CC BY
59
© О. С. Шевченко
удк 616. 24-0025:579. 873. 21]-085. 015. 8(47754)
О. С. Шевченко
лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам первого ряда в харьковской области
харьковский национальный медицинский университет (г. харьков)
Работа выполнена в рамках НИР кафедры фтизиатрии и пульмонологии ХНМУ «Вивчення механізмів та визначення маркерів сприятливого та несприятливого перебігу туберкульозу», № гос. регистрации 0113и002283.
вступление. Угроза распространения лекарственно устойчивого туберкулеза (ТБ) сегодня рассматривается как очень значительная. Самую серьёзную опасность представляет мультирези-стентный туберкулёз (МРТБ), который вызывается штаммами, обладающими устойчивостью, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину - двум основным лекарственным препаратам первого ряда, используемым в комбинированной химиотерапии. Несмотря на различное толкование имеющихся данных, распространяемость мультирезистентного туберкулёза была охарактеризована как глобальная пандемия, ещё более смертельная, чем синдром приобретённого иммунодефита, и потенциально способная дестабилизировать общество [1,2].
Степень опасности велика по двум причинам.Во-первых, количество пациентов-носителей устойчивых форм возросло до таких размеров, что поставило под угрозу контроль ТБ в некоторых частях мира. По оценкам ВОЗ в период между 2011 и 2015 гг.. будет выявлено более чем 2 миллиона новых случаев заболевания МРТБ. Согласно последним данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляют около 450 000 новых случаев МРТБ, причем на такие страны, как Китай, Индия и Россия приходится более 50% всех случаев в мире. Менее 5% новых и ранее лечившихся пациентов с туберкулезом были протестированы на МРТБ в большинстве стран мира в 2010 году и зарегистрированное число пациентов, проходящих лечение, достигло только 16% [7].
Лечение лекарственно устойчивых форм заболевания отчасти осложнено тем, что оно связано с использованием дорогостоящих и токсичных медикаментов [2]. При этом страны с низкими доходами, сообщают о дефиците финансирования на 2012 год в 1 млрд. долларов США. Только 5% больных МЛУ-ТБ в мире получают надлежащее лечение. Вторая причина состоит в том, что пациенты с активным ТБ, включая и устойчивую к антибиотикам форму, становятся всё более мобильными в международном масштабе. Глобализация влияет
на распространение инфекционных заболеваний, и сегодня лекарственно устойчивые штаммы могут появиться в любом уголке планеты [5,8].
Феномен лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза (МБТ) имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь между количественными изменениями бактериальной популяции и изменением ряда биологических свойств микобактерий, одним из которых является лекарственная устойчивость. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое число лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством чувствительных и устойчивых МБТ В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается, достигая критической пропорции, иногда даже превышая ее [5,6]. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность микобактерий и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.
целью данного исследования явилось определить соотношение между чувствительными и устойчивыми штаммами М. tuberculosis, выделенными от пациентов с легочной формой туберкулеза в Харьковской области.
Объект и методы исследования. Были проанализированы результаты исследования устойчивости МБТ к антимикобактериальным препаратам у больных туберкулезом легких зарегистрированных в 2011-2012 гг. по Харьковской области. Всего обследовано методом бактериоскопии 3460 человек, из них случаи выявления кислотоустойчивых бактерий составили 47,8%. Методом посева МБТ(+) выявлено в 59,0% случаев (2043 пациентов). Проведен тест на чувствительность к противотуберкулезным препаратам (ПТП) первого ряда (изониазиду, стрептомицину, рифампицину и этамбутолу) на 1829 выделенных и идентифицированных культур М. tuberculosis, что составляет 89,5% от случаев выявления МБТ(+) методом посева. Такой процент обусловлен малым количеством материала для проведения теста лекарственной чувствительности.
Таблица
профили резистентности ТБ штаммов, выделенных в харьковской области, 2011-2012 г
Новые случаи Рецидивы Лечение после перерыва, неудача лечения, другие случаи повторного лечения Всего (%)
абс % абс % абс % абс %
318 51,9 127 20,7 1б7 27,3 б12 100
Устойчивость к одному АМПБ (монорезистентность)
H 15 2,5 2 0,3 8 1,3 37 б,0
R 12 1,9 0 0 0 0 12 1,9
E 0 0 0 0 0 0 0 0
S 43 7,0 8 1,3 15 2,5 бб 10,8
Всего 70 11,4 10 1,б 23 3,8 103 1б,8
Устойчивость к H + R (мультирезистентность)
HR 9 1,5 3 0,5 3 0,5 15 2,5
HRE 9 1,5 2 0,3 2 0,3 13 2,1
HRS 5б 9,2 34 5,б 28 4,б 118 19,3
HRSE 125 20,4 59 9,б 75 12,3 259 42,3
Всего 199 32,5 98 1б,0 108 17,б 405 бб,2
Полирезистентность
HE 0 0 0 0 1 0,2 1 0,2
HS 34 5,б 9 1,5 1б 2,б 59 9,б
HES 11 1,8 4 0,7 11 1,8 2б 4,2
RS 10 1,б 5 0,8 б 1,0 21 3,4
RE 0 0 0 0 1 0,2 1 0,2
RES 2 0,3 1 0,2 0 0 3 0,5
ES 1 0,2 0 0 1 0,2 2 0,3
Всего 58 9,5 19 3,1 3б 5,9 113 18,5
Тестирование проводилось методом абсолютных концентраций на среде Левенштейн-Йенсена [3,4]. Все данные были обработаны на компьютере при помощи статистической программы $ТАТ1$Т1СА.
результаты исследований и их обсуждение. При рассмотрении общего количества штаммов мы выявили, что полностью чувствительные штаммы МБТ составляют 66,5% случаев среди всех изо-лятов, монорезистентные штаммы - 5,6% случаев, полирезистентные штаммы - 6,2% случаев, муль-тирезистентные штаммы - 22,1% случаев из всей исследованной за 2 года бактериальной популяции.
Выявлена устойчивость к ПТП у 612 больных, что составило 33,5% случаев ТЛЧ, которые были распределены на три группы: в 1-ю группу вошли случай впервые диагностированного ТБ (ВДТБ) -318 больных (51,9%), во 2-ю группу вошли случаи рецидива ТБ (РТБ) - 127 больных (20,7%) и 3-ю составили случаи лечения после перерыва, неудача лечения и другие случай повторного лечения - 167 больной (27,3%). В таблице профили резистентности к противотуберкулезным препаратам первого ряда представлены более подробно.
Анализируя приведенные данные, установлено, что монорезистентных изолятов было 103 (16,8%) из 721 положительных результатов теста медикаментозной чувствительности, из них резистентных к изониазиду - 37 (6,0%); к рифампицину- 12 (1,9%); к этамбутолу- 0; к стрептомицину- 66 (10,8%). Штаммы, выделенные от «новых» случаев составили 70
(11,4%). Среди этих штаммов монорезистентность к отдельным препаратам распределилась следующим образом: к изониазиду - 15 (2,5%); к рифам-пицину- 12 (1,9%); к этамбутолу- 0; к стрептомицину - 43 (7,0%). Штаммы, выделенные у больных при рецидивах заболевания, составили 10 (1,6%). Среди них монорезистентность к изониазиду составила - 2 (0,3%); к рифампицину - 0; к этамбутолу - 0; к стрептомицину - 8 (1,3%). Среди штаммов, выделенных у больных с лечением после перерыва, неудачи лечения и других случаев повторного лечения (23 штамма - 3,8% случаев) монорезистентность выглядела следующим образом: к изониазиду - 8 (1,3%); к рифампицину - 0; к этамбутолу - 0; к стрептомицину-15 (2,5%).
полирезистентность была выявлена в 113 (18,5%) штаммах из 721 положительных результатов теста медикаментозной чувствительности. Из них к сочетанию изониазид + этамбутол (НЕ) - 1 (0,2%); изониазид + стрептомицин (HS) - 59 (9,6%); изониазид + этамбутол + стрептомицин (HES) - 26 (4,2%); рифампицин + стрептомицин (RS) - 21 (3,4%); ри-фампицин + этамбутол (RE) - 1 (0,2%); рифампицин + этамбутол + стрептомицин (RES) - 3 (0,5%); этамбутол + стрептомицин (ES) - 2 (0,3%). Среди новых случаев ТБ (всего 58 (9,5%)) полирезистентность распределилась следующим образом. К сочетанию изониазид + этамбутол (НЕ) - 0; изониазид + стрептомицин (HS) - 34 (5,6%); изониазид + этамбутол + стрептомицин (HES) - 11 (1,8%); рифампицин +
стрептомицин (RS) - 10 (1,6%); рифампицин + этам-бутол (RE) - 0; рифампицин + этамбутол + стрептомицин (RES) - 2 (0,3%); этамбутол + стрептомицин (ES) - 1 (0,2%). Штаммы, выделенные при рецидиве заболевания, выявлены в 19 случаях (3,1%). Полирезистентность в этой группе распределилась следующим образом: к сочетанию изониазид + этамбутол (HE) - 0; изониазид + стрептомицин (HS)
- 9 (1,5%); изониазид + этамбутол + стрептомицин (HES) - 4 (0,7%); рифампицин + стрептомицин (RS) - 5 (0,8%); рифампицин + этамбутол (RE) - 0; рифампицин + этамбутол + стрептомицин (RES) - 1 (0,2%); этамбутол + стрептомицин (ES) - не выявлены. Среди штаммов выделенных у больных с лечением после перерыва, неудачи лечения и других случаев повторного лечения - всего 36 (5,9%) - к сочетанию изониазид + этамбутол (HE) - 1 (0,2%); изониазид + стрептомицин (HS) - 16 (2,6%); изониазид + этамбутол + стрептомицин (HES) - 11 (1,8%); рифампицин + стрептомицин (RS) - 6 (1,0%); рифампицин + этамбутол (RE) - 1 (0,2%); рифампицин + этамбутол + стрептомицин (RES) - 0; этамбутол + стрептомицин (ES) - 1 (0,2%).
Мультирезистентные штаммы - устойчивость к HR, была выявлена у 405 больных, что составило 66,2%. Причем, распределение по набору препаратов выглядело так: изониазид + рифампицин (HR)
- 15 (2,5%); изониазид + рифампицин + этамбутол (HRE) - 13 (2,1%); изониазид + рифампицин + стрептомицин (HRS)- 118 (19,3%); изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол (HRSE) -259 (42,3%). Среди штаммов, выделенных от впервые выявленных больных, мультирезистентность к противотуберкулезным препаратам была определена в 199 пробах, что составило 32,5% случаев. Из них к сочетаниям: изониазид + рифампицин (HR)
- 9 (1,5%); изониазид + рифампицин + этамбутол (HRE) - 9 (1,5%); изониазид + рифампицин + стрептомицин (HRS) - 56 (9,2%); изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол (HRSE) - 125 (20,4%). Штаммы, выделенные при рецидивах заболевания, составили 98 проб (16,0%). Мультирезистентность с сочетаниями: изониазид + рифампицин (HR) - 3 (0,5%); изониазид + рифампицин + этамбутол (HRE) - 2 (0,3%); изониазид + рифампицин + стрептомицин (HRS) - 34 (5,6%); изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол (HRSE) -59 (9,6%). Среди штаммов, выделенных у больных с лечением после перерыва, неудачи лечения и других случаев повторного лечения (108 штаммов (17,6%)) распределение устойчивости было следующим: изониазид + рифампицин (HR) - 3 (0,5%); изониазид + рифампицин + этамбутол (HRE) - 2 (0,3%); изониазид + рифампицин + стрептомицин (HRS) - 28 (4,6%); изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол (HRSE) - 75 (12,3%).
Анализируя данные по распределению типов резистентности среди штаммов М. tuberculosis, выделенных от ранее не леченных больных туберкулезом
мы выявили, что полностью сохраненная чувствительность ко всем четырем противотуберкулезным препаратам встречается в 73,6% всех «новых» случаев. Монорезистентные штаммы выявлены в 5,8% случаев, полирезистентные штаммы - в 4,8% случаев, а мультирезистентные штаммы выделены в 16,5% случаев среди проведенных ТЛЧ в группе ВДТБ. Это свидетельствует о том, что в Харьковской области достаточно высокий уровень первичной резистентности. Из всех типов резистентности у впервые выявленных больных преобладает мультирезистентность.
В группе РТБ характер распределения типов резистентности среди штаммов М. tuberculosis характеризовался снижением количества случаев с полностью сохраненной чувствительностью ко всем препаратам до 50,6%. Монорезистентные штаммы выявлены в 3,9% случаев, полирезистентные штаммы - в 7,4% случаев, и значительное увеличение выявления мультирезистентных штаммов до 38,1% случаев по сравнению с показателями первой группы.
В группе лечения после перерыва, неудачи лечения и других случаев повторного лечения также выявлены низкий процент сохраненной чувствительности к ПТП - 54,2%. При этом, наблюдается рост монорезистентности - до 6,3% (по сравнению с группой РТБ), полирезистентные штаммы выявлены в 9,9% случаев, а мультирезистентные штаммы - в 29,6% случаев. Это свидетельствует о том, что вторичная резистентность, развивающаяся в результате неправильного лечения или преждевременного прерывания курса химиотерапии, как правило, распространяется более, чем на один противотуберкулезный препарат. В случае выделения от ранее леченного больного чувствительной культуры, можно предположить недавнюю реинфекцию.
Проведя анализ, мы можем констатировать неблагоприятную тенденцию увеличения суммарной частоты медикаментозной устойчивости (МУ) МБТ и утяжеление ее структуры. За 2011-2012 гг. суммарная частота устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у больных легочным туберкулезом выросла: к стрептомицину с 89,2% до 91,7%, к рифампицину с 69,0% до 75,1%, по изониазиду и этамбутолу ситуация стабилизировалась на уровне 84% и 50% соответственно. Суммарная частота выявления мультирезистентных штаммов ТБ также имеет тенденцию к росту за один год с 65,9% до 66,5% случаев. Причем, все чаще диагностируется устойчивость ко всем препаратам первого ряда (HRES), если в 2011 году этот показатель составил 62,4% случаев, то в 2012 году - 65,3% случаев среди всех случаев МРТБ.
Выводы.
1. У больных ВДТБ чаще выявляют мультире-зистентный туберкулез - в 32,5% случаев, монорезистентность встречается в 11,4% случаев и полирезистентность в 9,5% случаев. В структуре
монорезистентности превалирует устойчивость к стрептомицину. Среди полирезистентных штаммов чаще выявляли устойчивость к изониазиду и стрептомицину, среди мультирезистентных - к комбинации изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол.
2. У больных РТБ монорезистентнось встречается редко (1,6%), в структуре монорезистентности устойчивость к стрептомицину. Среди полире-зистентных штаммов чаще выявляли устойчивость к изониазиду и стрептомицину и к рифампицину и стрептомицину, среди мультирезистентных - ко всем 4 препаратам (ЖЕ$).
3. У больных с неудачей лечения или лечением после перерыва в структуре монорезистентности превалируют устойчивость к стрептомицину и изониазиду. Среди полирезистентных штаммов чаще выявляли устойчивость к изониазиду и стрептомицину и к изониазиду, этамбутолу и стрептомицину, среди мультирезистентных преобладал HRЕS- профиль.
4. Особенностью современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире является возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости, и Харьковская область не является исключением.
перспективы дальнейших исследований. Особенностью современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире является возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости, и Харьковская область не является исключением. Масштабы развития лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам с каждым годом растут и уже влияют на эпидемиологическую ситуацию в стране. Несмотря на успехи в диагностике и лечении туберкулеза, динамика снижения заболеваемости и распространенности заболевания не столь существенна, чтобы говорить о решении проблемы эпидемии туберкулеза на Украине. Поэтому анализ и изучение механизмов формирования резистентности к терапии является важнейшей задачей в успешной борьбе с туберкулезом.
Литература
1. Ліскіна І. В. Клініко-лабораторні особливості перебігу мультирезистентного туберкульозу легень в Україні I І. В. Ліс-кіна, С. Д. Кузовкова, О. А. Журило, А. І. Барбова [и др.] II Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. - 2011. -№ 2(05). - С. 5-10.
2. Лепшина С. М. Проблемы химиорезистентного туберкулеза на современном этапе I С. М. Лепшина II Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2008. - Т 17, № 1. - С. 77-80.
3. Наказ МОЗ України від 22. 10. 2008 № б00 «Про затвердження стандарту надання медичної допомоги хворим на хімі-орезистентний туберкульоз».
4. Наказ МОЗ України від 0б. 02. 2002 № 45 «Про затвердження Інструкції з бактеріологічної діагностики туберкульозної інфекції».
5. Caminero J. A. rnultidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case finding I J. A. Caminero II Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2010. - Vol. 14(4). - Р 382-390.
6. Chiang C. Y Drag-resistant tuberculosis:bpast, present, future I C.Y Chiang, R. Centis, G. В МigIiori. II Respirology. - 2010. -Vol. 15(3). - Р 413-432.
7. van Deun A. Diagnosis of drug-resistant tuberculosis: reliability and rapidity of detection I A. van Deun, A. rnartine, J. C. Pelomino II Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2010. - Vol. 14(2). - Р 131-140.
8. Wright A. Anti-tuberculosis drug resistance in the world, report 4 I A. Wright, N. Zignol. - WHO, Geneva, 2008. - 151 p.
УДК 616. 24-0025:579. 873. 21]-085. 015. 8(47754)
ЛІКАРСЬКА СТІЙКІСТЬ ДО ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ ПЕРШОГО РЯДУ В ХАРКІВСЬКІЙ ОБЛАСТІ
Шевченко О. С.
Резюме. Метою дослідження було визначити співвідношення між чутливими і стійкими штамами М. tuberculosis, виділеними від пацієнтів з епідеміологічно небезпечною легеневою формою туберкульозу. Були проаналізовані результати дослідження стійкості МБТ до протитуберкульозних препаратів у хворих туберкульозом легенів зареєстрованих в 2011-2012 рр. по Харківській області. Аналіз показав несприятливу тенденцію збільшення сумарної частоти медикаментозної стійкості МБТ і ускладнення її структури. Особливістю сучасної епідеміологічної ситуації по туберкульозу є зростання частоти первинної лікарської стійкості.
Ключові слова: туберкульоз, лікарська стійкість, епідеміологія.
УДК 616. 24-0025:579. 873. 21]-085. 015. 8(47754)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ К ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ ПЕРВОГО РЯДА В ХАРЬКОВСКОЙ ОБЛАСТИ
Шевченко О. С.
Резюме. Целью данного исследования явилось определить соотношение между чувствительными и устойчивыми штаммами М. tuberculosis, выделенными от пациентов с эпидемиологически опасной легочной формой туберкулеза. Были проанализированы результаты исследования устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у больных туберкулезом легких зарегистрированных в 2011-2012 гг. по Харьковской области. Анализ показал неблагоприятную тенденцию увеличения суммарной частоты медикаментозной устойчивости МБТ и утяжеление ее структуры. Особенностью современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу является возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости.
Ключевые слова: туберкулез, лекарственная устойчивость, эпидемиология.
UDC 616. 24-0025:579. 873. 21]-085. 015. 8(47754)
Resistence to Antituberculosis Drugs of the First Line in Kharkov Region
Shevchenko O. S.
Summary. It was to define a between’s the purpose of this research by the sensible and steady cultures of М. tuberculosis, selected from patients with the epidemiology dangerous pulmonary form of tuberculosis. The results of research of stability of AFB were analyses to anti-TB drugs for patients by a tuberculosis registered in 20112012 a test is in Kharkov region. An analysis showed the unfavorable tendency of increase of total frequency of medicamental stability of AFB and making of her structure heavier. The feature of modern epidemiology situation on tuberculosis is growth of frequency of primary medicinal stability.
Key words: tuberculosis, drug resistance, epidemiology.
Стаття надшшла 28. 02. 2013 р.
Рецензент - проф. Ярешко А. Г.
