CC BY
18
Редкие заболевания легких
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13073
Лекарственная терапия идиопатического легочного фиброза в наблюдательных исследованиях и в реальной клинической практике
И.В. Лещенко, Н.М. Трифанова, Н.А. Эсаулова, Т.В. Глушкова
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее частой формой идиопатических интерстициаль-ных пневмоний. Под наблюдением на базе ООО "Медицинское объединение "Новая больница" (Екатеринбург) находится 108 пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, из них 40 больных ИЛФ. Пятилетняя летальность составила 21,3%. При компьютерной томографии у 61% больных ИЛФ определялся паттерн обычной интерстициальной пневмонии. Тринадцать пациентов с ИЛФ получают терапию пирфенидоном, продолжительность терапии составила 11,4 ± 4,2 мес. Прогрессирования ИЛФ и летальных случаев не зарегистрировано. Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, лекарственная терапия.
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее частой формой идиопатических интерстициальных пневмоний и встречается преимущественно у людей среднего и пожилого возраста [1]. Согласно данным современных ре-
Игорь Викторович Лещенко - докт. мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России; гл. науч. сотр. Уральского научно-исследовательского института фтизио-пульмонологии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний" Минздрава России; науч. рук. ООО "Медицинское объединение "Новая больница", Екатеринбург.
Наталья Михайловна Трифанова - канд. мед. наук, врач-пульмонолог ООО "Медицинское объединение "Новая больница", Екатеринбург.
Наталья Александровна Эсаулова - канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России; врач-пульмонолог Уральского научно-исследовательского института фти-зиопульмонологии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний" Минздрава России, Екатеринбург.
Татьяна Валерьевна Глушкова - врач-пульмонолог Уральского научно-исследовательского института фти-зиопульмонологии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний" Минздрава России, Екатеринбург.
Контактная информация: Лещенко Игорь Викторович, leshchenkoiv@yandex.ru
гистров, на долю ИЛФ приходится приблизительно 17-37% в структуре всех интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [2]. Неоднородность и неоднозначность рентгенологической и морфологической картины, различная скорость прогрессирования заболевания и разный ответ на терапию при ИЛФ позволяют предположить, что развитие легочного фиброза является следствием сложных механизмов, на которые оказывают влияние комплексные взаимодействия между эндогенными и экзогенными факторами [2]. Сложность подбора терапии обусловлена многофакторностью механизмов развития ИЛФ, но в последние годы в связи с улучшением понимания патогенеза этого заболевания подходы к его медикаментозной терапии претерпели значительные изменения [3]. Если раньше в качестве основных средств терапии ИЛФ рассматривались препараты, подавляющие воспалительный и иммунный ответы, - глюкокортикостероиды и цитостатики, то в настоящее время предпочтение отдают препаратам с антифибротическими свойствами [2, 3]. К препаратам с доказанной антифибротической активностью при лечении ИЛФ относятся нинтеданиб и пирфенидон. Нин-теданиб является ингибитором тирозинкиназы, активатором фосфатазы, проявляя антиангио-генную и противоопухолевую активность [3, 4]. Пирфенидон представляет собой синтетическую непептидную молекулу, обладающую антифиб-
ротическими, противовоспалительными и анти-оксидантными свойствами, а также способностью блокировать синтез коллагена, индуцированный TGF-pi (transforming growth factor p1 -трансформирующий фактор роста pi) [5].
На сегодняшний день клинические исследования доказали эффективность и безопасность пирфенидона при ИЛФ. Так, например, в исследовании ASCEND было подтверждено влияние пирфенидона на скорость прогрессирования ИЛФ. Линейная скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) за 52 нед в группе пирфенидона составила 164 мл, в группе плацебо - 280 мл (абсолютная разница 116 мл, относительная разница 41,5%). В суммарной популяции больных в исследованиях ASCEND и CAPACITY пирфенидон достоверно снижал риск летального исхода в течение 1 года на 48% по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) 0,52). Вышеописанные данные отражены на рис. 1. Нежелательные эффекты, такие как желудочно-кишечные (тошнота - около 36% случаев) и кожные проявления, были обратимыми и не имели клинически значимых последствий [6]. К 120-й неделе авторы отметили снижение на фоне терапии пирфенидоном по сравнению с плацебо смертности от любых причин (р = 0,0420), смертности, связанной с ИЛФ (p = 0,0237), и смертности, связанной с лечением ИЛФ (p = 0,0132) [7].
В исследовании эффективности пирфенидона у больных ИЛФ, проведенном в реальной клинической практике, была отмечена высокая 3-летняя выживаемость (73%) пациентов в сочетании с высоким профилем безопасности препарата. Особенностью этой работы являлось то, что в группы наблюдения включались пациенты вне зависимости от сопутствующей патологии и скорости прогрессирования основного заболевания [8].
Еще одно исследование, опубликованное в 2023 г., продемонстрировало, что назначение пирфенидона в дозе 2403 мг/сут является эффективным методом лечения пациентов с ИЛФ. На фоне лечения пирфенидоном отмечалось отсутствие прогрессирующего снижения легочной функции по данным функциональных исследований. Стабильное течение заболевания на протяжении 6 мес терапии (определяемое как улучшение на >0% или снижение от <10 до 0% от соответствующего значения ФЖЕЛ) наблюдалось у большинства пациентов - у 90,9%. У пациентов, не получавших антифибротическую терапию (АФТ), было отмечено существенное снижение ФЖЕЛ в течение 6 мес [9].
Пирфенидон не увеличивает риск сердечнососудистых нежелательных явлений и кровоте-
_Срок наблюдения, нед_
Рис. 1. Влияние терапии пирфенидоном на риск смерти (ОР 0,52 (рассчитано с использованием модели пропорциональных рисков Кокса); 95% доверительный интервал 0,31-0,87; р = 0,0107 по логранговому критерию) [7].
чений у пациентов с факторами риска. Именно данный факт позволяет сделать вывод, что у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и тромбоэмболиями в анамнезе назначение пирфенидона является приоритетным и безопасным. Это же касается и пациентов с риском кровотечений, а также пациентов в пе-риоперационном периоде [9-11]. В табл. 1 представлены основные ориентиры выбора стартовой АФТ при ИЛФ [11].
Под наблюдением на базе ООО "Медицинское объединение "Новая больница" (Екатеринбург) находится 108 больных ИЗЛ, из них 47 человек получают АФТ. Пятилетняя летальность составила 21,3%. Шестьдесят один пациент находится под наблюдением в связи с отсутствием показаний к АФТ на настоящее время. В табл. 2 представлено распределение больных по нозологическому принципу.
Таблица 1. Основные ориентиры выбора стартовой АФТ при ИЛФ
Основной ориентир Первый выбор
нинтеданиб пирфенидон
Анамнез тромбоэмболических осложнений/сердечно-сосудистых заболеваний +
Высокий риск кровотечений, прием антикоагулянтов - +
Анамнез дерматологических проблем, связанных с солнечным излучением +
Обострения ИЛФ в анамнезе + -
Периоперационный период - +
Аллергия на сою или арахис - +
Частое воздействие интенсивного солнечного излучения (связанное с работой или отдыхом) +
Таблица 2. Распределение больных по нозологическому принципу
Нозология Пациенты, получающие АФТ (n = 47) Пациенты под наблюдением (n = 61) Умершие (n = 23) Всего
ИЛФ 21 3 16 40
ХГЧП
фибротический 18 - 4 22
нефибротический - 17 - 17
СЗСТ 8 19 2 29
ИЗЛ
неуточненное - 13 1 14
после перенесенной НКВИ - 9 - 9
Итого 47 61 23 131
Обозначения здесь и в табл. 3: НКВИ - новая коронавирусная инфекция, СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани, ХГЧП - хронический гиперчувствительный пневмонит.
Таблица 3. Больные ИЗЛ, получающие АФТ (n (%))
Нозология Мужчины Женщины Всего
ИЛФ 17 (80,9) 4 (19,1) 21
ХГЧП 6 (33,3) 12 (66,7) 18
СЗСТ 1 (12,5) 7 (87,5) 8
Итого 24(51,1) 23 (48,9) 47
Таблица 4. КТ-паттерны у пациентов с ИЛФ (n (%))
КТ-паттерн Количество больных
Обычная интерстициальная пневмония 8(61,5)
Вероятная обычная интерстициальная пневмония 2 (15,4)
Обычная интерстициальная пневмония + эмфизема 3 (23,1)
Из 131 больного 52% женщин. Средний возраст пациентов составил 64,6 ± 9,5 года.
В табл. 3 показано распределение по полу и нозологиям больных, получающих АФТ.
В настоящее время 13 пациентов с ИЛФ получают терапию пирфенидоном, из них 77% мужчин. Средний возраст больных составляет 68,8 ± 7,3 года (от 57 до 78 лет). По данным компьютерной томографии (КТ), у большинства пациентов имеет место паттерн обычной интерсти-циальной пневмонии. КТ-паттерны у пациентов с ИЛФ, получающих пирфенидон, представлены в табл. 4.
Девять пациентов получают пирфенидон от 3 до 16 мес (средняя продолжительность терапии 11,4 ± 4,2 мес), 4 человека начали терапию в течение месяца.
На момент начала терапии средний показатель ФЖЕЛ составил 65,5 ± 15,3%. У 69% пациентов на момент начала АФТ имела место
тяжелая степень снижения показателя диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLco), средний показатель DL составлял
34.5 ± 2,9%.
Клиническое наблюдение
Пациент Ш., 1954 г. рождения, наблюдается у пульмонолога ООО "Медицинское объединение "Новая больница" с 2022 г. Обратился с жалобами на одышку при физических нагрузках (2 балла по mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale - модифицированная шкала одышки Совета по медицинским исследованиям Великобритании)), кашель сухой в течение дня.
Из анамнеза известно, что одышку при ходьбе с ускорением пациент стал замечать с 2019 г. Обследовался у кардиолога, патологии не найдено. Через 1 год при флюорографическом обследовании описаны двусторонние изменения. В связи с нарастающей одышкой в июне 2022 г. была выполнена КТ, выявлены интерстициальные изменения в легочной ткани.
Проживает в Екатеринбурге в благоустроенной квартире. Работает преподавателем в университете.
Наследственность не отягощена. Наблюдается у уролога по поводу злокачественного образования предстательной железы с 2012 г., в анамнезе лучевая терапия.
Аллергологический анамнез не отягощен. Не курил.
При объективном осмотре: пациент нормо-стенического телосложения, индекс массы тела
25.6 кг/м2. Цианоза и периферических отеков нет. Суставы не деформированы. При аускульта-ции легких на фоне везикулярного дыхания выслушивается конечно-инспираторная крепитация в нижних отделах с обеих сторон. Частота дыхательных движений 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритм сердца правильный, частота сердечных сокращений 76 в 1 мин, артериальное давление 120/80 мм рт. ст. По остальным органам и системам также без отклонений от нормы.
Уровень насыщения артериальной крови кислородом, измеренный методом пульсоксиметрии (SpO2), 97% при дыхании комнатным воздухом без нагрузки. Для оценки толерантности к физической нагрузке выполнен тест с 6-минутной ходьбой: дистанция 377 м, SpO2 88%.
В клиническом и биохимическом анализах крови значимых отклонений от нормы не выявлено. Сывороточные маркеры системных ревматических заболеваний в пределах нормы.
Пациент был обследован в условиях диагностического отделения Уральского научно-исследовательского института фтизиопульмоноло-
Рис. 2. КТ органов грудной клетки пациента Ш.
гии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмоно-логии и инфекционных заболеваний" Минздрава России, установлен диагноз: ИЛФ, КТ-паттерн обычной интерстициальной пневмонии, II стадия (5 баллов по шкале оценки тяжести и прогноза течения ИЛФ GAP (Gender, Age, Physiology - пол, возраст, физиология)), дыхательная недостаточность II степени. Рекомендовано оформление группы инвалидности и назначение АФТ. Оформлена III группа инвалидности. С ноября 2022 г. пациент принимает пирфенидон (Пирфаспек) по схеме.
В настоящее время на фоне регулярного приема препарата (в течение 16 мес) состояние стабильное. Пациент отмечает регресс кашлевого синдрома, одышка прежней интенсивности. Терапию переносит хорошо. В первые недели терапии отмечал тошноту, медикаментозной коррекции не потребовалось.
При высокоразрешающей КТ легких наблюдаются двусторонние изменения в заднебазаль-ных отделах с тракционными бронхо- и бронхио-лоэктазами и с "сотовой" перестройкой, умень-
Таблица 6. Толерантность к физической нагрузке того же пациента
шение в объеме нижних долей без прогрессиро-вания за год на фоне терапии (рис. 2).
На фоне АФТ отмечается стабилизация функциональных показателей (табл. 5).
В табл. 6 представлена динамика показателей, отражающих толерантность к физической нагрузке, которую оценивали с помощью теста с 6-минутной ходьбой, у пациента, получающего АФТ.
Таким образом, цитируемые результаты исследований и представленное клиническое наблюдение подтверждают эффективность и безопасность длительной АФТ пирфенидоном у пациентов с ИЛФ, которая позволяет сохранять качество жизни и улучшать прогноз.
Список литературы
1. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Демура С.А., Илькович М.М., Коган Е.А., Самсонова М.В., Сперанская А.А., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Черняк Б.А., Черняк А.В., Шмелев Е.И. Диагностика и лечение идиопа-тического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации. Пульмонология 2016;26(4):399-419.
2. Rajan SK, Cottin V, Dhar R, Danoff S, Flaherty KR, Brown KK, Mohan A, Renzoni E, Mohan M, Udwadia Z, She-noy P, Currow D, Devraj A, Jankharia B, Kulshrestha R, Jones S, Ravaglia C, Quadrelli S, Iyer R, Dhooria S, Kolb M, Wells AU. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement. The European Respiratory Journal 2023 Mar;61(3):2103187.
3. Cottin V. Treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases: a milestone in the management of interstitial lung diseases. European Respiratory Review 2019 0ct;28(153):190109.
4. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, Kautschitsch S, Sommergru-ber W, Tontsch-Grunt U, Garin-Chesa P, Bader G, Zoephel A, Quant J, Heckel A, Rettig WJ. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Research 2008 Jun;68(12):4774-82.
5. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, Nagira M, Hikita I, Ueyama A, Matsushima S, Torii M, Arimura A. Antifibrotic action of pir-fenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. European Journal of Pharmacology 2008 Aug;590(1-3):400-8.
6. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kar-
Показатель Июнь 2022 г. (исходно) Октябрь 2023 г. (на фоне терапии)
SpO2, %
без нагрузки 97 98
после 6 мин ходьбы 88 88
Дистанция, м 377 431 (+54)
Таблица 5. Динамика функциональных показателей пациента Ш.
Показатель Июнь 2022 г. Апрель 2023 г. Октябрь 2023 г.
ФЖЕЛ, л (% от должной) 2,93 (83,0) 3,14 (86,0) 3,12 (83,0)
^ % от должной 29,6 29,6 28,3
datzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. The New England Journal of Medicine 2014 May;370(22):2083-92.
7. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glaspole I, Glassberg MK, Noble PW. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idio-pathic pulmonary fibrosis. The Lancet. Respiratory Medicine 2017;5(1):33-41.
8. Margaritopoulos GA, Trachalaki A, Wells AU, Vasarmidi E, Bibaki E, Papastratigakis G, Detorakis S, Tzanakis N, Anto-
niou KM. Pirfenidone improves survival in IPF: results from a real-life study. BMC Pulmonary Medicine 2018 Nov;18(1):177.
9. Avdeev S, Ilkovich M, Terpigorev S, Moiseev S, Tyurin I. Effects of pirfenidone on idiopathic pulmonary fibrosis progression and safety: results of multicenter prospective observational study. Life (Basel, Switzerland) 2023 Feb;13(2):483.
10. Spagnolo P. Pirfenidone and mortality in idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet. Respiratory Medicine 2017 Jan;5(1):3-5.
11. Skold CM, Bendstrup E, Myllarniemi M, Gudmundsson G, Sjaheim T, Hilberg O, Altraja A, Kaarteenaho R, Ferrara G. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a position paper from a Nordic expert group. Journal of Internal Medicine 2017 Feb;281(2):149-66.
Pharmacological Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Observational Studies and Real Clinical Practice
I.V. Leshchenko, N.M. Trifanova, N.A. Esaulova, and T.V. Glushkova
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common form of idiopathic interstitial pneumonias. On the premises of LLC Medical Association New Hospital (Ekaterinburg), 108 patients with interstitial lung diseases are followed, 40 of them suffering from IPF. Five-year mortality rate was 21.3%. Computed tomography showed the features of conventional interstitial pneumonia in 61% of IPF patients. Thirteen IPF patients were treated with pirfenidone; the treatment duration was 11.4 ± 4.2 months. No IPF progression or fatal cases were registered. Key words: idiopathic pulmonary fibrosis, drug therapy.
