CC BY
296
Редкие заболевания легких
Фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (обзор литературы)
А.С. Белевский, С.Ю. Чикина
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) представляют собой обширную и разнообразную группу болезней, поражающих, главным образом, легочный интерстиций. Наиболее распространенным видом ИЗЛ является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - прогрессирующее фиброзирующее заболевание легких, характеризующееся снижением легочной функции и ранней летальностью. Помимо ИЛФ другие ИЗЛ, такие как неспецифическая интерстициальная пневмония, неклассифицируемая идиопатическая интерстициальная пневмония, ИЗЛ, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани, хронический саркоидоз, хронический гиперчувствительный пневмонит и др., могут иметь прогрессирующее течение с развитием фиброза в легочной ткани и такой же неблагоприятный прогноз. В последние годы терапия ИЛФ дополнилась новой группой лекарственных средств - антифибротическими препаратами. Однако эти препараты не использовались при других ИЗЛ с аналогичными патофизиологическими процессами и клиническими проявлениями. Недавно опубликованные результаты исследований SENSCIS и INBUILD продемонстрировали, что антифибротический препарат нинтеда-ниб может замедлять скорость снижения легочной функции при ИЗЛ, связанном с системной склеродермией, и при других прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ, отличных от ИЛФ.
Ключевые слова: интерстициальные заболевания легких, фиброзирующие заболевания легких, антифиброти-ческая терапия, нинтеданиб.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) представляют собой обширную и разнообразную группу болезней, поражающих, главным образом, легочный интерстиций и имеющих сходные клинические, компьютерно-томографические и нередко гистологические проявления. Согласно современной классификации, ИЗЛ подразделяют на 4 большие группы: ИЗЛ с известными причинами, идиопатические интер-стициальные пневмонии (ИИП), гранулематозы и редкие ИЗЛ (рис. 1) [1]. Одним из наиболее распространенных видов ИЗЛ является идиопати-ческий легочный фиброз (ИЛФ) - прогрессирующее фиброзирующее заболевание легких, характеризующееся снижением легочной функции и ранней летальностью [2]. Однако помимо ИЛФ другие ИЗЛ тоже могут иметь прогрессирующее течение с развитием фиброза в легочной ткани и
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ассистент кафедры пульмонологии института клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).
Контактная информация: Белевский Андрей Станиславович, pulmobas@yandex.ru_
хронической дыхательной недостаточности. К таким ИЗЛ относятся в первую очередь неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП), неклассифицируемая ИИП, ИЗЛ, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани (ИЗЛ-СЗСТ), хронический сар-коидоз, хронический гиперчувствительный пневмонит (ГП) и ИЗЛ, связанные с внешнесре-довыми воздействиями, например асбестоз и силикоз (рис. 2) [3]. В последние годы терапия ИЛФ дополнилась новой группой лекарственных средств, получивших название антифибро-тических препаратов, в которую на сегодняшний день входят 2 представителя - нинтеданиб и пир-фенидон. Однако эти препараты не использовались при других ИЗЛ с аналогичными патофизиологическими процессами и клиническими проявлениями. В связи с этим международными экспертами было предложено объединить ИЛФ с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в термин "прогрессирующие фиброзирующие ИЗЛ" и использовать антифибротические лекарственные препараты при всех прогрессирующих фиброзирую-щих ИЗЛ.
Целью данного обзора литературы являлось сравнение ИЛФ и других прогрессирующих фиб-розирующих ИЗЛ и обсуждение возможности
ИЗЛ с известными причинами (лекарственные, СЗСТ, пневмокониозы, ГП, генетические)
Идиопатический легочный фиброз
ИИП
Гранулематозы (саркоидоз, грибы, микобактерии)
Редкие ИЗЛ (ЛАМ, ЛАП, гистиоцитоз, эозинофильные ИИП)
Другие ИИП
Неспецифическая интерстициальная пневмония
Респираторный бронхиолит с ИЗЛ
Острая интерстициальная пневмония
Десквамативная интерстициальная пневмония
Криптогенная организующаяся пневмония
Редкие ИИП (ЛИП, идиопатический плевро-пульмональный фиброэластоз)
Рис. 1. Классификация ИЗЛ [1]. ГП - гиперчувствительный пневмонит, ЛАМ - лимфангиолейомиоматоз, ЛАП - легочный альвеолярный протеиноз, ЛИП - лимфоцитарная интерстициальная пневмония, СЗСТ -системные заболевания соединительной ткани.
использования антифибротической терапии при этих заболеваниях.
Понятие прогрессирования фиброзирующих ИЗЛ
Под прогрессированием фиброзирующих ИЗЛ понимают нарастание фиброзных изменений в легочной ткани по данным компьютерной томографии (КТ) легких, снижение легочной функции и ухудшение газообмена, увеличение выраженности клинических симптомов, снижение переносимости физической нагрузки и ухудшение качества жизни [3]. Однако до настоящего времени не существует единого мнения о конкретных критериях прогрессирования ИЗЛ. В отличие от прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ такие критерии достаточно хорошо изучены при ИЛФ. Так, выявлено, что снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) при ИЗЛ достоверно связано с риском летальности. В ретроспективном анализе данных 1132 больных ИЛФ, входивших в исследования TOMORROW, INPULSIS, CAPACITY и ASCEND, у больных с абсолютным снижением ФЖЕЛ на 10-15% от должной риск летального исхода был более чем в 2 раза выше, чем у больных со снижением ФЖЕЛ на <5% (отношение рисков (ОР) 2,20; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10-4,37) [3]. Снижение диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLco) более чем на 15% в течение 6 мес также ассоциировано с сокращением выживаемости, но эта зависимость менее стабильна, чем для ФЖЕЛ [4, 5]. Обострение ИЛФ, диагностируемое при остром ухудшении легочной функции и появле-
нии новых изменений на КТ легких, тоже отражает прогрессирование заболевания, поскольку обострения ИЛФ сопровождаются крайне высокой летальностью [5]. Помимо показателей легочной функции прогрессирование ИЛФ можно оценивать по критериям, важным для самого пациента, например по развитию гипоксемии и потребности в кислородотерапии.
В клинической практике прогрессирование ИЗЛ обычно диагностируют по показателям легочной функции, клиническим симптомам, оцениваемым с помощью различных вопросников, и реже по динамике данных КТ легких. Измерение ФЖЕЛ является обязательным при посещениях пациентом клиники, но ценность этого показателя для оценки прогрессирования заболевания ограничена его вариабельностью и влиянием со-
путствующих состояний, например эмфиземы легких. В исследованиях ASCEND и CAPACITY показатели ФЖЕЛ, измеряемые в течение года через каждые 6 мес, весьма слабо коррелировали между собой [6].
Еще одной серьезной клинической проблемой является невозможность прогнозировать течение ИЗЛ у конкретного больного. Это значительно затрудняет оценку эффективности терапии у пациента с прогрессирующим ИЗЛ, поскольку не в каждом случае прогрессирование заболевания означает неэффективность проводимого лечения.
Наиболее часто встречающимися вариантами прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ помимо ИЛФ являются ИЗЛ-СЗСТ и хронический ГП, которые чаще всего приходится дифференцировать с ИЛФ.
Интерстициальные заболевания легких, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани
Интерстициальное заболевание легких может быть проявлением многих системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), но чаще всего ИЗЛ сопровождают системную склеродермию (ССД), ревматоидный артрит (РА), воспалительные миопатии (дерматомиозит/полимиозит) и синдром Шегрена. Помимо этого у больных ИЗЛ могут иметься симптомы СЗСТ, не укладывающиеся в диагностические критерии конкретного заболевания; для таких случаев предложен термин "интерстициальная пневмония с аутоиммунными проявлениями" (ИПАП), который, однако, пока не рекомендуется использовать в рутинной клинической практике, а только в исследовательских целях [3, 7].
Системная склеродермия довольно часто сопровождается интерстициальным поражением легких, которое служит основной причиной смерти таких больных [3]. У подавляющего числа больных ССД на КТ легких и в биоптатах легочной ткани выявляется паттерн фиброзной НСИП, хотя возможно и развитие обычной ин-терстициальной пневмонии (ОИП) [8]. Фактором прогноза летальности при ССД является степень распространения легочного фиброза на КТ легких: при площади фиброза >30% либо 10-30% в сочетании со снижением ФЖЕЛ <70% от должной риск летального исхода возрастает почти в 3,5 раза по сравнению со случаями более ограниченных фиброзных изменений в легких (ОР 3,46; 95% ДИ 2,19-5,46; p < 0,0005) [9].
При РА и других СЗСТ частота развития ИЗЛ меньше и не превышает 10%; ИЗЛ при РА становятся причиной смерти примерно в 7% случаев
[3]. Интересен тот факт, что у больных РА, особенно имеющих паттерн ОИП на КТ легких, выявлен полиморфизм промоутера гена MUC5B rs35705950, который известен как фактор риска ИЛФ [10]. Интерстициальное заболевание легких у больных РА может иметь разное клиническое течение, но иногда сопровождается выраженным снижением легочной функции. Так, в ретроспективном исследовании J.A. Zamora-Legoff et al. за 5 лет наблюдения доля больных РА со снижением ФЖЕЛ <50% от должной увеличилась с 14 до 22%, а доля больных со снижением Dl <40% от должной - с 29 до 40%, причем снижение DL встречалось чаще у больных РА с паттерном ОИП, чем с паттерном НСИП [11]. Еще в одном ретроспективном исследовании, проведенном J.W. Song et al., у 1/3 из 84 пациентов с ИЗЛ, связанным с РА, и с паттерном ОИП на КТ легких спустя 33 мес наблюдения произошло снижение ФЖЕЛ на >10% от должной и/или Dl на >15% от должной [12]. По данным J.M. Oldham et al., среди 144 пациентов с ИПАП выживаемость больных с паттерном ОИП была аналогична выживаемости больных ИЛФ, а выживаемость больных с паттерном НСИП -выживаемости больных ИЗЛ-СЗСТ [13].
До настоящего времени в клинической практике отсутствовали лекарственные препараты для лечения ИЗЛ-СЗСТ. Согласно рекомендациям EULAR (The European League Against Rheumatism - Европейская антиревматическая лига), больных ИЗЛ на фоне ССД, особенно с прогрессирующим фенотипом, следует лечить цикло-фосфамидом, однако эти рекомендации основаны на данных всего 2 рандомизированных исследований [14, 15]. Рекомендации по лечению прогрессирующего фиброзирующего ИЗЛ, развившегося на фоне других СЗСТ, отсутствуют; также до недавнего времени отсутствовали и рандомизированные клинические исследования по терапии таких больных.
Хронический ГП
Хронический ГП - заболевание, вызванное сенситизацией к ингаляционным антигенам, что приводит к аберрантному иммунному ответу в малых дыхательных путях и легочной паренхиме. Патогенез заболевания определяется сочетанием генетической предрасположенности, концентрации антигена, частотой и длительностью антигенного воздействия и состоянием иммунной системы. Диагностика ГП всегда довольно сложная ввиду трудностей идентификации антигена и широкой вариабельности КТ-паттернов и гистологических паттернов, встречающихся при этом заболевании [3].
У значительной доли больных как при остром, так и при латентном начале заболевание приобретает хроническое течение с прогрессирующим фиброзирующим фенотипом. Развитие легочного фиброза у больных хроническим ГП, как и при ИЗЛ-СЗСТ, сопровождается ухудшением выживаемости. Так, в ретроспективном исследовании, включавшем 142 больных хроническим ГП, выживаемость пациентов с фиброзом легочной ткани по данным КТ легких составила 4,9 года по сравнению с 16,9 года у пациентов без фиброза, при этом в крови у больных хроническим ГП выявлялись те же изменения, что и при ИЛФ: полиморфизм промоутера МиС5В ^35705950 и укорочение теломер [16, 17].
Единый алгоритм лечения хронического ГП отсутствует, а эффективность широко применяемого лечения системными глюкокортикостерои-дами и иммуносупрессантами не подтверждена высококачественными доказательствами, особенно при развитии легочного фиброза [3].
Современная терапия прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ
В последние годы в пульмонологической практике используются препараты с антифибротиче-ским действием, способные замедлять темпы про-грессирования ИЛФ, - нинтеданиб и пирфенидон. Нинтеданиб - внутриклеточный ингибитор тиро-зинкиназ, который тормозит миграцию фиброцитов и их дифференцировку в фибробласты, а также пролиферацию фибробластов, препятствует высвобождению коллагена из фибробластов, снижает энзиматическую активность и секрецию матриксной металлопротеиназы-2 [18]. Пирфени-дон - синтетическая молекула с антифибротиче-скими и противовоспалительными свойствами, препарат регулирует активность TGF-Р (трансформирующий фактор роста Р), подавляет пролиферацию фибробластов и синтез коллагена [19, 20].
Доказано, что оба препарата замедляют скорость снижения ФЖЕЛ (отношение шансов (ОШ) 0,54; 95% ДИ 0,37-0,80 для пирфенидона по сравнению с плацебо и ОШ 0,59; 95% ДИ 0,41-0,84 для нинтеданиба по сравнению с плацебо) и уменьшают частоту обострений ИЛФ (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,26-2,28 и ОШ 0,61; 95% ДИ 0,20-1,90 соответственно) [21]. На сегодняшний день это единственная терапия ИЛФ с доказанной эффективностью. Учитывая, что при других прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ клинические, функциональные, а нередко и рентгенологические и гистологические изменения подобны таковым при ИЛФ, логично для лечения фиброзирующих ИЗЛ использовать те же препараты, что и для лечения ИЛФ.
В 2019 г. были опубликованы результаты 2 многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируе-мых исследований в параллельных группах, которые позволили расширить показания к назначению нинтеданиба и применять его не только при ИЛФ, но и при других прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ, включая ИЗЛ при ССД.
В мае 2019 г. было опубликовано исследование SENSCIS, в котором изучали эффективность и безопасность нинтеданиба при ИЗЛ на фоне ССД [22]. В исследование вошло 576 больных ИЗЛ на фоне ССД из 32 стран. Пациенты принимали нинтеданиб в суточной дозе 300 мг в течение 52 нед. Средний возраст больных составил 54,0 ± 12,2 года, средние ФЖЕЛ и DLco -72,5 ± 16,7 и 53,0 ± 15,1% от должных соответственно. Распространенность фиброза на КТ легких составляла 36,0 ± 21,3%. Число пациентов с диффузными и ограниченными формами ССД было примерно одинаковым. Основной конечной точкой была скорость снижения ФЖЕЛ через 52 нед лечения, дополнительными конечными точками были изменения показателей кожного счета по модифицированной шкале Rodnan, качества жизни по SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire - респираторный вопросник клиники святого Георгия), одышки по FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Dyspnea questionnaire - функциональная оценка терапии хронических заболеваний -вопросник по одышке) и степени инвалидизации по HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index - вопросник по оценке здоровья - индекс инвалидности).
Через 52 нед лечения корректированное среднегодовое снижение ФЖЕЛ в группе нинте-даниба было меньше, чем в группе плацебо: -52,4 и -93,3 мл/год соответственно, разница 41,0 мл/год (95% ДИ 2,9-79,0; р = 0,04) (рис. 3). Доля больных с относительным снижением ФЖЕЛ на >10% в год (в абсолютных величинах) составила 16,7% в группе нинтеданиба и 18,1% в группе плацебо (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,59-1,41) независимо от предшествующей терапии пред-низолоном, микофенолата мофетилом или мето-трексатом.
Другие конечные точки - кожный счет по модифицированной шкале Rodnan, качество жизни, одышка, степень инвалидизации - достоверно не изменились на фоне терапии нинтеданибом в сравнении с плацебо. Авторы сделали вывод, что нинтеданиб эффективно замедляет скорость снижения легочной функции у больных ИЗЛ на фоне ССД, не влияя на поражения других органов при этом заболевании. Таким образом, нин-
(а)
а а о И
ё >
3 ч
и Н
3 И n «у
О ©
^ 1-1
о w
Еч й
£ 3
Н 09
4 8
02 Л
Р. Я
о и о
-20
-40
-60
-80
-100
-120
Нинтеданиб Плацебо (п = 287) (п = 288)
20
-20 -40 -60 -80 -100 -120 -140
J_I_L
0 2 4 6 12
Чнсло больных, абс.
Нинтеданиб 288 283281273 278 Плацебо 288 283281280 283
24 36
Срок наблюдения, нед
265 280
- Нинтеданиб
268
Плацебо
52
241
257
Рис. 3. Снижение ФЖЕЛ у больных ИЗЛ на фоне ССД за 52 нед лечения: а - корректированная разница в среднегодовой скорости снижения ФЖЕЛ между группами нинтеданиба и плацебо; б - изменение ФЖЕЛ от исходного уровня в группах нинтеданиба и плацебо с указанием ошибки средней [22].
теданиб не может рассматриваться как препарат, модифицирующий течение болезни, но может применяться исключительно для лечения ИЗЛ, обусловленного ССД.
В сентябре 2019 г. были опубликованы результаты исследования INBUILD, которое проводилось в 153 клиниках 15 стран и включало 663 больных с прогрессирующими фиброзирую-щими ИЗЛ, отличными от ИЛФ [23]. Критериями включения в исследование были снижение ФЖЕЛ на 5-10% или на 10% за предшествующие 24 мес, нарастание респираторных симптомов или распространенности фиброза на КТ легких на фоне стандартной терапии, в состав которой не входили нинтеданиб и пирфенидон. Пациенты, включенные в исследование, получали нинтеданиб 150 мг 2 раза в день или плацебо. Основной конечной точкой, как и в исследовании SENSCIS, была скорость снижения ФЖЕЛ через 52 нед лечения, дополнительными конечными точками были изменение общего балла по K-BILD (King's Brief Interstitial Lung Disease -вопросник Кинга для ИЗЛ) через 52 нед лечения, время до первого обострения ИЗЛ и/или летального исхода за период исследования. Среди включенных в исследование пациентов было 25,3% больных ГП, 24,7% больных ИЗЛ-СЗСТ (РА, ССД, смешанные СЗСТ, другие СЗСТ), 19,3% больных НСИП, 19,3% больных с неклас-сифицируемой ИИП и 11,4% больных с другими ИЗЛ, в том числе с саркоидозом, ИЗЛ, связанными с внешнесредовыми воздействиями, и др.; 62,1% больных имели ОИП-подобный паттерн на КТ легких. Средний возраст больных соста-
вил 65,8 ± 9,8 года, ФЖЕЛ 69,0 ± 15,6% от должной, DL 46,1 ± 13,6% от должной.
Корректированная среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ через 52 нед лечения составила -80,8 мл/год в группе нинтеданиба и -187,8 мл/год в группе плацебо (разница между группами 107,0 мл; 95% ДИ 65,4-148,5; р < 0,001). У больных с ОИП-подобным паттерном среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ составила -82,9 и -211,1 мл/год соответственно (разница между группами 128,2 мл; 95% ДИ 70,8-185,6; р < 0,001). При других фибротиче-ских паттернах среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ составила -79,0 и -154,2 мл/год соответственно (разница между группами 75,3 мл; 95% ДИ 15,5-135,0) (рис. 4). Качество жизни через 52 нед лечения не имело достоверных различий между группами нинтеданиба и плацебо. Количество больных, умерших или перенесших обострение ИЗЛ за период лечения, составило 7,8% в группе нинтеданиба и 9,7% в группе плацебо (ОР 0,80; 95% ДИ 0,48-1,34) в популяции больных в целом и 8,3 и 12,1% соответственно (ОР 0,67; 95% ДИ 0,36-1,24) в популяции больных с ОИП-подобным фибротическим паттерном. Количество умерших больных составило 4,8 и 5,1% в группах нинтеданиба и плацебо соответственно (ОР 0,94; 95% ДИ 0,47-1,86) для всей популяции и 5,3 и 7,8% соответственно (ОР 0,68; 95% ДИ 0,32-1,47) в популяции больных с ОИП-подобным фибротическим паттерном. Таким образом, терапия нинтеданибом у больных с фиброзирующими прогрессирующими ИЗЛ способствовала более медленному снижению ФЖЕЛ
Число больных, абс. Вся популяция Нинтеданиб Плацебо Больные с ОИП-подобным паттерном Нинтеданиб Плацебо
332 326 320 322 331 325 326 325
206 203 200 199 206 202 202 201
314 320
193 197
Срок наблюдения, нед
298 311
180 190
285 296
171 176
265 274
160 162
■ Нинтеданиб, вся популяция
- ■*- - Нинтеданиб, ОИП-подобный паттерн —♦- Плацебо, вся популяция
- -♦- Плацебо, ОИП-подобный паттерн
Рис. 4. Снижение ФЖЕЛ у больных с прогрессирующими фиброзирующими ИЗЛ за 52 нед лечения [23]. Данные представлены как средняя и стандартная ошибка.
в сравнении с плацебо независимо от наличия или отсутствия паттерна ОИП на КТ легких.
Заключение
Результаты представленных исследований свидетельствуют о том, что помимо ИЛФ другие ИЗЛ с прогрессирующим фиброзирующим фенотипом имеют патогенетические черты, сходные с ИЛФ, и такой же неблагоприятный прогноз. Среди этих заболеваний наиболее широко распространены ИЗЛ-СЗСТ, включая ИЗЛ с аутоиммунными проявлениями, и хронический ГП. Недавно опубликованные результаты исследований SENSCIS и INBUILD продемонстрировали, что антифибротический препарат нинтеданиб может замедлять скорость снижения легочной функции при ИЗЛ, связанном с ССД, и при других прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ. Эти исследования открывают новые возможности в лечении таких пациентов и дают надежды на улучшение их прогноза.
Список литературы
1. Respiratory epidemiology. ERS monograph. Annesi-Maesa-no I, Lundback B, Viegi G, editors. Norwich, UK: Page Bros; 2014. 304 p.
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J,
Bouros D, Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE Jr, Kondoh Y, Myers J, Müller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL, Schünemann HJ; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Mar;183(6):788-824.
3. Cottin V, Wollin L, Fischer A, Quaresma M, Stowasser S, Harari S. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. European Respiratory Review 2019 Feb;28(151):180100.
4. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG, Colby TV, Bisirtz-oglou D, Nikolakopoulou A, Veeraraghavan S, Hansell DM, Wells AU. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Sep;168(5):531-7.
5. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, Jenkins G, Kondoh Y, Lederer DJ, Lee JS, Maher TM, Wells AU, Antoniou KM, Behr J, Brown KK, Cottin V, Flaherty KR, Fukuoka J, Hansell DM, Johkoh T, Kaminski N, Kim DS, Kolb M, Lynch DA, Myers JL, Raghu G, Richeldi L, Taniguchi H, Martinez FJ. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An International Working Group report. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016 Aug;194(3):265-75.
6. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, du Bois RM, Fagan EA, Fishman RS, Glaspole I, Glassberg MK, Glass-cock KF, King TE Jr, Lancaster L, Lederer DJ, Lin Z, Perei-ra CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW, Wells AU. Effect of continued treatment with pirfenidone following clinically meaningful declines in forced vital capacity: analysis of data from three phase 3 trials in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2016 May;71(5):429-35.
7. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, Behr J, Cottin V, Danoff SK, Morell F, Flaherty KR, Wells A, Martinez FJ, Azuma A, Bice TJ, Bouros D, Brown KK, Collard HR, Duggal A, Galvin L, Inoue Y, Jenkins RG, Johkoh T, Kazerooni EA, Kitaichi M, Knight SL, Mansour G, Nicholson AG, Pipavath SNJ, Buendía-Roldán I, Selman M, Travis WD, Walsh S, Wilson KC; American Thoracic Society; European Respiratory Society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Society. Diagnosis of id-iopathic pulmonary fibrosis an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Sep;198(5):e44-68.
8. Pulmonary manifestations of systemic diseases. ERS monograph. Wuyts WA, Cottin V, Spagnolo P, Wells AU, editors. Sheffield, UK: ERS; 2019. 418 p.
9. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, Corte TJ, Sander CR, Ratoff J, Devaraj A, Bo-zovic C, Denton CP, Black CM, du Bois RM, Wells AU. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Jun;177(11):1248-54.
10. Juge PA, Lee JS, Ebstein E, Furukawa H, Dobrinskikh E, Gazal S, Kannengiesser C, Ottaviani S, Oka S, Tohma S, Tsuchiya N, Rojas-Serrano J, González-Pérez MI, Mejía M, Buendía-Roldán I, Falfán-Valencia R, Ambrocio-Ortiz E, Manali E, Papiris SA, Karageorgas T, Boumpas D, Anto-niou K, van Moorsel CHM, van der Vis J, de Man YA, Grut-ters JC, Wang Y, Borie R, Wemeau-Stervinou L, Wallaert B, Flipo RM, Nunes H, Valeyre D, Saidenberg-Kermanac'h N, Boissier MC, Marchand-Adam S, Frazier A, Richette P, Allan-ore Y, Sibilia J, Dromer C, Richez C, Schaeverbeke T, Lioté H, Thabut G, Nathan N, Amselem S, Soubrier M, Cottin V, Clément A, Deane K, Walts AD, Fingerlin T, Fischer A, Ryu JH, Matteson EL, Niewold TB, Assayag D, Gross A, Wolters P, Schwarz MI, Holers M, Solomon JJ, Doyle T, Rosas IO, Blau-wendraat C, Nalls MA, Debray MP, Boileau C, Crestani B, Schwartz DA, Dieudé P. MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease. The New England Journal of Medicine 2018 Dec;379(23):2209-19.
11. Zamora-Legoff JA, Krause ML, Crowson CS, Ryu JH, Matte-son EL. Progressive decline of lung function in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Arthritis & Rheumatology 2017 Mar;69(3):542-9.
12. Song JW, Lee HK, Lee CK, Chae EJ, Jang SJ, Colby TV, Kim DS. Clinical course and outcome of rheumatoid arthritis-related usual interstitial pneumonia. Sarcoidosis, Vasculi-tis, and Diffuse Lung Diseases 2013 Aug;30(2):103-12.
13. Oldham JM, Adegunsoye A, Valenzi E, Lee C, Witt L, Chen L, Husain AN, Montner S, Chung JH, Cottin V, Fischer A, Noth I, Vij R, Strek ME. Characterisation of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features. The European Respiratory Journal 2016 Jun;47(6):1767-75.
14. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NSL, Roberts C, Desai S, Herrick AL, McHugh NJ, Foley NM, Pearson SB, Emery P, Veale DJ, Denton CP, Wells AU, Black CM, du Bois RM. A multicenter, prospective,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in sclero-derma. Arthritis & Rheumatology 2006 Dec;54(12):3962-70.
15. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. The New England Journal of Medicine 2006 Jun;354(25):2655-66.
16. Fernández Pérez ER, Swigris JJ, Forssén AV, Tourin O, Solomon JJ, Huie TJ, Olson AL, Brown KK. Identifying an inciting antigen is associated with improved survival in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. Chest 2013 Nov;144(5):1644-51.
17. Ley B, Newton CA, Arnould I, Elicker BM, Henry TS, Vit-tinghoff E, Golden JA, Jones KD, Batra K, Torrealba J, Garcia CK, Wolters PJ. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. The Lancet. Respiratory Medicine 2017 Aug;5(8):639-47.
18. Wollin L, Distler JHW, Redente EF, Riches DWH, Stowas-ser S, Schlenker-Herceg R, Maher TM, Kolb M. Potential of nintedanib in treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases. The European Respiratory Journal 2019 Sep;54(3):1900161.
19. Oku H, Nakazato H, Horikawa T, Tsuruta Y, Suzuki R. Pir-fenidone suppresses tumor necrosis factor-alpha, enhances interleukin-10 and protects mice from endotoxic shock. European Journal of Pharmacology 2002 Jun;446(1-3):167-76.
20. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, Nagira M, Hikita I, Ueyama A, Matsushima S, Torii M, Arimura A. Antifibrotic action of pir-fenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. European Journal of Pharmacology 2008 Aug;590(1-3):400-8.
21. Skandamis A, Kani Ch, Markantonis SL, Souliotis K. Systematic review and network meta-analysis of approved medicines for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of Drug Assessment 2019 Apr;8(1):55-61.
22. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, Raghu G, Sauter W, Girard M, Alves M, Cler-isme-Beaty E, Stowasser S, Tetzlaff K, Kuwana M, Maher TM; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. The New England Journal of Medicine 2019 Jun;380(26):2518-28.
23. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, Richeldi L, Kolb M, Tetzlaff K, Stowasser S, Coeck C, Clerisme-Beaty E, Rosenstock B, Quaresma M, Haeufel T, Goeldner RG, Schlenker-Herceg R, Brown KK; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. The New England Journal of Medicine 2019 Oct;381(18):1718-27.
Fibrosing Interstitial Lung Diseases (Literature Review)
A.S. Belevskiy and S.Yu. Chikina
Interstitial lung diseases (ILD) present a large and diverse group of diseases that mainly affect the pulmonary inter-stitium. The most common type of ILD is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), a progressive fibrosing lung disease characterized by lung function deterioration and early mortality. In addition to IPF, other ILDs, such as non-specific interstitial pneumonia, unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia, ILD associated with systemic connective tissue diseases, chronic sarcoidosis, chronic hypersensitivity pneumonitis, etc., may have a progressive course with lung fibrosis and poor prognosis. In the recent years, IPF therapy was supplemented with a new drug group - antifibrotic drugs. However, these drugs have not been used in other ILDs with similar pathophysiology and clinical manifestations. Recently published results from SENSCIS and INBUILD have demonstrated that antifibrotic drug nintedanib is capable of slowing the rate of decline in lung function in ILD associated with systemic scleroderma, and in other progressive fibrosing ILDs other than IPF.
Key words: interstitial lung diseases, fibrosing lung diseases, antifibrotic therapy, nintedanib.
