CC BY
12
УДК 616.2:616.7
ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПРИ СИСТЕМНЫХ БОЛЕЗНЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
М.С. Смирнова1
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Ключевые слова: легочная гипертензия, системные заболевания соединительной ткани
Key words: pulmonary hypertension, connective tissue diseases
Легочная гипертензия — группа заболеваний с прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов [17]. В последнее десятилетие достигнуты успехи в изучении патогенеза, диагностике и лечении легочной гипертензии. Приняты международные согласительные документы, разработан и обсуждается проект национальных рекомендаций, но новые данные по этой проблеме касаются в основном идиопатической легочной гипертензии и в меньшей степени других ее форм, в частности гипертензии при системных заболеваниях соединительной ткани.
Легочная гипертензия осложняет многие заболевания сердца, легких, сосудов. Последняя классификация, признанная Европейским обществом кардиологов, была принята III Всемирным симпозиумом по легочной артериальной гипертензии в Венеции (2003). Внесен ряд изменений в ранее используемую Эвианскую классификацию (1998). Термин «первичная легочная гипертензия» заменен на термин «идио-патическая легочная артериальная гипертензия» (группа 1). В ту же группу 1 вошла легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с особыми состояниями: заболеваниями соедини-
1 Смирнова Марина Сергеевна, канд. мед. наук, доцент на кафедре гематологии и гериатрии ФППОв ММА им. М.И. Сеченова, тел.\факс: 8(499) 782-31-09, e-mail: mtpndm@dol.ru.
тельной ткани, врожденными системно-легочными шунтами (синдром Эйзенменгера), портальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией и др., а также легочная гипертензия, связанная с патологией вен и капилляров. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией левых отделов сердца, в том числе клапанного аппарата (митральные пороки), относится к группе 2.
Заболевания органов дыхания, состояния, связанные с гипоксией и гиповентиляцией, приводящие к развитию легочной гипертензии, составляют в Венецианской классификации группу 3. Следует отметить, что определение «легочное сердце», принятое комитетом экспертов ВОЗ в 1960 г., базирующееся на морфологическом признаке — гипертрофии правого желудочка — в последние годы используется все реже, хотя официально не отменено. Согласно современным представлениям, не могут быть признаны удачными международная и отечественная (Б.Е. Вотчал, 1964) классификации легочного сердца, так как в их основу положен не ведущий патогенетический фактор — повышенное давление в легочной артерии, а осложнение болезни, обозначаемое термином «легочное сердце» [8]. Высокогорная легочная гипертензия развивается при хроническом пребывании на высоте более 1500 м над уровнем моря [30,31].
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия отнесена к группе 4, смешанные формы — к группе 5.
Опыт лечения легочной гипертензии, в том числе возникающей при системных заболевани-
ях соединительной ткани, в нашей стране практически отсутствует. Официальная статистика по распространенности легочной гипертензии не ведется. В мире идиопатическая легочная гипер-тензия встречается в среднем с частотой 10 случаев на 1 млн. [34,39], на фоне системной склеродермии — 20, хронической тромбоэмболии легочной артерии — 6, врожденных пороков сердца — 7, при ВИЧ-инфекции — 3 случая на 1 млн. В России общее число пациентов, нуждающихся в терапии, оценивается приблизительно в 7 тыс. человек, но эти пациенты не выявлены и не учтены. В настоящее время в Российский регистр пациентов включены всего 70 пациентов с идиопатической легочной гипер-тензией, системной склеродермией и хронической тромбоэмболической болезнью. Предпринимаются попытки повысить информированность медицинской общественности и привлечь внимание к данной проблеме. Всероссийским обществом кардиологов предложены к широкому обсуждению национальные рекомендации, базирующиеся на Руководстве по легочной ги-пертензии Европейского общества кардиологов (2005) [3].
Клиническая классификация легочной гипертензии (Венеция, 2003).
1. Легочная артериальная гипертензия.
1.1. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия
1.2. Семейная легочная артериальная гипер-тензия
1.3. Ассоциированная с:
1.3.1. системными заболеваниями соединительной ткани
1.3.2. врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты)
1.3.3. портальной гипертензией
1.3.4. ВИЧ-инфекцией
1.3.5. лекарственными и токсическими воздействиями
1.3.6.другими состояниями (патология щитовидной железы, болезнь Гоше, обменные болезни, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролифе-ративные болезни, спленэктомия)
1.4. Ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров:
1.4.1. Легочная веноокклюзионная болезнь
1.4.2. Легочный капиллярный гемангио-матоз
1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных
2. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией левых отделов сердца
2.1. Нарушение наполнения левого желудочка
2.2.Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки)
3. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией
3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Нарушения дыхания во время сна
3.4. Альвеолярная гиповентиляция
3.5. Высокогорная легочная гипертензия
3.6. Неонатальные поражения легких
4. Легочная гипертензия вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний
4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных отделов легочных артерий
4.2. Тромбоэмболическая обструкция дис -тального русла легочных артерий
4.3. Нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела)
5. Смешанные формы:
саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиолейоми-оматоз, компрессия легочных сосудов (лимфа-денопатия, опухоль, фиброзирующий меди-астинит)
Диагностика. Европейским обществом кардиологов (2005) [17] предложен подход, состоящий из 4 этапов. Для оценки функционального класса адаптирована классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца ^УНА), разработанная для пациентов с недостаточностью кровообращения.
Этапы диагностики легочной гипертензии
Этап I. Подозрение на наличие легочной ги-пертензии (предварительный диагноз):
• клинические симптомы,
• физикальное обследование,
• процедуры скрининга,
• случайные находки.
Этап II. Верификация диагноза легочной ги-пертензии:
• электрокардиография,
• рентгенография органов грудной клетки,
• трансторакальная эхокардиография,
• гемодинамические показатели — катетеризация правых отделов сердца, тесты на вазоре-активность.
Этап III. Установление клинического класса легочной гипертензии:
• функция внешнего дыхания,
• анализ газового состава артериальной крови,
• вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия,
• компьютерная томография,
• ангиопульмонография.
Этап IV. Оценка легочной гипертензии (тип, функциональный класс):
• тип (общий и биохимический анализы крови, иммунологическое исследование, тест на ВИЧ, ультразвуковое исследование внутренних органов),
• функциональная способность больных: тест с 6-минутной ходьбой, кардиопульмональный тест.
Классификация функционального статуса больных легочной гипертензией по NYHA/ВОЗ (3)
Класс I — больные легочной гипертензией без ограничения физической активности; обычная физическая активность не вызывает усиления одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения.
Класс II — больные легочной гипертензией, имеющие некоторое ограничение физической активности. В покое они не ощущают дискомфорта, но обычная физическая активность вызывает усиление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения.
Класс III — больные легочной гипертензией, имеющие выраженное ограничение физической активности. В покое дискомфорт отсутствует, но при нагрузке меньше обычной усиливается одышка, появляются слабость, боль в грудной клетке, головокружение.
Класс IV — больные легочной гипертензией не способны переносить никакую физическую нагрузку без появления вышеперечисленных симптомов. Одышка, слабость, симптомы пра-вожелудочковой недостаточности могут присутствовать в покое.
Клинические симптомы, выявляемые при расспросе и осмотре больных — одышка, утом-
ляемость, боль в области сердца неопределенного характера, иногда типа ангинозной, синко-пальные состояния при физической нагрузке — не патогномоничны и обусловлены главным образом нарушенным транспортом кислорода и снижением сердечного выброса [3]. Основной симптом — инспираторная одышка, которая усиливается при физической нагрузке, имеет место и в покое, сохраняется в положении сидя. Может беспокоить сухой непродуктивный кашель, тахикардия.
Подозрение появляется, когда эти признаки возникают на фоне состояний, которые могут сопровождаться легочной гипертензией (пороки сердца, болезни соединительной ткани, легких, хроническая тромбоэмболическая болезнь и др.). Ряд экспертов высказываются за периодическое скрининговое обследование пациентов с предрасполагающими состояниями для диагностики легочной гипертензии на ранней стадии. Следует обращать внимание на такие данные анамнеза, как наличие клинической симптоматики у родственников больного, применение лекарственных средств и токсических агентов (ано-рексигены, химиотерапия, кокаин и др.).
Физикальный осмотр пациента с легочной гипертензией требует определенного опыта, симптомы часто не привлекают к себе внимания врача. Может отмечаться пульсация в надчревной области, втором межреберье слева от грудины. Аускультативными признаками являются акцент, раздвоение II тона на легочной артерии, клик легочного выброса, систолический и диа-столический (Грехема—Стилла) шум на легочной артерии, систолический шум трикуспидаль-ной недостаточности. Расширения границ сердца может не быть из-за его ротации. Признаки правожелудочковой недостаточности — гепато-мегалия, периферические отеки, асцит.
На ЭКГ признаки перегрузки и гипертрофии правого предсердия (зубец Рп ш > 2,5 мм), правого желудочка (R и S-тип), блокада правой ножки пучка Гиса. Следует учитывать, что чувствительность электрокардиографии при легочной гипертензии составляет только 55%, специфичность 70%. Нормальная электрокардиограмма не исключает наличия тяжелой легочной гипертензии.
Признаки легочной гипертензии при рентгенографии грудной клетки — расширение ствола легочной артерии (вторая дуга по левому
контуру в передней проекции, лучше определяется в правом косом положении) и ее крупных ветвей при томографии легких. Могут иметь место признаки гипертрофии и дилатации правых отделов сердца.
Компьютерная томография легких позволяет измерить диаметр ствола легочной артерии, важна в диагностике интерстициальных изменений в легких.
Эхокардиография является практически единственным доступным неинвазивным методом, позволяющим косвенно измерить давление в малом круге, оценить гипертрофию (толщина стенки правого желудочка более 5—6 мм) и ди-латацию правых камер сердца. Расчетным путем при визуализации потока через клапан легочной артерии, трикуспидальной регургитации можно определить давление в легочной артерии (допплеровский метод). Этим методом в нашей стране в достаточной степени владеют специалисты специализированных клиник.
Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии — наиболее точный, при этом достаточно сложный инвазивный метод оценки легочной гипертензии. Легочная гипертензия определяется при повышении среднего давления в легочной артерии выше 25 мм рт. ст. в покое, выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, давлении заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст. и легочном сосудистом сопротивлении более 3 ед. Вуда (>240 дин/с/см). Процедура проводится по строгим показаниям. Острый тест на вазореактивность с коротко -действующими вазодилататорами (эпопростенол, аденозин, ингаляционный оксид азота — N0) может использоваться для прогнозирования успеха лечения антагонистами кальция при иди-опатической легочной гипертензии, хотя оценки корреляции результата пробы и долговременной реакции на высокие дозы препаратов неоднозначны [17,22,33]. Меньше данных о целесообразности пробы при системных болезнях соединительной ткани и врожденных пороках сердца.
В отдельных случаях для уточнения диагноза могут применяться магнитно-резонансная томография и биопсия легких, которые в рутинной практике не используются. Для верификации диагноза при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (группа 4) используется вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия,
ангиопульмонография (для определения показаний к эндартерэктомии).
Больным с легочной гипертензией необходимы общий и биохимический анализ крови, исследование функции щитовидной железы, на ВИЧ-инфекцию, коагулограммы, уровня Б-ди-мера, скрининговое исследование на тромбо-филию, включая антитела к фосфолипидам. Важным маркером при легочной гипертензии является мозговой натрийуретический пептид. Проводится ультразвуковое исследование органов брюшной полости, функции внешнего дыхания, толерантности к физической нагрузке, газов крови. Наличие гипоксемии (р02 ниже 60 мм рт. ст.) является предиктором повышения давления в малом круге. При подозрении на расстройство дыхания во время сна (ночной храп или апноэ, дневная сонливость, хроническая ги-перкапния) проводится полисомнография.
Легочная гипертензия развивается у пациентов с системной склеродермией, системной красной волчанкой, смешанным заболеванием соединительной ткани, значительно реже при ревматоидном артрите, дерматомиозите и болезни Шегрена (в целом примерно у 10% больных с системными болезнями соединительной ткани) [2]. Точная распространенность неизвестна. В регистре Национального института сердца из 236 случаев легочной гипертензии невыясненной этиологии около 8% были связаны с болезнями соединительной ткани [36]. Системная склеродермия чаще всего ассоциируется с легочной гипертензией. Недавно закончившееся исследование в Великобритании из 722 пациентов с системной склеродермией выявило легочную гипертензию в 12% случаев [32]. Близкие данные получены при обследовании 930 пациентов с системной склеродермией — 13% [23]. При системной красной волчанке легочная гипертен-зия обнаруживается у 0,5—14% больных [20]. Одно- и трехлетняя выживаемость пациентов составляет 45 и 28%, средняя продолжительность жизни — 1 год после установления диагноза, что ниже, чем при идиопатической легочной гипертензии (одно- и трехлетняя выживаемость соответственно 68 и 48 %, средняя продолжительность жизни 2,8 года) [16,24]. Факторы риска легочной гипертензии при болезнях соединительной ткани недостаточно изучены.
Патогенез сложен. Продолжает изучаться роль дисбаланса в системе вазоактивных меди-
аторов (снижение продукции таких эндогенных вазодилататоров, как оксид азота, простацик-лин, преобладание вазоконстрикторов, в первую очередь тромбоксана А2, эндотелина-1), процессов тромбообразования и воспаления в сосудистой стенке, приводящих к эндотелиаль-ной дисфункции и ремоделированию легочных сосудов [17,18,28]. Повышение уровня вазо-констриктора тромбоксана А2 в кровотоке и легких имеет особое значение в патогенезе легочной гипертензии при обсуждаемой патологии [11]. Продолжает обсуждаться гипотеза о роли легочного вазоспазма (так называемого феномена легочного синдрома Рейно), а также ан-тиэндотелиальных клеточных антител и других иммунных механизмов [19,38]. Показано, что легочная гипертензия при системных болезнях соединительной ткани может быть обусловлена интерстициальным фиброзом или пролифера-тивным процессом в сосудистой стенке в отсутствие значимых изменений паренхимы и хронической гипоксии [28]. Причиной повышения давления в малом круге кровообращения может служить также поражение левых отделов сердца, клапанное и миокарда, связанное с болезнями соединительной ткани (группа 2) [16].
Терапия легочной гипертензии традиционно включала несколько трудноосуществимых вариантов. Стандартную терапию больных в настоящее время составляют антагонисты кальция, кислород, антикоагулянты, хотя их эффективность при отдельных видах легочной ги-пертензии не доказана в рандомизированных исследованиях [17]. В последние годы появились новые группы лекарственных препаратов с доказанной эффективностью, но их применение оставляет нерешенными массу вопросов.
К общим рекомендациям [17] относится ежедневная дозированная физическая нагрузка. Следует избегать нагрузки после еды, при неблагоприятной температуре воздуха, пребывания в условиях высокогорья, учитывать необходимость кислородотерапии при авиаперелетах и выбора контрацепции у женщин детородного возраста. Безопасность эстрогенсодержащих препаратов, гормональной заместительной терапии в пост-менопаузном периоде остается спорной. Для профилактики легочных инфекций, опасных для пациентов с легочной гипертензией, проводится вакцинация против гриппа и пневмококка. Следует своевременно начинать лечение ане-
мии из-за чувствительности пациентов даже к небольшому снижению гемоглобина.
Медикаментозная терапия при вторичной легочной гипертензии направлена в первую очередь на терапию основного заболевания. Имму-носупрессивная терапия системных заболеваний соединительной ткани особенно важна, т. к. иммунные механизмы и воспаление играют особо важную роль в возникновении и прогрессирова-нии данного вида легочной гипертензии [37].
Антагонисты кальция (нифедипин, дилти-азем, амлодипин и др.) эффективны у 25—30% больных с идиопатической легочной гипертензи-ей и на фоне системных болезней соединительной ткани [5]. Влияние на легочную гемодинамику и эффективность длительной терапии при легочной гипертензии, ассоциированной с ними хуже, чем при идиопатической форме [16]. Меньше данных и о целесообразности медикаментозного теста для решения вопроса о назначении антагонистов кальция [17]. Проводится титрование доз до максимально переносимых с учетом уровня среднего давления в легочной артерии: варьируют для нифедипина от 120—180 мг [3] до 120—240 мг [5]; для дилтиазема от 240-360 [3] до 600-900 мг [5]. Рекомендуемые дозы превышают средние терапевтические, что чревато развитием системной гипотензии, к которой склонны эти больные, отеков ног и других побочных реакций.
Достоверные данные о применении антикоагулянтов при легочной гипертензии на фоне обсуждаемых болезней отсутствуют, за исключением случаев верифицированного тромбоза ветвей легочной артерии [2,14,28]. Диуретики (фуросемид 20-40 мг/сут, гипотиазид 50 мг/сут, спиронолактон 25 мг/сут внутрь ежедневно) и сердечные гликозиды могут назначаться с осторожностью при правожелудочковой недостаточности. При гипоксемии оправдана контролируемая кислородотерапия [2], целью которой является достижение значений Ра02 > 60 мм рт. ст. или Ба02 > 90%.
Возможность использования селективного легочного вазодилататора — ингаляционного оксида азота (N0) вызывает сомнение [10], хотя ряд авторов помимо гемодинамических эффектов описывают его влияние на процессы ремо-делирования, интиму легочных сосудов, апоптоз гладкомышечных клеток [1,7,26]. С 1988 г. препарат использовался для выполнения меди-
каментозных проб. При ингаляционном введении быстрое соединение с гемоглобином предотвращает попадание в системный кровоток и артериальную гипотонию. Длительную терапию проводить трудно, хотя описан хороший эффект 2—3-недельных курсов терапии ингаляционным NO у больных идиопатической легочной гипертензией. Внедряется длительное применение через специальные портативные ингаляционные системы (максимально использовался до 1,5 лет).
Новые перспективы в терапии легочной ги-пертензии открывают препараты, влияющие на такие фундаментальные нарушения, как эндо-телиальная дисфункция, замедляя ее прогресси-рование: простациклин и его аналоги, блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфо-диэстеразы-5 (ФДЭ-5) [13,22,28,34].
За рубежом постоянные многолетние инфу-зии простациклина (эпопростенол) с использованием специального инфузионного насоса (период полувыведения 3 мин) рекомендованы для лечения идиопатической легочной гипертензии и на фоне системных болезней соединительной ткани III—IV функционального класса (NYHA), рассматриваются как промежуточный этап к трансплантации легких [5,17]. Помимо вазоди-латирующего обладает антипролиферативным и антиагрегантным свойством. Описан положительный опыт применения простациклина при системной склеродермии: улучшение гемодинамики, симптомов, толерантности к физической нагрузке, но, по данным ретроспективного анализа, влияние препарата на выживаемость было менее выраженным, чем при идиопатической легочной гипертензии [25]. Препарат дорог, оказывает много побочных действий. Изучаются синтетические аналоги простациклина с другими способами введения (трепростинил, берапрост, илопрост). Некоторые авторы предлагают использовать простагландин Ej (вазопростан) — единственный из группы простаноидов, доступный в России [4, 7].
Первым представителем класса перораль-ных блокаторов эндотелиновых рецепторов является бозентан (испытываются ситакзетан, амбризентан). Эндотелин-1 является пептидом эндотелиального происхождения, характеризуется мощным вазоконстрикторным и митоген-ным свойством в отношении гладкомышечных и эндотелиальных клеток. В исследованиях при идиопатической легочной гипертензии, легоч-
ной гипертензии на фоне системной склеродермии без существенного легочного фиброза бо-зентан (траклир, фирма MERCK Serono) показал улучшение гемодинамических параметров, функционального класса, увеличение продолжительности жизни [17,29]. В ряде исследований отмечена эффективность при врожденных пороках сердца [9,12]. Препарат дорог. Планируется его бесплатная выдача после утверждения Российского регистра пациентов с легочной гипертензией.
Показан эффект ингибитора фосфодиэсте-разы-5 силденафила (виагры) у больных ги-пертензией на фоне легочного фиброза различной этиологии, хронической тромбоэмболичес-кой болезни. Сообщалось об относительно небольшой частоте побочных эффектов (головная боль, заложенность носа, ухудшение зрения) при дозах 20—80 мг 3 раза в день; исследовались и более высокие дозы [17,35]. Его применение обсуждается у больных, у которых неэффективна другая медикаментозная терапия [17]. Получены положительные данные о влиянии на гемодинамику и толерантность к физической нагрузке в группе пациентов с болезнями соединительной ткани [15].
Исследуется возможность использования комбинаций лекарственных препаратов, воздействующих на различные патофизиологические механизмы (бозентана с простаноидами или сил-денафилом) у больных с идиопатической легочной гипертензией и на фоне системных болезней соединительной ткани II—III функционального класса (NYHA).
При неэффективности консервативных методов лечения тяжелой легочной гипертензии рассматривается возможность трансплантации легких, что затруднительно на фоне этих болезней в связи с полиорганным поражением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях. Респираторная медицина. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 2. С. 177-196.
2. Ананьева Л.П., Волков A.B., Смирнов A.B., Антелава О.А. Поражения органов дыгхания при системны« заболеваниях соединительной ткани. Респираторная медицина. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 2. С. 250-268.
3. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации. Проект. Всероссийское науч-
ное общество кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение, 2007. 28 с.
4. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н.., Чазова И.Е. Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций Европейского Общества кардиологов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. Т. 7. № 11. С. 957-962.
5. Секреты пульмонологии. Пер. с англ. под ред. Пар-сонз П.Э., Хеффнер Д.Э. М.: МЕДпресс-информ, 2004. С. 307-311.
6. Царева Н.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия // Пульмонология. 2006. № 6. С. 103-111.
7. Чазова И.Е. Современные походы к лечению легочного сердца // Российск. мед. журн. 2004. Т. 8. № 2. С. 83-86.
8. Черейская Н.К. Легочная гипертензия при заболеваниях органов дыхания. Болезни органов дыхания / Руководство по внутренним болезням. Под ред. Н.Р. Палеева. М.: Медицина, 2000. С. 459-473.
9. Apostolopoulou1 S.C., Manginas A., Cokkinos D.V., Rammos S. Long-term oral bosentan treatment in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease: a 2-year study // Heart. 2007. Vol. 93. P. 350-354.
10. Barbera J.A., Peinado V.I., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. // Europ. Respir. J. 2003. Vol. 21. P. 892-905.
11. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 159-165.
12. Diller1 G-P., Dimopoulos K., Kaya1 M.G. et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of bosentan in adults with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease // Heart. 2007. Vol. 93. P. 974-976.
13. Dunbar D.I., Doran A. K., Kelly J. S., Mallory G. B. Jr. et al. Short- and Long-Term Effects of Inhaled Iloprost Therapy in Children With Pulmonary Arterial Hypertension // J. Amer. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P. 161-169.
14. Fox D.J., Khatta R.S. Pulmonary arterial hypertension: classification, diagnosis and contemporary management // Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 82. № 973. Р. 717-722.
15. Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2148-57.
16. Galie N., Manes A., Farahani K.V., et al. Pulmonary arterial hypertension associated to connective tissue diseases // Lupus. 2005. Vol. 14. P. 713-717.
17. Galie N., Torbicki A., Barst R. et al. ESC Guidelines. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology // Europ. Heart Journ. 2004. Vol. 25. № 24. P. 2243-2278.
18. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension // Eu-rop. Respir. J. 2003. Vol. 22. P. 358-363.
19. Eleen D., Emson С., Guignabert С. et al. Pulmonary arterial remodeling induced by a Th2 immune response // The Journal of Experimental Medicine. 2005. № 2. P. 361-372
20. Haas C. Pulmonary hypertension associated with systemic lupus erythematosus // Bull. Acad. Natl. Med. 2004. Vol. 188. P. 985-997.
21. Hoeper M.M. Observational trials in pulmonary arterial hypertension: low scientific evidence but high clinical value // Europ. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 432-434.
22. Hoeper M.M., Rubin L.J. Update in pulmonary hypertension 2005 // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 173. № 5. P. 499-505.
23. Humbert M., Chaouat A., Bertocchi M., et al. Itine-rAIR-HTAP: A French National Prospective Registry of Pulmonary Arterial Hypertension // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 69. P. 169.
24. Humbert M., Simonneau G. Drug Insight: endothelin-receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension in systemic rheumatic diseases // Nat. Clin. Pract. 2005. Vol. 1. P. 93-101.
25. Humbert M., Sanchez O., Fartoukh M. et al. Short-term and long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases: results of a pilot study // Europ. Respir. J. 1999. Vol. 13. P. 1351-1356.
26. Jiang B.H., Maruyama J., Yokochi1 A. et al. Correlation of inhaled nitric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vascular changes // Europ. Respir. J. 2002. Vol. 20. P. 52-58.
27. Johnson S.R., Mehta S., Granton J.T. Anticoagulation in pulmonary arterial hypertension: a qualitative systematic review // Europ. Respir. J. 2006. Vol. 28. P. 999-1004.
28. ^hler C.M., Colleselli D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) in connective tissue diseases // Rheumatology. 2006. Vol. 45. (Suppl. 3). P. 11-13.
29. Kawutl S.M., Palevsky H.I. New answers raise new questions in pulmonary arterial hypertension // Europ. Respir. J. 2004. Vol. 23. P. 799-801.
30. Kojonazarov B.K., Imanov B.Z., Amatov T.A. et al. Noninvasive and invasive evaluation of pulmonary arterial pressure in highlanders // Europ. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 352-356.
31. Maggiorini M., Leon-Velarde F. High-altitude pulmonary hypertension: a pathophysiological entity to different diseases // Europ. Respir. J. 2003. Vol. 22. P. 1019-1025.
32. MacGregor A.J., Canavan R., Knight C. et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival // Rheumatology. 2001. Vol. 40. P. 453-9.
33. McLaughlin V.V., McGoon M.D. Pulmonary Arterial Hypertension // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 14171431.
34. Peacock A.J., Murphy N.F., McMurray J.J.V. et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension // Europ. Respir. J. 2007. Vol. 30. P. 104-109.
35. Peacock1 A., Naeije R., Galie N., Reeves J.T. End points in pulmonary arterial hypertension: the way forward // Europ. Respir. J. 2004. Vol. 23. P. 947-953.
36. Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M. et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study // Ann. Intern. Med. 1987. Vol. 107. P. 216-223.
37. Sanchez O., Sitbon O., Xavier J. et al. Immunosuppressive Therapy in Connective Tissue Diseases-Associated Pulmonary Arterial Hypertension // Chest. 2006. Vol. 130. 182-189.
38. Tamby M.C., Chanseaud Y., Humbert M. et al. Anti-endothelial cell antibodies in idiopathic and systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 765-772.
39. Wryobeck J.M., Lippo G., McLaughlin V., Riba M., Rubenfire M. Psychosocial Aspects of Pulmonary Hypertension: A Review // Psychosomatics. 2007. Vol. 48. № 6. P. 467-475.
Поступила 03.12.2008
