CC BY
6ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С PRE-CORE ШТАММОМ ВИРУСА ГЕПАТИТА В.
Терапия альфа-интерфероном (альфа-ИФН) - наиболее широко используемый метод лечения ХГВ. Чаще используют высокодозные схемы (5 - 10 ME 3 раза в неделю или ежедневно), которые по продолжительности не превышают 4-6 месяцев. Опубликовано много работ по лечению альфа-ИФН гепатита, вызванного pre-соге мутантом ВГВ, однако результаты этих исследований противоречивы. Так, Brunetto et al исследовали эффективность интерферонотерапии при ХГВ, ассоциированном с диким штаммом и pre-соге мутантом ВГВ. Пациенты получали альфа-ИФН в дозе 5-9 ME подкожно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев и затем наблюдались в течение более чем 30 месяцев. К окончанию периода наблюдения 47% (18/38) пациентов, инфицированных диким штаммом, ответили на терапию исчезновением ДНК-ВГВ из сыворотки. К этому же времени в группе больных, инфицированных мутантным штаммом, ДНК-ВГВ отсутствовала в сыворотке лишь у 19% пациентов. По мнению авторов мутантный штамм подвержен прямому антивирусному действию альфа-ИФН, однако избегает иммунного компонента данной терапии.
В исследовании Zhang et al 35 пациентов с HBeAg-негативным гепатитом лечились альфа-ИФН в дозе 1, 5 и 8 ME 3 раза в неделю в течение 16 месяцев. У 48% больных было отмечено исчезновение ДНК-ВГВ из сыворотки и нормализация активности АЛТ через 6 месяцев после начала терапии, однако у 29% пациентов в дальнейшем был отмечен рецидив заболевания. Генотипический анализ ВГВ подтвердил наличие мутации в нуклеотиде 1896 у всех пациентов, не ответивших на терапию.
Ряд исследователей считает, что при обнаружении pre-соге мутанта необходимо увеличивать продолжительность интерферонотерапии (6 ME 3 раза в неделю) до 24 месяцев, что может увеличить частоту ответа. С удлинением срока лечения увеличиваются стоимость терапии и частота побочных эффектов, что не позволяет широко использовать подобные схемы,
В настоящее время не остается сомнений, что необходимы новые подходы к терапии гепатита, вызванного мутантным штаммом ВГВ. Особый интерес в связи с этим представляют недавно опубликованные результаты терапии синтетическими нуклеозидами и, в частности, ламивудином (Эпивир ЗТС™, Зеффикс™). Данный препарат обладает очень высокой активностью в отношении подавления репликации ВГВ, так как блокирует работу ДНК-полимеразы и вмешивается в построение цепи вирусной ДНК. Для максимального подавления репликации ДНК-ВГВ взрослому пациенту достаточно однократного приема 100 мг в per os в день, а детям младше 12 лет - 3 мг/кг в сутки. Безопасность ламивудина была доказана многочисленными лабораторными исследованиями и подтверждена работами, посвященными лечению ВИЧ-инфекции, где ламивудин используется в дозе 300 мг в сутки в комбинации с другими нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами в течение длительного периода времени.
В последние годы ламивудин все более широко используется для лечения инфекции, вызванной ВГВ. Совсем недавно появились исследования, изучающие эффективность данного препарата при гепатите, вызванном pre-соге штаммом ВГВ. Результаты одного из таких исследований были представлены греческими специалистами на очередной конференции Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL) в Лиссабоне в апреле 1998 года .
В исследование было включено 125 пациентов преимущественно европейской расы с наличием в сыворотке ДНК-ВГВ повышенных АЛТ, но при этом не имевших HBeAg. Все включенные в исследование пациенты были разделены на группу, получающую плацебо, и группу, получающую ламивудин в дозе 100 мг в день в течение 52 недель. Эффективность терапии оценивалась по динамике ДНК-ВГВ и АЛТ в сыворотке, а также по гистологическим изменениям после окончания терапии.
На 24 неделе лечения 63% пациентов из группы, получавшей ламивудин, ответили на терапию (исчезновение ДНК-ВГВ и нормализация активности АЛТ), частичный ответ (исчезновение ДНК-ВГВ и сохраняющаяся повышенная активность АЛТ) был зарегистрирован у 28% пациентов и не было ответа у 9% (5/54). В группе плацебо было зарегистрировано всего лишь 6% пациентов, не имевших ДНК-ВГВ (р <0.001). Следует отметить, что и у не ответивших на терапию ламивудином было отмечено существенное снижение количества ДНК-ВГВ в сыворотке (до 3-38 пкг/мл) по сравнению с исходными цифрами (в среднем 250 пкг/мл).
На 52 неделе от начала терапии среди получавших ламивудин полностью ответили на терапию 65% (35/54) пациентов, частично ответили 7% (4/54) и не ответили 28% (15/54).
Результаты биопсии печени до начала и после окончания лечения были проанализированы у 42 пациентов. Улучшение индекса гистологической активности на 2 пункта по шкале Knodell было отмечено у 60% (25/42) пациентов, отсутствие динамики у 29% (12/42) и ухудшение лишь у 12% (5/42). У 98% пациентов, получавших ламивудин, отмечено уменьшение или отсутствие прогрессирования фиброза в печени и лишь у 2% больных последний прогрессировал. Терапия ламивудином переносилась очень хорошо, что подтверждается сравнимой с плацебо частотой побочных эффектов.
Исследователи сделали вывод, что терапия ламивудином пациентов с HBeAg-негативным ХГВ приводит к исчезновению из крови вирусной ДНК и нормализации АлАТ более чем в половине случаев, а также к существенному улучшению гистологической картины в печени при очень хорошей переносимости терапии.
Данный вывод позволяет говорить о том, что терапия ламивудином у пациентов с ХГВ, ассоциированным с мутантным штаммом, столь же эффективна, как и у пациентов с ВГВ инфекцией, ассоциированной с диким штаммом.
Проблема мутации вируса гепатита В и ее роль в прогрессировании патологии печени требует более тщательного изучения. Нет пока и однозначного решения проблемы лечения ХГВ, вызванного как диким, так и мутантным штаммом. Дальнейшие исследования необходимы для усовершенствования схем лечения этой сложной патологии, приводящей к таким тяжелым последствиям, как цирроз печени и печеночно-клеточный рак. А.Н.Поляков, Фирма «Глаксо Вэллком», Москва.
От редакции: Московский офис фирмы «Глаксо Вэллком» предоставил информацию о том, что препарат «Ламивудин» (коммерческое название «Зеффикс»), предназначенный для лечения хронического гепатита В, зарегистрирован в России 28.12.99 г.
ПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а И ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ с ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.
Поиски повышения эффективности альфа-интерферонов привели к созданию препарата, который представляет собой соединение полиэтиленгликоля с рекомбинантным альфа 2а-интерфероном (рофероном А). В США этот препарат назван ПЕГАСИС™. Полиэтиленгликоль (ПЭГ), как показала практика, представляет большую ценность для использования в фармацевтике. Об этом свидетельствуют следующие его качества: 1) растворимость в воде; 2) большая подвижность в растворе; 3) нетоксичность; 4) отсутствие иммуногенности; 5) легкое удаление из организма.
Многие качества ПЭГ передаются ПЭГ-протеиновым соединениям. В ПЕГАСИСЕ большая подвижная молекула ПЭГ (молекулярная масса 40 килодальтон) с ответвлениями ковалентно связана с молекулой интерферона альфа-2а, что создает вторично защитный барьер. Исследователи полагают, что этот барьер защищает интерферон альфа-2а от слишком быстрого выведения из организма и сохраняет его способность подавлять вирус гепатита С (M.Harris, 1999), Постоянное поступление и пониженное выведение из организма интерферона альфа-2а (ПЕГАСИСА) по сравнению со стандартным интерфероном альфа-2а обуславливает возможность назначения его 1 раз в неделю для лечения больных с хроническим гепатитом С (ХГС) без потери эффективности.
До 1999г. были представлены результаты исследования пегинтерферона альфа-2а у 155 больных с ХГС. Было выявлено, что у 36% больных, леченых 180 мкг Пегасиса, отмечается стабильный положительный ответ на терапию, сопровождающийся отсутствием выявляемых концентраций PHK-HCV через 6 мес. после прекращения лечения.
Сравнительная оценка вирусной кинетики у пациентов с ХГС, находящихся на лечении Пегасисом или стандартным альфа-2а интерфероном, позволила установить, что лечение Пегасисом (180 мкг/неделю) способствует выводу вириона, повышает уровень отмирания инфицированных клеток и улучшает степень ответной вирусологической реакции по сравнению с пациентами ХГС, которые получают стандартную альфа-интерферонотерапию (3 млн. ME трижды в неделю) в течение 48 недель (S.Zeuzem 1999). Для клинической практики очень важно, что
