CC BY
117
Редкие заболевания легких
Идиопатический легочный фиброз: далеки ли мы от решения проблемы?
А.А. Визель, А.С. Белевский, И.Ю. Визель
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является особой формой хронической прогрессирующей фибрози-рующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей пожилого возраста. Диагностика ИЛФ основана прежде всего на сочетании клинической картины, результатов компьютерной томографии высокого разрешения и параметров функции дыхания. Для постановки диагноза рекомендуется мультидисциплинарная дискуссия. Современное лечение ИЛФ состоит в применении двух препаратов - пирфенидона и нинтеданиба, которые замедляют процессы фиброза и скорость снижения легочных объемов, а также в проведении низкопоточной оксигенотерапии и пересадки легких.
Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, диагностика, пирфенидон, лечение.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) являются гетерогенной группой болезней, характеризующихся различной степенью воспаления и фиброза паренхимы легких и интерсти-ция. Одни из них могут возникать вторично вследствие воздействия известных факторов, таких как лекарственные средства, аутоиммунные заболевания соединительной ткани, гиперчувствительность к вдыхаемым органическим веществам или саркоидоз, тогда как другие, такие как идиопатические интерстициальные пневмонии, не имеют установленных причин. Идиопа-тический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой одну из наиболее агрессивных форм ИЗЛ, особую форму хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей пожилого возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [1, 2]. Течение ИЛФ вариабельно, от быстрого прогрессиро-
Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, доцент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Контактная информация: Визель Александр Андреевич, [email protected]
вания до сохранения стабильности на протяжении многих месяцев, прогнозировать его трудно [3]. Патогенез ИЛФ сложен и обусловлен связанным со старением нарушением функций клеток, повреждением эпителия и аберрантным ответом на заживление ран, характеризующимся активацией фибробластов и накоплением внеклеточного матрикса в интерстиции [4].
Распространенность ИЛФ и смертность от него продолжают возрастать. Причины этого точно не установлены. Высказано мнение, что это заболевание уже не следует считать редким [3]. Пятилетняя выживаемость при ИЛФ не превышает 30% [5]. В Испании в 2014-2015 годах было выявлено 14 565 случаев ИЗЛ, среди которых 1-е место занимал ИЛФ - 42,32% (6164 пациентов) [6]. В Швеции национальная когорта больных ИЛФ (код J84.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра) включала в себя 17 247 пациентов, выявленных в период с 2001 по 2015 г. [7]. В Англии и Уэльсе с 1979 по 2016 г. было зарегистрировано 82 702 смерти от ИЛФ; стандартизированный по возрасту показатель смертности повысился с 1,66 на 100 тыс. человеко-лет в 1979 г. до 8,29 на 100 тыс. человеко-лет в 2016 г. [8]. В Краснодаре в период клинического наблюдения умерло 28,6% пациентов с ИЛФ [9].
В связи с изложенным представлялось актуальным проведение анализа публикаций последних лет, посвященных диагностике и лечению ИЛФ и направленных на совершенствование оказания помощи таким пациентам и применения препарата пирфенидон. На момент подготов-
ки настоящего обзора в электронной базе национальной библиотеки США (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=pirfenidone) имелось 1078 работ, посвященных пирфенидону, а в отечественной научной электронной библиотеке (https://elibrary.ru) - 13 русскоязычных публикаций (поиск проводился по слову "пирфени-дон").
Диагностика и развитие учения об ИЛФ
Диагностика ИЛФ основана на мультидисци-плинарном подходе при участии как минимум пульмонологов, рентгенологов и морфологов, имеющих опыт диагностики ИЗЛ [1, 10]. Диагностический алгоритм, принятый в России, изложен в клинических рекомендациях Российского респираторного общества (рисунок) [1].
За последние 50 лет был достигнут существенный прогресс в диагностике и лечении ИЛФ. Казавшееся устоявшимся и стройным учение об идиопатическом фиброзирующем альвеолите, основанное на ведущей воспалительной концепции заболевания [11, 12], было разрушено таким фактом, как низкая эффективность системной противовоспалительной терапии системными глю-кокортикостероидами и цитостатиками. Стало очевидным, что патогенез ИЛФ более сложный. Если в 2000 г. согласительный документ по ведению ИЛФ был основан на мнении экспертов, то уже в 2011 г. в его основу была положена доказательная база. Эксперты обобщили опыт различных вариантов лечения ИЛФ и сделали заключение, что при этом заболевании не следует применять монотерапию глюкокортикостероидами, колхицином, циклоспорином А, сочетание глю-кокортикостероидов с иммуномодуляторами, интерферон-у, бозентан и этанерцепт [13].
Обновление позиций в диагностике ИЛФ отражает опубликованный в 2018 г. документ "Диагностика идиопатического легочного фиброза. Официальное руководство для клинической практики Американского торакального общест ва, Европейского респираторного общества, Японского респираторного общества и Латино американского торакального общества" [10]. Определение паттерна ОИП, сформулированное в руководстве 2011 г. [14], было детализировано. Кроме того, были внесены уточнения с разделением на паттерн ОИП, паттерн вероятной ОИП, неопределенный паттерн и паттерн альтернативного диагноза. В отношении пациентов с вновь выявленным ИЗЛ, у которых при компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) были установлены паттерны вероятной ОИП, неопределенного или альтернативного диагноза,
были даны условные рекомендации по проведению бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и хирургической биопсии легкого. Не было рекомендовано проведение трансбронхиальной биопсии или криобиопсии легкого в связи с отсутствием веских доказательств информативности этих методов в указанной ситуации. В противоположность этому в отношении пациентов с ИЗЛ, у которых при КТВР был выявлен паттерн, соответствующий ОИП, были сделаны строгие рекомендации против проведения хирургической биопсии легкого, трансбронхиальной биопсии легкого и криобиопсии легкого и условная рекомендация против выполнения БАЛ. Эксперты рекомендовали проводить мультидисциплинар-ное обсуждение перед окончательной постановкой диагноза и высказались строго против исследований сывороточных биомаркеров, если это делается только с целью отличия ИЛФ от других ИЗЛ [10].
Если одним из ключевых элементов в первичной диагностике ИЛФ является КТВР, то для достоверной оценки тяжести и динамики состояния, эффективности терапии необходимо выполнять исследование функции внешнего дыхания [15]. В клинических рекомендациях отмечено, что исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) помогает более точно определить причину одышки. Минимальный объем исследований при ИЛФ включает в себя обязательное определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (по возможности лучше измерять общую емкость легких, которая представляет собой сумму показателей жизненной емко-
сти легких и остаточного объема легких) и измерение диффузионной способности легких по оксиду углерода ) методом однократного вдоха с задержкой дыхания. При проведении легочных функциональных тестов у больных ИЛФ обычно выявляют рестриктивные вентиляционные нарушения с уменьшением легочных объемов и снижением DLco [1]. Снижение этих показателей со временем является независимым предиктором смертности [14, 16].
Дифференциальная диагностика ИЛФ детально изложена в публикациях отечественных и зарубежных авторов, и в данном обзоре мы не будем на ней останавливаться [10, 17].
Лечение ИЛФ
Лечение заболевания, в названии которого ключевым является слово "фиброз", изначально вызывает вопросы. Исходя из этого, наиболее логичны две позиции - предупреждение развития фиброза и торможение развития фиброза. Поскольку точная причина ИЛФ неизвестна, то все усилия в лечении этого заболевания направлены на замедление или остановку фиброзирования легочной ткани. В последней редакции отечественного документа по ИЛФ рекомендовано применение двух препаратов - нинтеданиба и пирфенидона, указана возможность антиреф-люксной терапии.
В недавно проведенном международном исследовании было установлено, что в настоящее время врачи в 60% случаев назначают антифиб-ротическую терапию без получения данных биопсии, если имеются достаточные данные лучевой диагностики. Проведение хирургической биопсии клиницисты рекомендовали нечасто и только при подозрении на ИЛФ без типичного паттерна ОИП на КТВР [18]. В Испании среди 608 пациентов с ИЛФ, включенных в реестр ВЕРЛИ IPF, диагноз был установлен в основном по результатам КТВР (55,0% пациентов), в то время как 21,2% пациентов для постановки окончательного диагноза потребовалось проведение инвазивных процедур (хирургическая биопсия легкого). Антифибротическое лечение было назначено в 69,4% случаев (в 51,5% - пирфени-дон и в 17,9% - нинтеданиб) в целом с хорошим профилем безопасности [19].
Нинтеданиб - внутриклеточный ингибитор тирозинкиназ, воздействующих на рецепторы нескольких факторов роста, в том числе факторов роста сосудистого эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), факторов роста фиброблас-тов (FGFR-1, FGFR-2 и FGFR-3) и факторов роста тромбоцитов (PDGRF-a и PDGRF-P), которые играют важную роль в патогенезе ИЛФ. Блокада
этих рецепторов приводит к подавлению нескольких профибротических сигнальных каскадов, включая пролиферацию, миграцию и диф-ференцировку фибробластов и секрецию компонентов экстрацеллюлярного матрикса [1, 20].
Препарат был одобрен к применению в США в 2014 г., в Европе и России - в 2015 г. В исследованиях TOMORROW, INPULSIS-1 и INPULSIS-2 было продемонстрировано клинически значимое замедление скорости снижения ФЖЕЛ у пациентов с ИЛФ [21, 22]. При применении нинтеда-ниба возникают нежелательные явления (чаще всего диарея), но в большинстве случаев это не приводит к прекращению приема препарата [20].
Пирфенидон был первым антифибротиче-ским препаратом, одобренным для лечения ИЛФ в Японии в 2008 г. Европейское медицинское агентство одобрило его применение для лечения ИЛФ у взрослых в 2011 г., в Швеции препарат был одобрен для применения и финансового возмещения в 2012 г., в США - в 2014 г. [7, 23]. В России пирфенидон был зарегистрирован в 2016 г.
Пирфенидон является пероральным антифиб-ротическим препаратом с множественными эффектами (регуляция профибротических и про-воспалительных каскадов цитокинов, уменьшение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена) [1]. Механизм действия пирфенидона при ИЛФ связан с подавлением дифференциров-ки миофибробластов, в которой участвует TGF-01 (трансформирующий фактор роста 01). При исследовании фибробластов легких, выделенных из фиброзной ткани легких человека, была выявлена избирательная активность пирфенидона в отношении этих клеток при сравнении с нормальными фибробластами легких [24]. В экспериментальных исследованиях пирфенидон в высоких дозах проявлял не только антифибротиче-ское, но и противовоспалительное и антиокси-дантное действие in vitro, угнетал пролиферацию и дифференциацию фибробластов, синтез коллагена [25]. В другом экспериментальном исследовании профилактическое введение пирфенидона предотвращало острое повреждение почек у крыс с вызванной двусторонней ишемией. Восстановление продукции оксида азота, по-видимому, является одним из механизмов ренопротекторного эффекта пирфенидона [26].
В таблице представлен дизайн основных клинических исследований пирфенидона при ИЛФ.
В объединенном анализе результатов исследований CAPACITY 004 и CAPACITY 006 был продемонстрирован эффект от лечения пирфенидо-ном, начинающийся с 12-й недели и сохраняющийся до 72-й недели терапии. Так, на 24-й не-
Дизайн основных исследований пирфенидона при ИЛФ
Исследование Протокол лечения Количество больных, абс. Длительность, нед
Международные исследования III фазы
CAPACITY 004 (Европа/США/Австралия) [27] Пирфенидон 2403 мг/сут vs плацебо vs пирфенидон 1197 мг/сут 435 72
CAPACITY 006 (Европа/США/Австралия) [27] Пирфенидон 2403 мг/сут vs плацебо 344 72
ASCEND 016 (Европа/США/Австралия/Азия/Южная Америка) [28] Пирфенидон 2403 мг/сут vs плацебо 555 52
Японские исследования
SP2 Phase II [29] Пирфенидон 1800 мг/сут vs плацебо 109 52
SP3 Phase III [30] Пирфенидон 1800 мг/сут vs плацебо vs пирфенидон 1200 мг/сут 275 52
деле лечения разница в скорости снижения ФЖЕЛ в сравнении с плацебо составила 63,6% [27]. В исследовании ASCEND абсолютная разница в динамике ФЖЕЛ в сравнении с плацебо достигала 193 мл, а относительная - 45,1% [28]. В ретроспективном анализе данных клинических исследований было отмечено достоверное влияние пирфенидона на замедление развития одышки у больных ИЛФ [31].
На фоне терапии пирфенидоном наблюдалось достоверное снижение риска госпитализаций, обусловленных патологией дыхательной системы (отношение шансов 0,52; 95% доверительный интервал 0,36-0,77; р = 0,001), при этом наибольшие различия по числу госпитализаций между группами пирфенидона и плацебо выявлены в зимний период [32, 33].
Обнадеживающие результаты получены и в исследовании S.D. Nathan et al., в котором даже среди пациентов с продолжающимся снижением ФЖЕЛ >10% в течение 3-6 мес терапии пирфенидоном смертность была достоверно меньше, чем в группе плацебо (2,9 vs 20,6%; р = 0,018) [34].
Большую практическую ценность имеют представленные M. Corral et al. в 2019 г. на конгрессе Американского торакального общества данные, согласно которым спустя 1 год после назначения пациентам с ИЛФ нинтеданиба или пирфенидона в группе пирфенидона была достоверно выше приверженность терапии (средняя доля дней, охваченных приемом препарата, составила 0,79 для пирфенидона vs 0,75 для нинтеданиба, р < 0,001; доля пациентов, продолживших прием препарата, к концу наблюдения составила 75,4 vs 70,9% соответственно; р < 0,001) [35].
Пирфенидон включен в руководства по лечению ИЛФ во многих странах. В японских рекомендациях указано, что больным с хронической фазой течения ИЛФ следует назначать пирфени-дон (сила рекомендаций 2, степень достоверно-
сти В). В этой стране частота отмены пирфенидона в связи с развитием нежелательных реакций не превышала 20%. Японские эксперты также сделали заключение о том, что пока преждевременно давать какие-либо рекомендации по совместному применению пирфенидона и нинтеда-ниба, тем более что такое сочетание стоит очень дорого [5]. Японские исследователи акцентировали внимание на том, что лучший эффект антифи-бротической терапии и меньшая частота нежелательных реакций отмечены у больных с ранними стадиями ИЛФ, т.е. антифибротическую терапию следует начинать как можно раньше [22].
Южнокорейское руководство по диагностике и лечению ИЛФ, опубликованное в 2019 г., к эффективным методам лечения относит только ан-тифибротическую терапию и пересадку легких. Эксперты рекомендовали применение пирфенидона как средства, замедляющего скорость снижения ФЖЕЛ [36]. Из публикации группы ученых из Германии следует, что в этой стране приняты те же положения - рекомендуется анти-фибротическая терапия пирфенидоном или нинтеданибом, а их сочетанное применение требует дальнейшего изучения [37]. Британские и испанские ученые подтвердили, что препаратами, имеющими доказательную базу, являются только пирфенидон и нинтеданиб, однако также отметили, что современная терапия замедляет процесс фиброзирования при ИЛФ, но не излечивает это заболевание, необходим дальнейший поиск препаратов для лечения ИЛФ [4, 38].
Согласно данным шведского регистра больных ИЛФ, стартовая терапия антифибротиче-скими препаратами была назначена только в 10% случаев, а среди пациентов, которым был назначен пирфенидон, 42% больных получали его в течение 1 года и более [7]. В результате обобщения опыта использования пирфенидона во Франции была отмечена не только его высокая эффективность в замедлении прогрессирования
ИЛФ, но и рентабельность его применения в сравнении с другими режимами антифибротиче-ской терапии [39].
В России также накапливается клинический опыт применения пирфенидона. Так, сотрудники Центрального НИИ туберкулеза применяли пирфенидон в амбулаторных условиях на протяжении 4 лет и отметили хорошую его переносимость, а также влияние на предотвращение обострений ИЛФ [40].
Продолжается изучение пирфенидона не только при ИЛФ, но и при фиброзных процессах, вызванных другими заболеваниями. Так, в клиническом исследовании (NCT02808871) изучается использование пирфенидона при интерстици-альных поражениях легких у больных ревматоидным артритом. Его итоги станут известны в 2022 г. Применение пирфенидона при ИЗЛ, связанном с системной склеродермией, изучается в открытом исследовании LOTUSS и в рандомизированном исследовании Scleroderma Lung Study III, в котором пирфенидон назначается с микофенолата мофетилом. Проводится ряд подобных исследований II фазы [23]. В недавно проведенной экспериментальной работе на мышах было продемонстрировано, что у пирфени-дона есть перспектива применения при ИЗЛ, развившемся при ревматоидном артрите, в связи с его влиянием на активирующий фактор транскрипции 3, который участвует в иммунных реакциях, канцерогенезе и обмене глюкозы [41].
В заключение следует отметить важность оценки источников информации, когда речь идет о тяжелых заболеваниях и методах их лечения. В Канаде был проведен поиск информации по термину ИЛФ на широко известном в мире сайте https://www.youtube.com и проанализированы первые 200 роликов. Авторы исследования отметили, что более качественным содержанием отличаются видеоклипы, подготовленные медицинскими организациями или фондами, новостными организациями и независимыми профессионалами от медицины, в сравнении с клипами, подготовленными представителями индустрии, коммерции или независимыми авторами, не имеющими медицинского образования. В 17% видеозаписей содержалась информация по нере-комендованной и опасной терапии, которая была представлена как потенциально полезная при ИЛФ. Авторы отметили, что эти ролики имели высокую частоту просмотров. Врачи должны иметь в виду, что пациенты часто используют интернет и столь же часто получают неадекватную, неточную и неполную информацию [42]. Мы просмотрели русскоязычный контент этого сайта при поиске по термину ИЛФ и наблюдали
иную картину. По указанной теме было найдено 17 клипов, причем 1 из них оказался рекламой вуза, не имеющего отношения к медицине, и 1 был устаревшим, по "идиопатическому фибрози-рующему альвеолиту". Наибольшее число просмотров (22 209) набрала лекция проф. С.Н. Авдеева, содержащая точную и объективную информацию. Высокие информативность и компетентность содержания остальных роликов также определялись высокой квалификацией докладчиков (профессора Е.И. Шмелев, И.Е. Тюрин, И.Э. Степанян и др.). Следовательно, на данном сайте русскоязычная аудитория может получить более объективную информацию по ИЛФ, чем англоязычная.
Таким образом, ИЛФ перестает быть редкой патологией, совершенствование диагностики и повышение образованности врачей позволяют диагностировать его достаточно точно и на ранних стадиях. Современная терапия ИЛФ пока ограничивается двумя антифибротическими препаратами, а в далеко зашедших случаях единственным выходом является пересадка легких.
Список литературы
1. Российское респираторное общество. Идиопатический легочный фиброз. Клинические рекомендации. М., 2017. 44 с. Доступно по: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 07.06.2019.
2. Barratt SL, Creamer A, Hayton C, Chaudhuri N. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): an overview. Journal of Clinical Medicine 2018 Aug;7(8). pii: E201. doi: 10.3390/jcm7080201.
3. Wakwaya Y, Brown KK. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiology, diagnosis and outcomes. The American Journal of the Medical Sciences 2019 May;357(5):359-69.
4. Hewitt RJ, Maher TM. Idiopathic pulmonary fibrosis: new and emerging treatment options. Drugs & Aging 2019 Jun;36(6):485-92.
5. Homma S, Bando M, Azuma A, Sakamoto S, Sugino K, Ishii Y, Izumi S, Inase N, Inoue Y, Ebina M, Ogura T, Kishi K, Kisha-ba T, Kido T, Gemma A, Goto Y, Sasaki S, Johkoh T, Suda T, Takahashi K, Takahashi H, Taguchi Y, Date H, Taniguchi H, Nakayama T, Nishioka Y, Hasegawa Y, Hattori N, Fukuoka J, Miyamoto A, Mukae H, Yokoyama A, Yoshino I, Watanabe K; Ministry of Health, Labour and Welfare, the Study Group on Diffuse Pulmonary Disorders, Scientific Research/Research on Intractable Diseases, and Japanese Respiratory Society. Japanese guideline for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Investigation 2018 Jul;56(4):268-91.
6. Pedraza-Serrano F, Jiménez-García R, López-de-Andrés A, Hernández-Barrera V, Sánchez-Muñoz G, Puente-Maestu L, de-Miguel-Díez J. Characteristics and outcomes of patients hospitalized with interstitial lung diseases in Spain, 2014 to 2015. Medicine (Baltimore) 2019 May;98(21):e15779.
7. Skold CM, Arnheim-Dahlstrom L, Bartley K, Janson C, Kirch-gaessler KU, Levine A, Ferrara G. Patient journey and treatment patterns in adults with IPF based on health care data in Sweden from 2001 to 2015. Respiratory Medicine 2019 Aug;155:72-8.
8. Navaratnam V, Hubbard RB. The mortality burden of idio-pathic pulmonary fibrosis in the United Kingdom. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Jul 15;200(2):256-8.
9. Болотова Е.В., Шульженко Л.В., Порханов В.А., Райбо-ва И.Н., Макрушина Н.И. Опыт динамического наблюдения пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Пульмонология 2018;28(1):37-42.
10. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, Behr J, Cottin V, Danoff SK, Morell F, Flaherty KR, Wells A, Martinez FJ, Azuma A, Bice TJ, Bouros D, Brown KK, Collard HR, Duggal A, Galvin L, Inoue Y, Jenkins RG, Johkoh T, Kazerooni EA, Kitaichi M, Knight SL, Mansour G, Nicholson AG, Pipavath SNJ, Buendía-Roldán I, Selman M, Travis WD, Walsh S, Wilson KC; American Thoracic Society; European Respiratory Society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Society. Diagnosis of idio-pathic pulmonary fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Sep;198(5):e44-68.
11. Graovac B. Idiopathic diffuse progressive interstitial pulmonary fibrosis (Hamman-Rich syndrome). Tuberkuloza 1967 Jan-Apr;19(1):94-104.
12. Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвео-лит. В кн.: Диссеминированные процессы в легких. Под ред. Путова Н.В. М.: Медицина; 1984: 83-105.
13. Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: guidelines for diagnosis and clinical management have advanced from consensus-based in 2000 to evidence-based in 2011. The European Respiratory Journal 2011 Apr;37(4):743-6.
14. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D, Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE Jr, Kondoh Y, Myers J, Müller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL, Schünemann HJ; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Mar;183(6):788-824.
15. Casan Clara P, Martínez González C, Ancochea J. Lung function testing in idiopathic pulmonary fibrosis: More than just spirometry? Archivos de Bronconeumología 2016 Sep;52(9):457-8.
16. Song H, Sun D, Ban C, Liu Y, Zhu M, Ye Q, Yan W, Ren Y, Dai H. Independent clinical factors relevant to prognosis of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Medical Science Monitor 2019 Jun;25:4193-201.
17. Шмелев Е.И. Идиопатический легочный фиброз: от диагностики к лечению. Consilium Medicum 2018;20(3):30-4.
18. Walsh SLF, Lederer DJ, Ryerson CJ, Kolb M, Maher TM, Nusser R, Poletti V, Richeldi L, Vancheri C, Wilsher ML, Anto-niou KM, Behr J, Bendstrup E, Brown KK, Corte TJ, Cottin V, Crestani B, Flaherty KR, Glaspole IN, Grutters J, Inoue Y, Kondoh Y, Kreuter M, Johannson KA, Ley B, Martinez FJ, Molina-Molina M, Morais A, Nunes H, Raghu G, Selman M, Spagnolo P, Taniguchi H, Tomassetti S, Valeyre D, Wijsen-beek M, Wuyts WA, Wells AU. Diagnostic likelihood thresholds that define a working diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Jun 26. doi: 10.1164/rccm.201903-04930C. [Epub ahead of print].
19. Fernández-Fabrellas E, Molina-Molina M, Soriano JB, Portal JAR, Ancochea J, Valenzuela C, Xaubet A; SEPAR-IPF National Registry. Demographic and clinical profile of idio-pathic pulmonary fibrosis patients in Spain: the SEPAR National Registry. Respiratory Research 2019 Jun;20(1):127.
20. Авдеев С.Н., Трушенко Н.В. Антифибротическая терапия идиопатического легочного фиброза: соотношение эффективности и безопасности. Медицинский совет 2018;15:131-6.
21. Liu F, Bayliss G, Zhuang S. Application of nintedanib and other potential anti-fibrotic agents in fibrotic diseases. Clinical Science (London, England: 1979) 2019 Jun;133(12):1309-20.
22. Kawamura K, Ichikado K, Ichiyasu H, Anan K, Yasuda Y, Suga M, Sakagami T. Acute exacerbation of chronic fibrosing interstitial pneumonia in patients receiving antifibrotic agents: incidence and risk factors from real-world experience. BMC Pulmonary Medicine 2019 Jun;19(1):113.
23. Richeldi L, Varone F, Bergna M, de Andrade J, Falk J, Hallowell R, Jouneau S, Kondoh Y, Morrow L, Randerath W, Strek M, Tabaj G. Pharmacological management of progressive-fi-brosing interstitial lung diseases: a review of the current evidence. European Respiratory Review 2018 Dec;27(150). pii: 180074.
24. Jin J, Togo S, Kadoya K, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Nagahama K, Okabe T, Hidayat M, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Sasaki S, Tomina-ga S, Takahashi K. Pirfenidone attenuates lung fibrotic fibro-blast responses to transforming growth factor-ß1. Respiratory Research 2019 Jun;20(1):119.
25. Pleasants R, Tighe RM. Management of idiopathic pulmonary fibrosis. Annals of Pharmacotherapy 2019 Jul 7:1060028019862497. doi: 10.1177/1060028019862497. [Epub ahead of print].
26. Lima-Posada I, Fontana F, Perez-Villalva R, Berman-Parks N, Bobadilla NA. Pirfenidone prevents acute kidney injury in the rat. BMC Nephrology 2019 May;20(1):158.
27. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glassberg MK, Kardatzke D, King TE Jr, Lancaster L, Sahn SA, Szwarcberg J, Valeyre D, du Bois RM; CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fi-brosis (CAPACITY): two randomised trials. The Lancet 2011 May;377(9779):1760-9.
28. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopath-ic pulmonary fibrosis. The New England Journal of Medicine 2014 May;370(22):2083-92.
29. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, Taguchi Y, Nagai S, Itoh H, Ohi M, Sato A, Kudoh S. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 May;171(9):1040-7.
30. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Ogura T, Azuma A, Suga M, Taguchi Y, Takahashi H, Nakata K, Sato A, Takeuchi M, Raghu G, Kudoh S, Nukiwa T; Pirfenidone Clinical Study Group in Japan. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. The European Respiratory Journal 2010 Apr;35(4):821-9.
31. Glassberg MK, Wijsenbeek MS, Gilberg F, Petzinger U, Kirch-gaessler KU, Albera C. Effect of pirfenidone on breathlessness in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. The European Respiratory Journal 2019 Jun 4. pii: 1900399. doi: 10.1183/13993003.00399-2019. [Epub ahead of print].
32. Ley B, Swigris J, Day BM, Stauffer JL, Raimundo K, Chou W, Collard HR. Pirfenidone reduces respiratory-related hospitalizations in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 Sep;196(6):756-61.
33. Ley B, Raj R, Trzaskoma B, Morgenthien E, Stauffer J, Limb S, Swigris J. The effect of season on hospitalization and mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone versus placebo. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018;197:A4526.
34. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, du Bois RM, Fagan EA, Fishman RS, Glaspole I, Glassberg MK, Glass-cock KF, King TE Jr, Lancaster L, Lederer DJ, Lin Z, Perei-ra CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW, Wells AU. Effect of continued treatment with pirfenidone following clinically meaningful declines in forced vital capacity: analysis of data
from three phase 3 trials in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2016 May;71(5):429-35.
35. Corral M, Reddy S, Chang E, Broder M, Gokhale S, Raimundo A. Rates of adherence and persistence of antifibrotic therapies in the US medicare population. American Thoracic Society 2019 International Conference. B103 ILD: Therapy / RAPid: Rapid Abstract Discussion Session; Monday, May 20, 2019. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019;199:A4094.
36. Lee SH, Yeo Y, Kim TH, Lee HL, Lee JH, Park YB, Park JS, Kim YH, Song JW, Jhun BW, Kim HJ, Park J, Uh ST, Kim YW, Kim DS, Park MS; Korean Interstitial Lung Diseases Study Group. Korean guidelines for diagnosis and management of interstitial lung diseases: Part 2. Idiopathic pulmonary fibrosis. Tuberculosis and Respiratory Diseases (Seoul) 2019 Apr;82(2):102-17.
37. Dartsch RC, Fink L, Breithecker A, Markart P, Tello S, Seeger W, Günther A. Chronic fibrosing lung diseases: idiopathic pulmonary fibrosis from the perspective of its differential diagnosis. Der Internist 2019 Apr;60(4):345-61.
38. Molina-Molina M. The future of pharmacological treatment in idiopathic pulmonary fibrosis. Archivos de Bronconeumología
2019 Jun 25. pii: S0300-2896(19)30260-1. doi: 10.1016/ j.arbres.2019.05.008. [Epub ahead of print].
39. Clay E, Cristeau O, Chafaie R, Pinta A, Mazaleyrat B, Cot-tin V. Cost-effectiveness of pirfenidone compared to all available strategies for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis in France. Journal of Market Access and Health Policy 2019 Jun;7(1):1626171.
40. Степанян И.Э., Зайцева А.С., Шергина Е.А., Дмитриева Л.И., Дегтярева С.А. Опыт длительного применения пирфенидона у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Клиническая фармакология и терапия 2018;27(4):77-80.
41. Wu C, Lin H, Zhang X. Inhibitory effects of pirfenidone on fibroblast to myofibroblast transition in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease via the downregulation of activating transcription factor 3 (ATF3). International Im-munopharmacology 2019 Jun 19;74:105700.
42. Goobie GC, Guler SA, Johannson KA, Fisher JH, Ryerson CJ. YouTube videos as a source of misinformation on idiopathic pulmonary fibrosis. Annals of the American Thoracic Society 2019 May;16(5):572-9.
Idiopathic Pulmonary Fibrosis: on the Way of Resolving the Problem
A.A. Vizel, A.S. Belevskiy, and I.Yu. Vizel
Idiopathic pulmonary fibrosis (ILF) is a special form of chronic progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown etiology, which occurs mainly in elderly patients. Diagnosis of ILP is based primarily on combination of clinical presentation, high resolution computed tomography and pulmonary function tests. Multidisciplinary discussion is recommended for diagnosis. Modern treatment of ILF consists of two drugs - pirfenidone and nintedanib, which slow down fibrosis and reduction of pulmonary volumes, low-flow oxygen therapy and lung transplantation. Key words: idiopathic pulmonary fibrosis, diagnosis, pirfenidone, treatment.
