CC BY
128
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Острые лиарейные инфекции: принципы рациональной терапии
Ющук Н.Д., Кулагина М.Г., Шутько С.А., Митрикова Л.Ц.
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Острые диарейные инфекции (ОДИ) - группа инфекционных болезней, насчитывающая более 30 нозологических форм, возбудителями которых могут быть вирусы, бактерии и простейшие. В настоящее время в этиологической структуре ОДИ преобладают вирусы. Среди бактериальных ОДИ наиболее часто регистрируют пищевые интоксикации, сальмонеллез и шигеллез. Практикующему врачу для проведения адекватной этиотропной терапии важно уметь дифференцировать шигеллез, кампилобактериоз, своевременно диагностировать холеру, так как схема лечения шигеллеза и кампилобактериоза предполагает назначение этиотропной терапии. Лечение пациентов с другими заболеваниями этой группы в большинстве случаев ограничивается патогенетическими и симптоматическими средствами. При верификации диагноза холеры требуется проведение экстренных противоэпидемиических мероприятий.
Принципы лечения больных ОДИ предусматривают одновременное решение нескольких клинических проблем, направленных на предупреждение дальнейшего развития инфекционного процесса и возможных осложнений. Выбор тактики лечения ОДИ определяет ряд факторов, прежде всего форма и тяжесть течения болезни, возраст пациента, преморбидный фон.
В статье приведены основные принципы этиотропной и патогенетической терапии ОДИ, обращено внимание на приоритетное значение патогенетического и симптоматического звеньев, в том числе с применением рацекадотрила (Гидрасек) в комбинации с регидратационной терапией.
Ключевые слова:
острые диарейные инфекции, этиотропная, патогенетическая, симптоматическая терапия, раце-кадотрил
Для цитирования: Ющук Н.Д., Кулагина М.Г., Шутько С.А., Митрикова Л.Ц. Острые диарейные инфекции: принципы рациональной терапии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 103-108. 10.24411/2305-34962019-14013
Статья поступила в редакцию 10.09.2019. Принята в печать 05.11.2019.
Acute diarrheal infections: principles of rational therapy
Yushchuk N.D., Kulagina M.G., A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine
Shutko S.A., Mitrikova L.Ts. and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian
Federation, Moscow, Russia
Acute diarrheal infections (ADI) - a group of infectious diseases, with more than 30 nosological forms, pathogens which can be viruses, bacteria and protozoa. Currently, the etiological structure of ADI is dominated by viruses. Among bacterial ADI, food intoxication, salmonellosis and shigellosis are most often recorded. A practitioner for adequate etiotropic therapy is important to be able to differentiate shigellosis, campylobac-teriosis, diagnose cholera in a timely manner, as the treatment regimen of shigellosis and campylobacteriosis involves the appointment of etiotropic therapy. Treatment of patients with other diseases of this group in most cases is limited to pathogenetic and symptomatic means. In case of verification of the diagnosis of cholera, emergency anti-epidemic measures are required.
The principles of treatment of patients with ADI provide for the simultaneous solution of several clinical problems, which are aimed at preventing the further development of the infectious process and possible complications. The choice of tactics of treatment of ADI determines a number of factors. First of all-the form and severity of the disease, the patient's age, premorbid background.
The article presents the basic principles of etiotropic and pathogenetic therapy of ADI, draws attention to the priority of pathogenetic and symptomatic links, including the use of racecadotril in combination with rehydration therapy.
Keywords:
acute diarrheal infections, etiotropic, pathogenetic, symptomatic therapy, racecadotril
For citation: Yushchuk N.D., Kulagina M.G., Shutko S.A., Mitrikova L.Ts. Acute diarrheal infections: principles of rational therapy. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (4): 103-8. doi: 10.24411/2305-3496-2019-14013 (in Russian) Received 10.09.2019. Accepted 05.11.2019.
Острые диарейные (ОДИ) или острые кишечные инфекции (ОКИ) - это группа полиэтиологичных болезней, объединенных единым механизмом передачи возбудителя и симптомами поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Этиологическая структура ОДИ чрезвычайно разнообразна, этиологическими агентами могут быть вирусы, бактерии, простейшие и гельминты. В настоящее время ведущая роль в этиологии ОДИ принадлежит вирусам, а следовательно, в стратегии лечебных мероприятий основное направление занимает патогенетическая и симптоматическая терапия [1]. В этиологической структуре вирусных диарей доминируют ротавирусы, кали-цивирусы, энтеровирусы, меньшая роль принадлежит аденовирусам и короновирусам [2]. Бактериальные кишечные инфекции вызывают как условно-патогенные, так и целый ряд патогенных бактерий. Спектр протозойных кишечных инфекций включает амебиаз, балантидиаз и криптоспори-диоз, который в условиях распространения ВИЧ-инфекции приобрел важное значение. Группа ОДИ насчитывает свыше 30 нозологических форм, которые объединяет синдром диареи. Под последним понимают учащенное, как правило, более 2-3 раз в сутки, опорожнение кишечника с выделением жидких или кашицеобразных испражнений. Важным признаком диареи является высокое содержание воды в кале (при диарее оно возрастает с 60-75 до 85-95%).
Патофизиологические механизмы позволяют выделить 4 вида диареи: секреторную, гиперэкссудативную, гиперос-молярную, гиперкинетическую [3].
Секреторная диарея развивается в результате усиления секреции натрия и воды в просвет кишки в результате активации синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При этом осмотическое давление фекальных масс ниже осмотического давления плазмы крови. Фекалии обильные, водянистые, иногда зеленого цвета. При инфекционных болезнях такой тип диареи патогенетически свойственен холере, вирусным инфекциям, в том числе энтеро- и ротавирусной этиологии, пищевым токси-коинфекциям (ПТИ), сальмонеллезу, эшерихиозу, клебси-еллезу и др. Ряд неинфекционных заболеваний протекает с подобным типом диареи: постхолицистэктомический
синдром, поражение поджелудочной железы, ворсинчатая аденома и резекция подвздошной кишки, прием слабительных препаратов.
Гиперэкссудативная диарея возникает в результате выделения в просвет кишечника воспалительного экссудата. Осмотическое давление фекальных масс выше осмотического давления крови. Фекалии жидкие, с примесью слизи, крови, гноя. К ОДИ с гиперэкссудативным типом диареи отнесены шигеллез, сальмонеллез, кампилобактериоз, кло-стридиоз, амебиаз, балантидиаз. Неинфекционные заболевания: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, туберкулез кишечника, ишемический колит, опухоли толстой кишки.
Гиперосмолярная диарея - проявление синдрома нарушения всасывания (мальабсорбция) с характерным обильным жидким стулом. Гиперосмолярная диарея присуща ротавирусному гастроэнтериту, калицивирусной инфекции. Может развиваться при употреблении солевых слабительных и дисахаридазной недостаточности.
Гиперкинетическая диарея является следствием нарушений транзита кишечного содержимого. Осмотическое давление фекальных масс равно осмотическому давлению плазмы крови. Стул жидкий, кашицеобразный, необильный. Такой тип диареи развивается при синдроме раздраженного кишечника, неврозе, употреблении слабительных средств.
Как правило, при инфекционном процессе редко проявляется один тип диареи, чаще наблюдают их сочетание. В рамках проведения клинической диагностики ОКИ, помимо синдрома диареи, важно оценить наличие еще 3 синдромов: поражения ЖКТ, интоксикации и дегидратации. Известно, что для кишечных инфекций характерно поражение всех отделов ЖКТ. Однако синдром гастрита преобладает при редко встречающемся гастрическом варианте ПТИ, в том числе при сальмонеллезе и калицивирусной инфекции.
Гастроэнтерит сопровождает ПТИ, сальмонеллез, холеру, эшерихиоз, ротавирусный гастроэнтерит, калицивирусную инфекцию и некоторые клинические варианты шигеллеза.
Энтерит характерен для холеры, эшерихиоза, ротавирус-ного гастроэнтерита. Гастроэнтероколит может наблюдаться при сальмонеллезе и шигеллезе. Признаки колита выяв-
ляют при шигеллезе, кампилобактериозе, амебиазе, балан-тидиазе, некоторых клинических вариантах сальмонеллеза и эшерихиоза.
При выявлении больного ОДИ врачу прежде всего важно провести дифференциальную диагностику шигеллеза, кам-пилобактериоза и холеры в связи с разными подходами в терапии: при шигеллезе и кампилобактериозе предполагается назначение этиотропной терапии. Лечение пациентов с другими заболеваниями группы ОДИ в большинстве случаев ограничивается патогенетическими и симптоматическими средствами. Кроме того, верификация диагноза холеры требует проведения экстренных противоэпидемических мероприятий [4].
Следует также учитывать, что некоторые лекарственные средства могут вызвать синдром диареи, например антибиотики, нестероидные противовоспалительные и гипотензивные средства, калийсодержащие и сахароснижающие препараты, магнийсодержащие антациды, непрямые антикоагулянты, холестирамин, тиреоидные гормоны.
При установлении диагноза ОКИ необходима комплексная терапия, которую чаще проводят в амбулаторных условиях. Принципы лечения больных ОДИ основаны на потребности одновременно решить несколько клинических проблем для предупреждения дальнейшего развития инфекционного процесса и возможных осложнений. Выбор тактики лечения осуществляют с учетом ряда факторов: клиническая форма болезни, тяжесть течения, возраст пациента, преморбидный фон. При выявлении клинических и эпидемиологических показаний больного госпитализируют в инфекционный стационар или инфекционное отделение клинической больницы. Учитывают следующие клинические проявления:
■ степень дегидратации;
■ упорная рвота;
■ выраженность интоксикационного синдрома;
■ отягощенный преморбидный фон;
■ отсутствие эффекта от оральной регидратации;
■ отсутствие эффекта от амбулаторного лечения в течение 48 ч;
■ симптомокомплекс тяжелого течения инфекционного процесса с расстройством гемодинамики и полиорганной недостаточностью.
К эпидемиологическим показаниям для госпитализации относят профессию больного и контактировавших с ним людей, их санитарно-бытовые условия проживания, включая невозможность обеспечения надлежащего ухода на дому, наличие среди контактировавших с источником восприимчивых людей, нахождение в организованных коллективах (дома ребенка, детские дома, воинский контингент).
Комплексное лечение пациентов с ОДИ включает эти-отропную, патогенетическую и симптоматическую линии. Однако ведущая роль принадлежит регидратационной терапии, большое значение имеет правильный подбор анти-диарейных средств, ферментативных препаратов, сорбентов и средств, влияющих на микробиоту кишечника [5].
Медикаментозная терапия кишечными антисептиками и антибиотиками в большинстве случаев (за исключением шигеллеза и холеры) носит вспомогательный характер
и имеет ряд ограничений. С целью снижения риска антибактериальной резистентности антибактериальная терапия при острой диарее у взрослых назначается при подозрении и/или верификации бактериального возбудителя. Препаратами выбора являются ансамицины, тетрациклины, макролиды, фторхинолоны. По показаниям могут назначаться кишечные антисептики: нифуроксазид, нифурател, препараты 5-аминосалициловой кислоты [6].
Основу лечения ОДИ составляет патогенетическая терапия, которая заключается в восстановлении и сохранении водно-электролитного баланса в организме. Поскольку дегидратация является наиболее частой причиной смерти при острой диарее, оральная регидратация остается наиболее важным компонентом лечения. Ее активное применение привело к серьезному снижению числа смертей при острой диарее. Несмотря на то что острая диарея инфекционной этиологии имеет тенденцию к самоизлечению у соматически здоровых людей, она не только неприятна для самочувствия, но и имеет социальный аспект в виде нетрудоспособности. Более того, даже в индустриально развитых странах у взрослых больных диарея может приводить к смерти пациентов из-за органной недостаточности, развивающейся вторично вследствие дегидратации, особенно в пожилом возрасте. С этой целью проводят регидратационную терапию, призванную корректировать нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния, восстанавливать нарушенные гемодинамику и микроциркуляцию, устранять гипоксию органов и тканей, устранять или предупреждать развитие ДВС-синдрома. При обезвоживании 1-11 степени (степень дегидратации указана по классификации В.И. Покровского) целесообразно использовать глюкозо-солевые растворы для пероральной регидратации. Исключение составляют пациенты с сахарным диабетом, а также пациенты с неукротимой рвотой, в таких случаях регидра-тационная терапия проводится внутривенно капельно. Эффективность лечения диареи и обезвоживания 1-11 степени этими препаратами достигается в 90-95% случаев [1]. Объем вводимой жидкости соответствует 30-50 мл на 1 кг массы тела при I степени дегидратации и 40-80 мл на 1 кг массы тела при II степени дегидратации. Объемная скорость введения должна составлять до 1000-1500 мл/ч: 100-150 мл каждые 10-15 мин, пить медленно, небольшими глотками. Температура раствора должна быть в пределах 40 °С. Быстрый прием раствора большими порциями может спровоцировать рвоту. Снижение объемной скорости введения уменьшает клинический эффект. Известно, что всасывательная способность кишечника составляет до 2000 мл/ч, поэтому максимальная объемная скорость введения жидкости не может превышать этого предела.
При обезвоживании Ш-^ степени регидратация осуществляется струйно, в крупные венозные сосуды. Струйное введение жидкости прекращают после ликвидации деком-пенсированного обезвоживания.
Внутривенная терапия при среднетяжелом течении заболевания проводится в объеме 55-75 мл/кг с объемной скоростью 60-80 мл/мин, при тяжелом течении объем вводимой жидкости увеличивается до 60-120 мл/кг, объемная скорость составляет 70-90 мл/мин.
Для быстрейшего купирования диарейного синдрома используют антидиарейные средства, в ряду которых появился новый препарат рацекадотрил (Гидрасек): был зарегистрирован в России в 2017 г. Рацекадотрил оказывает непосредственное супрессирующее влияние на процессы гиперсекреции воды и электролитов в кишечнике, индуцированные патогенным влиянием вирусов и бактериальных токсинов. В настоящее время этот препарат применяется в 92 странах мира.
Учитывая преобладание секреторного типа диареи при ОДИ, применение рацекадотрила весьма актуально в связи с его антисекреторным механизмом действия. Рацекадотрил является селективным ингибитором энкефалиназы, снижающей гиперсекрецию в кишечнике: ингибирование энкефалиназы приводит к увеличению синаптических концентраций энкефалина, который активирует 5-опиоидные рецепторы энтероцитов, снижая активность аденилатци-клазы, катализирующей превращение аденозинтрифос-фата в цАМФ. Сниженный внутриклеточный уровень цАМФ опосредованно снижает активность белка, участвующего в транспорте ионов хлора через мембрану клетки (CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Параллельно снижается экскреция жидкости и ионов калия, натрия и хлора. Антисекреторный механизм действия рацекадотрила способствует снижению объема и частоты стула и опосредованно влияет на риски развития дегидратации.
К настоящему времени эффективность рацекадотрила в лечении острых диарей у взрослых была продемонстрирована в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований и в нескольких метаанализах [7-9].
В соответствии с результатами метаанализа [7], включение рацекадотрила в стандартную терапию значительно эффективнее в разрешении острой диареи, запоры на фоне применения рацекадотрила в период реконвалесценции не наблюдали.
Сравнение рацекадотрила с плацебо при ОДИ у взрослых продемонстрировало, что минимальная эффективная доза рацекадотрила (100 мг) вызывала увеличение доли выздоровевших пациентов на 80%, увеличение доли ответивших на лечение на 60%, уменьшение боли в животе и тошноты на 47%, а снижение общего количества дней нетрудоспособности на 33% [7].
По сравнению с терапией лоперамидом, назначение которого при ОДИ нецелесообразно, с учетом его механизма действия, значительных различий по параметрам эффективности в рандомизированных исследованиях не наблюдалось. Однако достоверно наблюдался лучший профиль безопасности у рацекадотрила, в том числе у пожилых пациентов. Из приведенных материалов следует, что рацекадотрил можно использовать не только при острой диарее инфекционной природы. В то же время было отмечено, что вторичные запоры и дискомфорт в животе на фоне приема рацекадотрила развивались реже по сравнению с лоперамидом [8]. Кроме того, следует помнить, что применение лоперамида для лечения диареи может привести к вторичному запору [10], что в свою очередь ведет к задержке токсигенных штаммов бактерий в организме [11]. В связи с этим Управ-
ление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает, что лоперамид противопоказан пациентам с бактериальным энтероколитом, вызванным Salmonella, Shigelh и Campylobacter [12]. Кроме того, FDA недавно предупредило о риске серьезных кардиологических проблем на фоне приема лоперамида [13], что существенно ограничивает диапазон его применения, особенно при ОДИ.
Рацекадотрил (Гидрасек) не воздействует на кишечную моторику, не приводит к формированию вторичных запоров, вздутию живота и задержке патогенной микрофлоры в кишечнике. В масштабном многоцентровом сравнительном исследовании, включавшем 945 пациентов, продемонстрировано, что у людей, получавших лоперамид, частота запоров была статистически значимо выше по сравнению с пациентами, получавшими рацикадотрил [14]. Препарат Гидрасек (рацекадотрил) 100 мг имеет хорошие клинические показатели безопасности и в настоящее время отпускается без рецепта. Следует отметить, что рацекадотрил показал свою эффективность и безопасность в лечении острой диареи любого генеза у пожилых пациентов [9]. По результатам двойного слепого рандомизированного исследования, у пациентов на фоне лечения рацекадотрилом продолжительность диареи была значительно меньше, чем у пациентов, получавших лоперамид (36 и 63 ч соответственно, p<0,01). Такие нежелательные явления, как тошнота, запоры, дискомфорт в животе, регистрировали у 12% пациентов, получавших рацикадотрил, и у 60% пациентов из группы лоперамида.
В 2011 г. были опубликованы результаты сравнительного исследования, посвященного анализу эффективности пероральной регидратации по сравнению с комплексной терапией (пероральная регидратация в сочетании с раце-кадотрилом) [6]. Было показано, что комплексная терапия рацекадотрилом существенно снижает продолжительность клинических проявлений, продолжительность и объем реги-драционной терапии.
Таким образом, в арсенале врачей РФ с 2017 г. появился антидиарейный препарат - рацекадотрил (Гидрасек) с антисекреторным механизмом действия. Рацекадотрил - инновационный препарат, предназначенный для лечения острой диареи: уже через 30 мин после приема препарат начинает свое действие в кишечнике и позволяет остановить диарею в первые сутки от начала лечения. В настоящее время рацекадотрил имеет безрецептурный статус, что еще раз подчеркивает его безопасный профиль применения при диареях различной этиологии, как инфекционного профиля, так и при соматических заболеваниях
Один из компонентов комплексной терапии ОДИ - применение сорбентов. В соответствии с информацией, предоставленной Национальным агентством по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения (ANSM) от февраля 2019 г., производители препаратов на основе глины сообщают, что такие препараты не показаны к применению у детей до 2 лет, а также у беременных женщин, в связи с тем, что добытая из естественного грунта глина может содержать следы свинца, а это ограничивает применение смекты и других сорбентов этой группы [15].
Таким образом, в терапии пациентов с ОДИ можно использовать инновационный препарат рацекадотрил для уменьшения выраженности клинических проявлений и профилактики дегидратации. Быстрый терапевтический эффект и высокий профиль безопасности рацекадотрила (Гидрасек), безрецептурный статус отпуска из аптек позволяет широко
рекомендовать данный препарат при терапии ОДИ у взрослых как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия:
Ющук Николай Дмитриевич (Yushchuk Nikolay D.) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов, председатель Учебно-методической комиссии по инфекционным болезням Координационного совета по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1928-4747
Кулагина Маргарита Георгиевна (Kulagina Margarita G.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии E-mail: [email protected]
Шутько Светлана Анатольевна (Shutko Svetlana A.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии E-mail: [email protected]
Митрикова Любовь Цырендондоковна (Mitrikova Lyubov Ts.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Малеев В.В., Плоскирева А.А. Новые направления терапии острых инфекционных диарей // РМЖ. 2019. № 5. С. 45-48.
2. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кулагина М.Г., Бродов Л.Е. Острые кишечные инфекции : руководство. М., 2012.
3. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019.
4. Кулагина М.Г. Холера // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 4. С. 34-38.
5. Стома И.О., Карпов И.А. Микробиом человека. Минск, 2018.
6. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г., Шишкина А.А. Особенности течения и профилактика ротавирусной инфекции у детей раннего возраста. М., 2015.
7. Coffin B., Hamza H., Vetel J.M., Lehert P. Racadotril in the treatment of acute diarrhea in adults. An individual patient data based metanalysis // Int. J. Clin. Med. 2014. Vol. 5. P. 345-360.
8. Yao P., Xi L.L. Clinical effect of racecadotril tablets for acute diarrhea in adults // Chin. J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 27, N 8. P. 571-573.
9. Gallelli L., Colosimo M., Tolotta G.A. et al. Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 66. P. 137-144.
REFERENCES
1. Maleev V.V., Ploskireva A.A. New ways to acute infectious diarrhea treatment. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2019; (5): 45-8. (in Russian)
2. Yushchuk N.D., Martynov Yu.V., Kulagina M.G., Brodov L.E. Acute Intestinal Infections: Manual. Moscow, 2012. (in Russian)
3. Yushchuk N.D., Vengerov Yu.Ya. Infectious Diseases: National guidelines. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. (in Russian)
4. Kulagina M.G. Differential diagnosis of acute diarrhea. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2013; (4): 34-8. (in Russian)
10. Douma J.A., Smulders Y.M. Loperamide for acute infectious diarrhea // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2015. Vol. 159. Article ID A9132.
11. Nelson J.M., Griffin P.M., Jones T.F. et al. Antimicrobial and antimo-tility agent use in persons with shiga toxin-producing Escherichia coli O157 infection in Food // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, N 9. P. 1130-1132. doi:_10.1093/cid/cir087
12. U.S. Food and Drug Administration. Loperamide. 2015. URL: http:// www.drugs.com/prof/loperamide.html
13. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drag Stafety Communication: FDA Warns about Serious Heart Problems with High Doses of the Antidiarrheal Medicine Loperamide (Imodium), including from Abuse and Misuse 2016 URL: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm504617. html
14. Prado D. et al. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults // Scand. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 37, N 6. P. 656-661.
15. Информация по безопасности пациентов. Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения (ANSM), март 2019 г. https://ansm.sante.fr/var/ ansm_site/storage/original/application/d2bcfe5815d8626e6b2fdf9a 9976bc98.pdf
5. Stoma I.O., Karpov I .A. The Human Microbiome. Minsk, 2018. (in Russian)
6. Mazankova L.N., Gorbunov S.G., Shishkina A.A. Features of the Course and Prevention of Rotavirus Infection in Young Children. Moscow, 2015. (in Russian)
7. Coffin B., Hamza H., Vetel J.M., Lehert P. Racadotril in the treatment of acute diarrhea in adults. An individual patient data based metanalysis. Int J Clin Med. 2014; 5: 345-60.
8. Yao P., Xi L.L. Clinical effect of racecadotril tablets for acute diarrhea in adults. Chin J Clin Pharmacol. 2011; 27 (8): 571-3.
9. Gallelli L., Colosimo M., Tolotta G.A., et al. Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: 137-44.
10. Douma J.A., Smulders Y.M. Loperamide for acute infectious diarrhea. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015; 159: A9132.
11. Nelson J.M., Griffin P.M., Jones T.F. et al. Antimicrobial and antimo-tility agent use in persons with shiga toxin-producing Escherichia coli O157 infection in Food. Clin Infect Dis. 2011; 52 (9): 1130-2. doi: 10.1093/cid/ cir087
12. U.S. Food and Drug Administration. Loperamide. 2015. URL: http://www.drugs.com/prof/loperamide.html
13. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drag Stafety Communication: FDA Warns about Serious Heart Problems with High Doses of the Antidiarrheal Medicine Loperamide (Imodium), including from Abuse and Misuse 2016 URL: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm504617. html
14. Prado D., et al. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol. 2002; 37 (6): 656-61.
15. Information transmise sous l'autorite de l'ansm (ANSM), March, 2019. https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/ d2bcfe5815d8626e6b2fdf9a9976bc98.pdf
