Научная статья на тему 'Лекарственно-индуцированная диарея'

Лекарственно-индуцированная диарея Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1370
155
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Лечебное дело
ВАК
Ключевые слова
диарея / лекарственно-индуцированная диарея / нежелательные лекарственные реакции / diarrhea / drug-induced diarrhea / adverse drug reactions

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Остроумова О.Д., Куликова М.И., Сычев Д.А.

Лекарственно-индуцированная диарея (ЛИД) – один из наиболее распространенных побочных эффектов лекарственных средств (ЛС). Поскольку ЛИД приводит к снижению дозировки или отмене применяемого ЛС, в ряде случаев она может оказывать неблагоприятное влияние на лечение. Именно поэтому данный вопрос имеет важное клиническое значение. Развитие ЛИД возможно на фоне приема большого количества ЛС, к ней может приводить как избыточный прием определенных ЛС, так и их использование в стандартных терапевтических дозировках. К ЛС, обладающим таким эффектом, относятся ЛС, используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, противоопухолевые, сахароснижающие, антибактериальные препараты, антидепрессанты, ингибиторы протонной помпы, нестероидные противовоспалительные средства, а также многие другие. Подобно диарее, вызванной другими причинами, возможны несколько механизмов развития ЛИД: она может быть экссудативной, осмотической, дискинетической и секреторной. К факторам риска развития ЛИД относятся пожилой или детский возраст, одновременный прием ≥2 ЛС, обладающих способностью провоцировать развитие диареи, диета с высоким содержанием клетчатки или жиров, а также развитие синдрома мальнутриции. Диагностика ЛИД, как правило, не вызывает больших трудностей и подразумевает в первую очередь исключение нелекарственной этиологии диареи (пищевые токсикоинфекции, пищевые непереносимости, некоторые вирусные инфекции). Основным направлением лечения ЛИД является отмена препаратаиндуктора или коррекция его дозы, в некоторых случаях обоснованно применение противодиарейных препаратов. В целях профилактики ЛИД следует учитывать наличие у предполагаемых к назначению ЛС данной нежелательной реакции, факторы риска ЛИД, а также тщательно мониторировать безопасность проводимой лекарственной терапии

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Drug-induced Diarrhea

Drug-induced diarrhea (LID) is one of the most common adverse drug reactions. Since LID leads to decrease in dosage or withdrawal of drug, in some cases it can have a negative effect on treatment. That is why this question is of great clinical importance. The development of LID is possible with the large number of drugs; it can be caused by both excessive intake of certain drugs and their use in standard therapeutic dosages. Drugs with such effect include drugs used for the treatment of cardiovascular diseases, antineoplastic, hypoglycemic, antibacterial drugs, antidepressants, proton pump inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and many others. Like diarrhea caused by other causes, there are several possible mechanisms for the development of LID: it can be exudative, osmotic, dyskinetic and secretory. Risk factors for the development of LID include old age or childhood, simultaneous administration of 2 or more drugs that can provoke the development of diarrhea, a diet high in fiber or fat, and the development of malnutrition syndrome. Diagnosis of LID, as a rule, does not cause great difficulties, first non-drug etiology of diarrhea should be excluded (foodborne diseases, food intolerances, some viral infections). The main direction of LID treatment is withdrawal of drug or correction of its dose. In some cases, the use of antidiarrheal drugs is justified. To prevent LID, it is necessary to consider this adverse reaction, as well as risk factors for LID, and carefully monitor therapy safety.

Текст научной работы на тему «Лекарственно-индуцированная диарея»

Клиническая фармакология

DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12329

Лекарственно-индуцированная диарея

О.Д. Остроумова1, 2, М.И. Куликова3, Д.А. Сычев3

1 Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "МЗ РФ (Сеченовский университет) 2 Кафедра терапии и полиморбидной патологии Терапевтического факультета ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва 3 Кафедра клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала Терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва

Лекарственно-индуцированная диарея (ЛИД) — один из наиболее распространенных побочных эффектов лекарственных средств (ЛС). Поскольку ЛИД приводит к снижению дозировки или отмене применяемого ЛС, в ряде случаев она может оказывать неблагоприятное влияние на лечение. Именно поэтому данный вопрос имеет важное клиническое значение. Развитие ЛИД возможно на фоне приема большого количества ЛС, к ней может приводить как избыточный прием определенных ЛС, так и их использование в стандартных терапевтических дозировках. К ЛС, обладающим таким эффектом, относятся ЛС, используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, противоопухолевые, сахароснижающие, антибактериальные препараты, антидепрессанты, ингибиторы протонной помпы, нестероидные противовоспалительные средства, а также многие другие. Подобно диарее, вызванной другими причинами, возможны несколько механизмов развития ЛИД: она может быть экссу-дативной, осмотической, дискинетической и секреторной. К факторам риска развития ЛИД относятся пожилой или детский возраст, одновременный прием >2 ЛС, обладающих способностью провоцировать развитие диареи, диета с высоким содержанием клетчатки или жиров, а также развитие синдрома мальнутриции. Диагностика ЛИД, как правило, не вызывает больших трудностей и подразумевает в первую очередь исключение нелекарственной этиологии диареи (пищевые токсикоинфекции, пищевые непереносимости, некоторые вирусные инфекции). Основным направлением лечения ЛИД является отмена препарата-индуктора или коррекция его дозы, в некоторых случаях обоснованно применение противо-диарейных препаратов. В целях профилактики ЛИД следует учитывать наличие у предполагаемых к назначению ЛС данной нежелательной реакции, факторы риска ЛИД, а также тщательно мониторировать безопасность проводимой лекарственной терапии.

Ключевые слова: диарея, лекарственно-индуцированная диарея, нежелательные лекарственные реакции.

Введение

Согласно определению, диарея — это увеличение частоты дефекаций (>3 раза в сутки), изменение консистенции кала (типы 6 и 7 по Бристольской шкале форм кала)

Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, ostroumova.olga@mail.ru

и/или увеличение суточного количества кала (>200 г/сут) [1, 2]. Диарея не является самостоятельным симптомом, как правило, она входит в определенный симптомоком-плекс и представляет собой клиническое проявление нарушения всасывания воды и электролитов в кишечнике. В зависимости

Лекарственно-индуцированная диарея

от продолжительности диарея подразделяется на острую (продолжительностью менее 14 дней), затяжную (14—29 дней) и хроническую (30 дней и более) [3].

Среди множества причин развития диареи важную роль играют нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Так называемая лекарственно-индуцированная диарея (ЛИД) ассоциирована с приемом большого количества различных лекарственных средств (ЛС). Так, диарея в качестве НЛР была выявлена более чем у 700 препаратов, это одна из самых частых НЛР: на ее долю приходится примерно 7% всех НЛР [4, 5]. Перечень ЛС, прием которых ассоциируется с развитием диареи, как острой, так и хронической, крайне обширен и разно-

образен: это антибиотики (на их долю приходится около 25% от всех случаев ЛИД), противоопухолевые средства, сахаросни-жающие, липидснижающие препараты, антидепрессанты и многие другие [5].

Классы препаратов, а также отдельные ЛС, прием которых ассоциирован с развитием ЛИД, перечислены в таблице [6—169]. Тем не менее это далеко не полный список ЛС, способных провоцировать возникновение диареи, так как подобных препаратов огромное количество. Частота развития диареи в двойных слепых плацебоконтро-лируемых исследованиях и в исследованиях реальной клинической практики (проспективные наблюдательные исследования, когортные исследования, исследования по

Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированной диареи [6—169]

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Антибактериальные средства

Карбапенемы [6-12] Неизвестна Гиперэкссудативная

Имипенем А

Меропенем А

Эртапенем А

Цефалоспорины [13-19] 2,0-52,9% Гиперэкссудативная/дискинетическая

Цефиксим 10,0-15,2% А

Цефаклор 2,0% А

Цефотаксим 52,9% В

Цефтриаксон 34,0% В

Клиндамицин [20, 21] 6,6% Гиперэкссудативная/гиперсекреторная В

Макролиды

Азитромицин [22] 8,2% Гиперэкссудативная А

Пенициллины [22, 24-28] 10,0-24,6% Гиперэкссудативная/дискинетическая/гиперсекре-

Амоксициллин 17,5% торная А

Амоксициллин/клавуланат 10,0-24,6% А

Ампициллин 12,5-14,0% А

Клиническая фармакология

Таблица. Продолжение

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Антидепрессанты

СИОЗС [29-32] 15,4% Гипокинетическая/гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Сертралин 15,4-30,0% В

Флуоксетин 11,9-15,6% В

Циталопрам 5,6-9,3% В

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина

Венлафаксин [31] Неизвестна Гипокинетическая В

Ингибиторы МАО

Моклобемид [31] 4,2% Нет данных В

Трициклические антидепрессанты [33] Неизвестна Гипокинетическая С

ЛС, применяющиеся для лечения заболеваний ССС

ББ

Пропранолол [29] 12,8% Гиперэкссудативная/дискинетическая В

Атенолол [34] Неизвестна Гиперэкссудативная/дискинетическая С

БРА Неизвестна Гиперэкссудативная

Олмесартан [35-41] С

Валсартан [40-42] С

Ирбесартан [40, 43, 44] С

Телмисартан [40, 45] С

Азилсартан [41, 46] А

Лозартан [40] С

Статины [20, 29] 11,5-12,8% Гиперэкссудативная/секреторная В

Ловастатин

Правастатин

Симвастатин

Антиагреганты

Тиклопидин [47-49] Неизвестна Гиперкинетическая/гиперэкссудативная С

Ацетилсалициловая кислота [50] Неизвестна Гиперэкссудативная (развитие микроскопического колита) В

Таблица. Продолжение

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Антиаритмические препараты

Хинидин [20, 33, 50] Неизвестна Гиперсекреторная В

Пропафенон [20, 50] Неизвестна Гиперсекреторная В

Дигоксин [33, 50, 51] Неизвестна Гиперсекреторная В

Сахароснижающие препараты

Ингибиторы а-глюкозидазы [4, 20, 33, 52-57]

Миглитол 14,0-56,0% Гиперосмолярная А

Акарбоза 27,0-31,0% Гиперосмолярная А

Бигуаниды

Метформин [20, 50, 58, 59] 7,0-69,0% Гиперсекреторная/мальабсорбция А

Агонисты рецепторов ГПП-1

Эксенатид [60] 8,5% Неизвестен А

Противоопухолевые препараты

Моноклональные АТ [61-64] 1,0-17,0% Гиперэкссудативная (микроскопический колит)

Панитумумаб А

Цетуксимаб В

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (анти-CTLA-4 и анти-PD-1)

Моноклональное анти-СПЛ-4 АТ [65-68]

Ипилимумаб Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Моноклональные анти-PD-1/ PD-L1 АТ [69, 70] Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Ниволумаб

Пембролизумаб

Атезолизумаб

Ингибиторы топоизомеразы [4, 20, 71-75] 6,0-55,0% Гиперэкссудативная/дискинетическая А

Эрлотиниб

Иринотекан

Синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные АТ к CD20

Ритуксимаб [4] Неизвестна Гиперэкссудативная В

Клиническая фармакология

Таблица. Продолжение

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ

Ингибитор тирозинкиназы

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Вандетаниб [76-80] Неизвестна Неизвестен А

Антиметаболиты

Фторурацил [81] 27,0% Гиперэкссудативная В

Капецитабин [82, 83] 47,7% Неизвестен В

Прочие противоопухолевые средства

Идарубицин Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Эпирубицин Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Пентостатин Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Митогуазон Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Доцетаксел Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Флуцитозин Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Этанерцепт Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Флутамид Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная С

Слабительные

Осмотические

Фосфат натрия [20, 33, 84, 85] Неизвестна Гиперосмолярная В

Лактитол [20, 33, 84, 85] Неизвестна Гиперосмолярная В

Маннитол [86-88] Неизвестна Гиперосмолярная В

Сорбитол [86-88] Неизвестна Гиперосмолярная В

Полиэтиленгликоль [33, 89, 90] Неизвестна Гиперосмолярная В

Соли магния [20, 91] Неизвестна Гиперосмолярная В

Лактулоза [33, 86, 89, 92] Неизвестна Секреторная/гиперосмолярная С

Раздражающего действия

Производные дифенилметана [20, 92] Неизвестна Гиперкинетическая/гиперэкссудативная/гиперсек-реторная С

Антрахиноны (сенна) [20, 92] Неизвестна Гиперкинетическая/гиперэкссудативная/гиперсек-реторная С

Размягчающие

Докузат натрия (натрия диоктилсульфосукцинат) [93] Неизвестна Гиперсекреторная С

Прочие слабительные

Лубипростон [85, 94, 95] Неизвестна Гиперсекреторная В

Таблица. Продолжение

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Прокинетики [33, 87, 98-101]

Цизаприд [96-99] Неизвестна Гиперкинетическая А

Тегасерод Неизвестна Гиперкинетическая А

Метоклопрамид [20, 100] Неизвестна Гиперкинетическая В

М-холиномиметики

Бетанехол [101] Неизвестна Дискинетическая/секреторная С

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Такрин [102] 15,6% Дискинетическая А

Донепезил [20, 103-105] 17% Дискинетическая А

Галантамин [20, 103-105] Неизвестна Дискинетическая В

Ривастигмин [20, 103-105] Неизвестна Дискинетическая В

НПВС [30, 100, 106-112]

Диацереин 4,8-7,1% Гиперсекреторная/гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Мефенамовая кислота Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Напроксен Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Диклофенак Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная (микроскопический колит) А

Целекоксиб Неизвестна Гиперсекреторная/гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Ингибиторы протонной помпы [113, 114]

Омепразол 13,7-22,6% Гиперэкссудативная (микроскопический колит ) В

Лансопразол Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит ) В

Рабепразол Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит ) В

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы обратной транскриптазы [53, 115-119] Неизвестна Мальабсорбция жиров А

Диданозин

Абакавир

Ингибиторы протеазы [53, 120, 121] 9,0-18,0% Мальабсорбция жиров В

Ритонавир

Нелфинавир

Фосампренавир

Клиническая фармакология

Таблица. Продолжение

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Прочие ЛС

Стимуляторы эритропоэтина

Дарбэпоэтин альфа [122] Неизвестна Гиперэкссудативная В

Интерферон альфа-2Ь [123] Неизвестна Гиперэкссудативная В

Пэгинтерферон альфа-2а [124-126] Неизвестна Гиперэкссудативная В

Мизопростол [127] Неизвестна Гиперэкссудативная/секреторная А

Микофенолата мофетил [128-133] Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит) В

Орлистат [134, 135] Неизвестна Мальабсорбция жиров А

Кальцитонин [50, 108, 136] Неизвестна Гиперсекреторная В

Колхицин [33, 137-141] Неизвестна Гиперэкссудативная/мальабсорбция жиров/секреторная В

Олсалазин [20, 142-146] Неизвестна Гиперэкссудативная/гиперсекреторная В

Теофиллин [147, 148] Неизвестна Гиперэкссудативная/гиперсекреторная В

Холестирамин [20] Неизвестна Мальабсорбция жиров С

Бензтропин [33] Неизвестна Гипокинетическая С

Карбамазепин [134] Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит) С

Циметидин [53, 149, 150] Неизвестна Гиперсекреторная В

Флавоноиды [53] Неизвестна Гиперсекреторная С

Леводопа [53] Неизвестна Мальабсорбция жиров С

Ауранофин [33, 50, 151-154] Неизвестна Гиперэкссудативная (микроскопический колит)/секреторная В

Изотретиноин [53, 108] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Меркаптопурин [108] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Пероральные контрацептивы [108] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Циклоспорин [108] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Пеницилламин [108, 155] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Хенодезоксихолевая кислота [20, 156, 157] Неизвестна Гиперсекреторная С

Урсодезоксихолевая кислота [158-160] 7,5% Гиперсекреторная В

Пребиотики (фруктозоолигосахариды, инулины) [20] Неизвестна Гиперосмолярная С

Сульфасалазин [146] Неизвестна Гиперсекреторная С

Лекарственно-индуцированная диарея

Таблица. Окончание

ЛС Частота Тип диареи Уровень доказательности

Месалазин [144, 146, 161] Неизвестна Гиперсекреторная С

Простагландины [147] Неизвестна Гиперсекреторная С

Левотироксин [163, 164] Неизвестна Гиперкинетическая С

Ранитидин [134, 165] Неизвестна Гиперэкссудативная С

Примечание. Уровни доказательности [5]: А - данные одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований; уровень В - данные проспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, исследований по типу случай-контроль, метаанализов и (или) постмаркетинговых исследований; уровень С - данные одного или нескольких опубликованных отчетов о случаях или серии случаев. Распространенность указана по данным тех исследований, в которых распространенность ЛИД была статистически значимо выше по сравнению с плацебо или с препаратом сравнения. В тех случаях, когда подобные данные отсутствовали в доступной литературе, либо данные по частоте ЛИД на фоне лечения препаратом статистически значимо не отличались от плацебо, либо авторы в цитируемых источниках литературы по какой-то причине не предоставили данных о статистической значимости, в таблице использован термин "неизвестна".

Обозначения: АТ - антитело(а), ББ - b-блокаторы, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, ГПП-1 - глюкагоно-подобный пептид-1, МАО - моноаминоксидаза, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства, СИОЗС -селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ССС - сердечно-сосудистая система, CD20 - B-лимфоцитарный антиген CD20, CTLA-4 - cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4), PD-1 - programmed cell death protein 1 (белок программируемой клеточной гибели 1), PD-L1 - лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

типу случай—контроль, метаанализы и/или постмаркетинговые исследования) зачастую значительно варьировалась. В данном обзоре акцент будет сделан на тех исследованиях, в которых распространенность ЛИД была статистически значимо выше по сравнению с плацебо или с препаратом сравнения.

Лекарственно-индуцированная диарея может протекать остро, а может иметь хроническое течение [5]. При остром течении ЛИД выделяют легкую форму, при которой диарея прекращается спустя несколько дней, и тяжелую форму, которая может угрожать жизни пациента, вызывая электролитный дисбаланс и дегидратацию [5]. Так, имеются данные, что на фоне лечения онкологических больных иринотеканом, фторурацилом и лейковорином в различных комбинациях смертность от гастроин-тестинальных осложнений, в том числе от тяжелой диареи и последующих вторичных осложнений, составляет 0,6—1,9% [166, 167].

Так как даже у здоровых людей время от времени возникает диарея, постановка

диагноза ЛИД может вызывать существенные трудности. Кроме того, ЛИД может дебютировать спустя месяцы приема того или иного ЛС, что еще больше усложняет ее выявление [5].

В свете вышеизложенного целью настоящего обзора являлась систематизация данных литературы о распространенности, факторах риска, патогенетических механизмах, диагностике и дифференциальной диагностике, лечении и профилактике ЛИД.

Распространенность

Частота возникновения ЛИД существенно различается при приеме разных классов препаратов и отдельных ЛС. Одним из классов ЛС с высокой частотой (>20%) возникновения ЛИД являются антибиотики [5, 168—170]. При этом путь введения (пероральный или парентеральный) антибактериальных средств не оказывает существенного влияния на частоту возникновения ЛИД [171]. Существует много патогенетических механизмов развития анти-Лечебное дело 2.2021

Клиническая фармакология

биотик-ассоциированной диареи (см. раздел "Патофизиологические механизмы" настоящего обзора), с клинической точки зрения важно помнить о таком ее варианте, как диарея, обусловленная инфекцией Clostridium difficile [168, 170]. Клиндамицин, ß-лактамы, фторхинолоны — это антибиотики, на фоне приема которых диарея развивается наиболее часто, кроме того, при отсутствии адекватных мер она может приводить к госпитализации и даже смерти пациента [168, 170—172]. По другим данным, наиболее часто развитие диареи провоцируют также цефалоспорины [13—19, 33].

Важным классом ЛС, очень часто вызывающих ЛИД, являются противоопухолевые препараты [4, 20, 60—74]. Зачастую бывает затруднительно выявить конкретный противоопухолевый препарат, вызвавший диарею, в связи с тем, что большинство схем химиотерапии состоят из комбинаций ЛС. Риск возникновения ЛИД при приеме противоопухолевых препаратов возрастает вместе с количеством назначенных ЛС, а также при применении лучевой терапии [5, 72, 173, 174].

Список препаратов, на фоне приема которых частота ЛИД превышает 10%, также включает селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5,6—30%) [29—32], ингибиторы a-глюкозидазы (14—56%) [4, 20, 33, 52-57], бигуаниды (7-69%) [20, 50, 58, 59], моноклональные антитела (1-17%) [61-64], ингибиторы топоизомеразы (6-55%) [4, 20, 71-75] и др.

Патофизиологические механизмы

В патогенезе диареи, в том числе ЛИД, ключевое значение имеют ионный транспорт и транспорт жидкости, причем транспорт (всасывание и секреция) воды в кишечнике зависит от транспорта электролитов: всасывание воды является пассивным вторичным процессом, связанным с транспортом ионов, в первую очередь натрия. В тонкой кишке транспорт воды и ионов преимущественно пассивный в связи с вы-

сокой проницаемостью мембран энтероци-тов. Всасывание воды и ионов происходит через межклеточные пространства. В подвздошной и толстой кишке всасывание натрия — активный процесс, протекающий против градиента концентрации, отрицательного электрического заряда слизистой оболочки и в некоторых случаях против потока жидкости, поэтому он требует затрат энергии. Активный транспорт натрия стимулируется d-гексозами и некоторыми аминокислотами [175]. Также важную роль играют и другие ионы: К+, С1-, НСО- [176].

Ежедневно с пищей человек получает около 2 л воды, кроме того, еще 7 л — это объем эндогенной жидкости, поступающей в полость кишечника в составе пищеварительных секретов (слюна, желудочный сок, желчь, панкреатический сок, кишечный сок), из этого общего количества жидкости (около 9 л) лишь 100—200 мл, т.е. около 2%, выделяется в составе кала, остальная вода всасывается в кишечнике, большая часть жидкости (70—80%) — в тонкой кишке [175]. Тонкая кишка способна реабсорбировать 7,5—9 л жидкости в сутки [177, 178]. В толстую кишку в течение суток поступает 1—2 л воды, 70% ее всасывается и лишь 100—150 мл теряется с калом [175]. Отсюда становится понятным, что даже незначительные изменения количества жидкости в кале приводят к изменению его консистенции.

В патогенезе диареи, в том числе ЛИД, участвуют 4 механизма, тесно связанные между собой: кишечная гиперсекреция, повышение осмотического давления в полости кишки, нарушение транзита кишечного содержимого и кишечная гиперэкссудация. Исходя из ведущего патогенетического механизма, диарею подразделяют на 4 типа: гиперосмолярная (сниженная абсорбция воды и электролитов), гиперсекреторная (повышенная секреция воды и электролитов в просвет кишки), гиперэкс-судативная ("сброс" воды и электролитов в просвет кишки) и дискинетическая (гипер-и гипокинетическая) [175]. Такой же под-

Лекарственно-индуцированная диарея

ход применяют и в отношении классификации ЛИД.

В основе гиперосмолярной диареи лежит "вытягивание" осмотически активным веществом воды и ионов в просвет кишечника. Прием ЛС, содержащих осмотически активные вещества (например, лактулоза, сорбитол, солевые слабительные средства, содержащие ионы магния и фосфора, анта-циды и др.), провоцирует развитие диареи по осмотическому механизму [4].

Когда имеются сомнения по поводу вызвавшего диарею препарата-индуктора, применяется определение осмотического зазора стула (измерение разницы в типах растворенных веществ между сывороткой и фекалиями) для дифференциальной диагностики гиперосмолярной и секреторной диареи. Осмотический промежуток стула рассчитывается как 290 мОсм/кг — 2 х х (Na + стул K). Для гиперосмолярной диареи характерен высокий осмотический зазор (>100 мОсм/кг), а для секреторной диареи — низкий осмотический зазор (<50 мОсм/кг) [179]. После выявления провоцирующего диарею ЛС и прекращения его приема/снижения дозы гиперосмоляр-ная диарея имеет тенденцию к уменьшению [180].

Гиперсекреторная диарея является результатом дисбаланса между процессами секреции и абсорбции в просвете кишки вследствие усиления активной секреции натрия и воды в ее просвет, как правило, она обильная даже при условии голодания. Секреторная ЛИД вызывается двумя основными механизмами: либо ингибиро-ванием абсорбции Na+, либо увеличением секреции Ch/HCO- [54].

Так, например, антиаритмики I класса, уменьшая проводимость ионов К+ и блокируя кальциевые каналы, препятствуют трансэпителиальной абсорбции Na+ и воды, тем самым провоцируя диарею. Ол-салазин провоцирует диарею за счет стимуляции секреции бикарбонатов и NaCl в просвет кишки [54].

Некоторые ЛС увеличивают секрецию путем связывания ЛС со специальным рецептором клетки-мишени, после чего происходит активация внутриклеточных сигнальных каскадов: аденилатциклазы, гуанилатциклазы или кальция. Ингибитор фосфодиэстеразы теофиллин повышает уровень циклического аденозинмонофос-фата, тем самым "открывает" хлорные каналы и повышает секрецию [50]. Мизо-простол стимулирует эпителиальную секрецию ионов хлора через воздействие на циклический аденозинмонофосфат, увеличивает количество жидкости в просвете кишечника и тем самым вызывает диарею, как правило, в течение первых 2 нед после начала приема [33]. Одним из ведущих механизмов развития секреторной диареи является воздействие на №+/К+-насос. Энергия для работы насоса обеспечивается гидролизом аденозинтрифосфата (АТФ), контролируемым ферментом №+/К+-АТФазой. До-зозависимо подавляющие АТФазу ЛС ин-гибируют работу насоса в подвздошной и толстой кишке, что приводит к снижению абсорбции жидкости и, соответственно, диарее. Подобный патофизиологический механизм характерен, например, для ЛИД, ассоциированной с приемом дигоксина или ауранофина [33, 50].

Гиперсекреторная диарея характеризуется обильным водянистым стулом, в котором не выявляются клетки крови, а также отсутствием лихорадки [4]. Осмоляльность стула при секреторной диарее составляет <50 мОсм/кг и, как правило, не разрешается при помощи голодания [180].

Гипер-/гипокинетическая диарея развивается при повышении или замедлении скорости транзита химуса по кишечнику. Лекарственные средства способны как повышать моторику кишечника и, следовательно, уменьшать время нахождения химуса в просвете кишки (например, цизаприд и тегасерод являются агонистами рецептора 5-НТ4, а эритромицин имитирует действие пептидного гормона мотилина), так и снижать ее, приводя к стазу, что проявляется

Клиническая фармакология

ростом бактериальной флоры тонкого кишечника и диареей (например, антихо-линергические препараты — бензтропин, трициклические антидепрессанты) [33].

Возникновение гиперэкссудативной диареи обусловлено повреждением эпителиальных клеток кишечника и утратой плотных межклеточных контактов между соседними энтероцитами под действием препарата-индуктора, в результате происходит экссудация плазмы, форменных элементов крови, сывороточных белков в просвет кишечника, что зачастую сочетается с гибелью кишечного эпителия. Вследствие этих процессов абсорбция воды существенно уменьшается, что и проявляется диареей. Гиперэкссудативная диарея может быть следствием нарушения кишечной флоры (колит, вызванный C. difficile), прямого повреждения слизистой (нестероидные противовоспалительные средства, полиеновые антибиотики), развития вялотекущего воспаления на фоне микроскопического колита (ингибиторы протонной помпы, нестероидные противовоспалительные средства), дисбаланса между пролиферацией и апоптозом (иммуносупрессивные препараты, химиотерапевтические ЛС) [53, 108].

Факторы риска

Несмотря на то что специфические факторы риска ЛИД неизвестны, можно с уверенностью предполагать, что в категорию пациентов повышенного риска входят в первую очередь больные, одновременно принимающие несколько ЛС, способных провоцировать ЛИД [5]. Кроме того, возрастные изменения структуры и функции кишечника или, напротив, еще развивающийся желудочно-кишечный тракт позволяют отнести в группу повышенного риска развития диареи пожилых пациентов и детей [5, 181]. К факторам риска ЛИД также относят диету с высоким содержанием клетчатки или жиров, развитие синдрома мальнутриции [5].

Клиническая картина, диагностика, дифференциальная диагностика

Характеристики стула (время дефекаций, объем, частота) при развитии диарей-ного синдрома существенно различаются у отдельных пациентов и в определенных популяциях. Диарея, в том числе ЛИД, всегда должна рассматриваться с учетом возраста пациента, массы тела и наличия коморбид-ной патологии. К пациентам с продолжительной массивной диареей с примесями крови или сильной абдоминальной болью при дефекации необходимо относиться с особым вниманием. Эти пациенты, а также пациенты с такими симптомами, как потеря массы тела, слабость, ортостатиче-ская гипотензия, тахикардия, электролитные нарушения, пациенты с нарушениями кислотно-щелочного баланса нуждаются в обязательной консультации врача [1, 2].

Как уже было упомянуто выше, ЛС могут провоцировать развитие и острой, и хронической диареи. Диарея продолжительностью менее 72 ч относится к острой, хотя эпизоды острой диареи могут продолжаться вплоть до 14 дней [3]. У пациентов с острой диареей может внезапно появляться тошнота, рвота, абдоминальные и головные боли, отмечаться повышение температуры тела, общее недомогание. У них могут присутствовать генерализованные или локальные болезненные ощущения в области живота, а также звуки гиперактивности кишечника. Акты дефекации учащенные и в большинстве случаев не сопровождаются кровяными выделениями [1, 2]. Пациенты с подобными жалобами, обратившиеся за медицинской помощью, должны быть обследованы на предмет дегидратации и электролитных нарушений. Также может потребоваться исключение инфекционной этиологии диареи, хотя, как правило, после отмены препарата-индуктора симптомы ЛИД разрешаются самостоятельно. Может быть оправданным проведение клинического анализа крови с целью оценки лейкоцитарной формулы и исключения эози-нофилии, если пациент находится в группе

Лекарственно-индуцированная диарея

риска наличия паразитической инфекции (например, пациенты, недавно совершавшие поездки в эндемичные регионы).

Диарея продолжительностью 30 дней и более считается хронической [3]. В связи с частыми эпизодами диареи в течение продолжительного времени причину установить зачастую затруднительно. При хронической диарее пациенты значительно чаще обращаются за медицинской помощью, и диагностические исследования в такой ситуации имеют важное значение [2]. Необходимо исключить наличие синдрома мальабсорбции, пищевых аллергий, воспалительных заболеваний кишечника [182]. С этой целью может потребоваться проведение ректороманоскопии, колоноско-пии, а также компьютерной томографии органов брюшной полости для выявления патологии и альтернативных причин хронической диареи (например, болезни Крона) [3, 182].

В анализе кала необходимо определять содержание жира и массу кала. Мальаб-сорбция жиров приводит к неоформленному и объемному стулу с содержанием жиров >6 г/сут и массой >200 г/сут [182]. По возможности сбор материала предпочтительно осуществлять в течение 3-5 дней для уменьшения риска ошибки, так как небольшое увеличение жиров, не связанное с их мальабсорбцией, также имеет место у пациентов с диареей [5]. Но в связи с трудностями сбора кала на протяжении 3-5 дней зачастую используются другие диагностические тесты: проба с суданом III, тест на кислотный стеатокрит, спектроскопия в ближней инфракрасной области. Данные тесты являются точными и более простыми альтернативами для уточнения диагноза стеатореи [183-186].

Пищевая аллергия также должна быть исключена при обследовании пациента для дифференциальной диагностики с ЛИД. Однако это весьма трудоемкий процесс, включающий тщательный сбор анамнеза, анализы кала, лабораторное тестирование, а также инвазивные процедуры (колоно-

скопия) [187]. Часто на начальной ступени используется пробная отмена продуктов с высоким риском возникновения аллергии, что нередко имеет успех. Как правило, первым из диеты исключается глютен, эффект оценивают спустя 2-8 нед [187, 188]. Может также применяться другой подход, когда сразу вводят строгие ограничения в диете с медленным обратным включением продуктов после разрешения симптомов. Для верификации пищевых аллергий могут быть использованы плазменные концентрации иммуноглобулина E (^Е) или IgA, антител к тканевой трансглутаминазе [188, 189]. Кроме того, повышение уровня IgA к тканевой трансглутаминазе имеет место и при целиакии (чувствительность и специфичность - 95%), поэтому данный анализ может быть полезен и в плане дифференциальной диагностики с целиакией.

Вызванная антибиотиками диарея, а также псевдомембранозный колит могут дебютировать как через несколько дней от начала лечения, так и спустя 8 нед после прекращения приема ЛС [190]. Псевдо-мембранозный колит сопровождается зловонной профузной диареей зеленоватого оттенка (редко с примесью крови), водянистой, состоящей из слизи, сопровождающейся абдоминальной болью, вздутием живота, субфебрильной температурой и лейкоцитозом. Посев стула остается "золотым стандартом" для диагностики инфицирования C. diffitik. Тем не менее диагностика довольно трудоемка и занимает около 24-48 ч. Быстрая диагностика может быть использована для определения наличия C. diffitik и соответствующих токсинов. Первичное тестирование с определением глутаматдегидрогеназы имеет различную чувствительность (примерно 90%) и специфичность (примерно 91%). Тест амплификации нуклеиновой кислоты, а также полимеразная цепная реакция обладают высокой чувствительностью (около 90%) и специфичностью (около 97%), тем самым заменяя на практике глутаматдегидроге-назу [191, 192]. Использование быстрых

Клиническая фармакология

тестов ускоряет диагностику, и, соответственно, лечение зачастую может быть начато в тот же день. Важно отметить, что подобные тесты не помогут установить разницу между колонизацией С. diffitik и истинной инфекцией.

Врач должен также тщательно отслеживать любые изменения в диете (включая алкоголь) или принимаемых ЛС (выписанных врачом или купленных пациентом без рецепта), а также оценивать возможность приема пациентом лекарственных трав, пищевых добавок и запрещенных веществ [2, 193]. В связи с тем, что диарея может стартовать как в течение 4 нед от начала приема ЛС, так и спустя 8 нед после прекращения его приема, взаимосвязь между дебютом диареи и изменениями в принимаемой терапии должна быть тщательно изучена на протяжении всего этого временного отрезка.

Следует помнить и о том, что лекарственные травы и биологически активные добавки также являются причиной развития диареи, что должно учитываться при осмотре и опросе пациента с подозрением на ЛИД [194]. Например, диарею вызывают такие широко распространенные препараты растительного происхождения и биологически активные добавки, как хондроитин, плоды пальмы сереноя [194—196].

Пристального внимания требуют и безрецептурные препараты, содержащие магний, сорбитол и лактулозу, так как они способны провоцировать развитие осмотической диареи. Точно так же и ЛС, используемые для лечения или предупреждения развития запоров, в том числе минеральные масла, слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого, могут оказывать чрезмерный эффект, тем самым вызывая диарею [20]. Кроме того, следует принимать во внимание возможное межлекарственное взаимодействие, а также взаимодействие ЛС с пищей. Необходимо внимательно отнестись к наличию психосоциальных факторов риска развития диареи: это могут быть любые изменения окружающей обстановки у пациента дома или в

офисе, недавнее путешествие или контакт с источником бактериальной или вирусной инфекции, коморбидные заболевания [5].

Лечение

Если это возможно, необходимо отменить провоцирующее диарею ЛС или заменить его на другой препарат, который имеет меньший риск развития ЛИД. Около 90% случаев острой ЛИД разрешаются самостоятельно и не требуют дополнительных вмешательств [5]. Как правило, ЛИД прекращается в течение нескольких дней после отмены ЛС или, в некоторых случаях, даже без отмены препарата-индуктора [53]. При сохраняющейся диарее определение препарата-индуктора крайне необходимо для грамотного назначения терапии.

За несколькими исключениями, проти-водиарейные препараты не являются первой линией терапии ЛИД. Тем не менее, если вызвавший диарею препарат не может быть заменен или отменен и другие мероприятия безуспешны, могут быть назначены противодиарейные ЛС. Выбор антидиа-рейного ЛС зависит от провоцирующего это состояние ЛС [173, 190, 191]. Так, например, для лечения гиперосмолярной диареи, как правило, достаточно прекращения приема спровоцировавшего ее ЛС или снижения его дозы, однако в некоторых случаях может быть добавлен лоперамид [54].

Регидратация. Наиболее распространенное осложнение диареи, особенно тяжелой, в том числе ЛИД, — это дегидратация [1]. Степень диареи определяется, исходя из частоты стула, наличия других симптомов, степени нарушения повседневной активности [168, 169, 173]. I степень характеризуется стулом менее 4 раз в день и отсутствием других симптомов помимо непосредственно диареи. II степень — стул частотой 4—6 раз в день или же ночные эпизоды, умеренные спазмы, не мешающие повседневной активности. Стул свыше 7 раз в сутки, значительные спазмы и недержание, мешающие привычной актив-

Лекарственно-индуцированная диарея

ности, характеризуют III степень диарей-ного синдрома. IV степень характеризуется массивной кровавой диареей более 10 раз в сутки, требующей парентеральных методов лечения.

Пациентам с дегидратацией легкой или средней степени тяжести назначают растворы для пероральной регидратации, которые содержат в своем составе натрий, калий, хлорид, цитрат и глюкозу, для восполнения электролитов и потерь бикарбоната. Объем регидратирующих растворов составляет приблизительно 50-100 мл/кг.

Внутривенное введение растворов рекомендовано пациентам с тяжелой дегидратацией или же в случаях, когда перораль-ная регидратация по каким-либо причинам невозможна [1]. Для восполнения потерь электролитов и коррекции ацизода может потребоваться >100 мл/кг регидратирующих растворов, кроме того, необходимо быстрое возмещение жидкостных и электролитных потерь для предотвращения развития шока и последующего летального исхода. Для этой цели считается подходящим раствор Рингера лактат. Физиологический раствор -не лучший выбор для регидратации у таких пациентов, так как он не способен скорректировать ацидоз или гипокалиемию, развивающиеся на фоне тяжелой диареи [1].

Профилактика

Соблюдение каких-либо специфических мер профилактики всеми пациентами, принимающими ЛС, способные вызывать диарею, излишне. Куда более эффективно осуществлять превентивные меры у пациентов, имеющих в анамнезе непереносимость ЛС, или же у больных, принимающих ЛС с высокой вероятностью развития ЛИД. Если это возможно, следует попытаться минимизировать вероятность развития ЛИД, избегая приема препаратов с высоким содержанием сорбитола, использовать изначально низкие дозы ЛС, способных провоцировать развитие диареи, с последующим медленным их увеличением, а также разумно под-

ходить к назначению антибактериальных средств (выбор ЛС с меньшей вероятностью развития данной НЛР) [5].

Помимо общих профилактических мер иногда все-таки имеется и специфическая профилактика. Так, пациенты могут снизить риск развития орлистатиндуцирован-ной диареи путем приема пищи с низким содержанием жира. Спазмы желудочно-кишечного тракта или диарея на фоне приема препаратов железа или поливитаминов могут быть предотвращены или нивелированы путем приема этих ЛС во время еды. Пациентам, страдающим диареей на фоне химиотерапии, рекомендуется принимать пищу небольшими порциями, но часто, при этом избегая продуктов, которые могут усугубить уже имеющуюся диарею, а также потреблять достаточное количество жидкости [173]. У пациентов с антибиотик-ассо-циированной диареей может быть эффективен прием пробиотиков [5].

Заключение

Диарея - широко известный, но зачастую "недооцениваемый" как пациентом, так и лечащим врачом побочный эффект многих ЛС. Внимательный подход к этой проблеме, грамотная дифференциальная диагностика, а также своевременное выявление ЛИД имеют немаловажное значение не только для увеличения эффективности проводимой терапии, но и для повышения приверженности пациента к лечению. Современные данные позволяют уже на этапе выбора терапии предположить риски развития той или иной НЛР, в том числе в отношении развития диареи. Это позволяет осуществлять профилактику возможных осложнений путем коррекции образа жизни и пищевых привычек, уменьшать риск вероятных взаимодействий ЛС, а также максимально индивидуализировать терапию с учетом возраста и имеющейся коморбидности.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Клиническая фармакология

Drug-induced Diarrhea

O.D. Ostroumova, М.I. Kulikova, and D.A. Sychev

Drug-induced diarrhea (LID) is one of the most common adverse drug reactions. Since LID leads to decrease in dosage or withdrawal of drug, in some cases it can have a negative effect on treatment. That is why this question is of great clinical importance. The development of LID is possible with the large number of drugs; it can be caused by both excessive intake of certain drugs and their use in standard therapeutic dosages. Drugs with such effect include drugs used for the treatment of cardiovascular diseases, antineoplastic, hypoglycemic, antibacterial drugs, antide-pressants, proton pump inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and many others. Like diarrhea caused by other causes, there are several possible mechanisms for the development of LID: it can be exudative, osmotic, dyskinetic and secretory. Risk factors for the development of LID include old age or childhood, simultaneous administration of 2 or more drugs that can provoke the development of diarrhea, a diet high in fiber or fat, and the development of malnutrition syndrome. Diagnosis of LID, as a rule, does not cause great difficulties, first non-drug etiology of diarrhea should be excluded (foodborne diseases, food intolerances, some viral infections). The main direction of LID treatment is withdrawal of drug or correction of its dose. In some cases, the use of antidiarrheal drugs is justified. To prevent LID, it is necessary to consider this adverse reaction, as well as risk factors for LID, and carefully monitor therapy safety.

Key words: diarrhea, drug-induced diarrhea, adverse drug reactions.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.