithiasis a logical complication of long-term tr eatment of glaucoma with a carbonic anhydrase inhibitor // Ann. Med. Intern. (Paris).— 1989.—Vol. 140, №5.—P. 419—420.
32. Rossert J., Rondeau E., Jondeau G. et al. Tamm-Horsfall protein accumulation in glomeruli during acetazolamide-induced acute renal failure //Amer. J. Nephrol.—1989.—Vol. 9, № 1.—P. 56—57.
33. Sanders L.P. Exercise-induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide, and triamterene//J. Amer. Soc. Nephrol.—1995.—Vol. 5, № 12.—P. 2020—2023.
34. Stafstrom C.E., Gilmore H.E., Kurten P.S. Nephrocalcinosis complicating medical treatment of posthemorrhagic hydrocephalus // Pediatr. Neurol.—1992.—Vol. 8, № 3.-P. 179-182.
35. Tawil R., Moxley R.T.3d, Griggs R.C. Acetazolamide-induced nephrolithiasis: implications for treatment of neuromuscular disorders//Neurology.—1993,—Vol. 43, №6,—P. 1105— 1106.
36. WeinmannS., Glass A.G., Weiss N.S. etal. Use of diuretics and other antihypertensive medications in relation to the risk of renal cell cancer // Amer. J. Epidemiol.—1994,—Vol. 140, № 9,—P. 792—804.
37. West A. E. Hematuria in acetazolamide (Diamox) therapy // Crit. Care Med.-1982.-Vol. 10, № 3,—P. 197.
Поступила в редакцию 26.02.98 г.
