CC BY
29
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ... 31
УДК 616-006.66-033.2:615.277.3(048.8) С.В. Зинченко2, А.Н. Рудык1, РШ.Хасанов1 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ РАКА И АДЕНОКАРЦИНОМЫ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА 1 Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Казань 2Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Казань Контактная информация: Сергей Викторович Зинченко, км.н, врач-онколог отделения опухолей головы и шеи адрес: 420029, Казань, Сибирский тракт, 29; тел. +7(843)519-27-40; e-mail: zinchenkos.v@mail.ru Статья поступила: 16.03.2010, принята к печати 16.09.2010. Резюме Цель исследования - необходимость изучить результаты лечения больных с метастазами низкодиффе-ренцированных раков и аденокарцином без выявленного первичного очага, а также сравнить эффективность и токсичность существующих схем полихимиотерапии за последние 10 лет. Анализ литературных данных показал, что наиболее эффективными препаратами в лечении данных больных является комбинация препараты платины + этопозид. Достигнут порог в выживаемости данной категории пациентов, составляющий в среднем 9-11 мес. Прорыв в лечении пациентов с метастазами без выявленного первичного очага может быть достигнут либо поиском принципиально новых химиопрепаратов, либо эмпирической идентификацией наиболее вероятного первичного очага и назначением таргетной терапии. Ключевые слова: метастазы без выявленного первичного очага, аденокарцинома, полихимиотерапия.
S.V. Zinchenko, A.N. Rudykh, R.Sh. Khasanov TREATMENT OF PATIENTS WITH METASTATIC LOW DIFFERENTIATED CARCINOMA AND ADENOCARCINOMA WITHOUT PRIMARY LESION IDENTIFICATION Pnvolzhsky Branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Kazan 2Cancer Research Clinic of Tatarstan Republic, Kazan Abstract The aim of this review was to study the results of treatment of patients with metastatic low differentiated carcinoma and adenocarcinoma without primary lesion identification and to evaluate the efficacy and toxicity of poly chemotherapy lately 10 years. The literature data indicate that the most effective treatment was the combination of cisplatin and etoposide. Such treatment increases the survival of patients up to 9-11 months. Here, we discuss the recent data accumulated on this question and conclude that the most effective treatment should be based on search of new anticancer drugs or on identification of primary lesion and target therapy of this lesion. Key words: metastasis without identification of primary lesion, adenocarcinoma, polychemotherapy. Проблема лечения больных с метастазами стазов. Таким образом, возможности сравнения без выявленного первичного очага, на долю кото- чувствительности и точности диагностических ме-рых приходится около 3-6 % [24; 26; 33] пациентов роприятий, эффективности лечения больных с ме-с впервые зарегистрированным диагнозом злокаче- тастазами без выявленного первичного очага край-ственного новообразования является весьма акту- не недостоверны. Не менее важным остается во-альной и не решенной на сегодняшний день. Не- прос об экономической эффективности диагности-смотря на то, что показатели заболеваемости дан- ки и лечения больных с метастазами без выявленной категории пациентов входят в первую десятку ного первичного очага. Не секрет, что затраты на самых распространенных злокачественных образо- обследование и возможное дальнейшее лечения ваний [3; 26], отношение к ним большинства онко- этих пациентов остаются наиболее высокими, од-логов остается неоднозначным. Отсутствие прием- нако их назначение и выполнение зачастую являет-лемой классификации, сложности диагностики и ся необоснованным или даже ненужным. тем более - лечения пациентов с метастазами зло- Bugat R. et al. [8] в рамках целевой програм-качественных опухолей без выявленного первично- мы под руководством Федерации центров рака го очага, а также неудовлетворительные результаты Франции в отношении пациентов с метастазами без специальной терапии вызывают у значительной выявленного первичного очага предложили сле-части специалистов пессимизм в отношении дан- дующие категории больных, подлежащих лечению: ной группы больных. Внедрение в клиническую 1) низкодифференцированный нейроэндок-практику компьютерной и магнитно-резонансной ринный рак - по схеме ЕР; томографии, позитронной эмиссионной томогра- 2) метастазы плоскоклеточного рака в лим-фии [20; 22], методов иммунодиагностики значи- фоузлы шеи - лимфодиссекция и/или лу-тельно улучшили показатели обнаружения первич- чевая терапия; ной опухоли, но проблема остается не решенной. 3) метастазы аденокарциномы в подмы- Кроме того, пациенты данной категории шечные лимфоузлы у женщин - терапия крайне разнородны по локализации распространен- как при РМЖ N+ (не рекомендуется об-ности и морфологической принадлежности мета- лучение молочной железы);
№ 4/том 9/2010 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
32
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ..
4) первичный сосочковый серозный рак брюшины у женщин - терапия как при раке яичника.
Все остальные группы пациентов, по мнению 81 независимого рецензента, поддержавших данные рекомендации, подлежат паллиативной химиотерапии в зависимости от состояния больных на момент установления диагноза.
В то время как в отношении указанных выше видов опухолей, на долю которых приходится около 15 % всех пациентов с СиР-синдромом, сформировалась определенная тактика, не разработанными остаются методы воздействия на основную группу пациентов с не определенным анатомо-морфологическим потенциалом опухоли.
До конца не определены схемы оптимальной химиотерапии для пациентов с метастатическим поражением в зависимости от морфологической принадлежности опухоли.
Отсутствуют достоверные критерии и факторы прогнозирования, на основании которых может быть решен вопрос о необходимости и эффективности специального лечения.
Цель нашего обзора - сравнить эффективность существующих схем лечения больных с метастазами низкодифференцированных рака и аденокарциномы без выявленного первичного очага, не относящихся к указанным категориям (85 %) [8]. Группа греческих ученых University of Ioannina Hospital во главе с DP N. Pavlidis анализируя ранее проведенные исследования, приводит следующие данные (табл. 1). Представленные данные отображают эффективность применения препаратов платины, при этом усредненные показатели медианы выживаемости не превышают 8,8 мес.
Мы провели анализ литературы по эффективности лечения больных с метастазами низко-дифференцированных рака и аденокарциномы за последние 8 лет (табл. 2).
Таблица 1
Проспективные исследования полихимиотерапии пациентов с метастазами без первичного очага, основанной
Автор/год Схемы ПХТ Количество пациентов Ответ на лечение, % Выживаемость (медиана, мес.)
Jadeja et al., 1983 FACP 23 17 6
Greco et al., 1986 PVeB 56 57 16a
Milliken et al., 1987 PVeB 50 39 5
Becouarn et al., 1989 FAPH 85 21 6
Van der Gaast et al., 1990 PEB 34 79 8+a
Raber et al., 1991 FEP 36 22 11
Lenzi et al., 1991 PFL 25 32 -
Gill et al., 1991 PE 16 19 8
Wagener et al., 1991 P 21 19 5
Falkson and Cohen, 1998 PMiEp 40 50 9,4
Warner et al., 1998 CbE 26 23 5,6
Briasoulis et al., 1998 CbEbE 62 37 10
Lofts et al., 1999 PF 44 27 -
Voog et al., 2000 PE 23 32 8
Saghatchian et al., 2001 PE-BI PFIf 30 18 40 44 9,4 16,1*
Lortholary et al., 2002 PG PIr 80 42 25 22%** 23%**
низкодифференцированный рак (PDC); одногодичная выживаемость. A - адриамицин; B - блеомицин; C - циклофосфан; СЬ - карбоплатин; E - этопозид; Ep - эпирубицин; F - фтороурацил; G - гемцитабин; Н - гексаметиламин; L - лейковорин; Mi - митомицин C; I - ифосфамид; If - интерферон-a.; Ir - иринотекан; Р - цисплатин; Ve - винбластин; Pt - паклитаксел; Dt - доцетаксел.
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ..
33
Таблица 2
Сравнительная характеристика различных схем лечения больных с метастазами низкодифференцированных рака и аденокарциномы без выявленного первичного очага ___
Авторы/Год Схемы ПХТ Количество пациентов Ответ на терапию Выживаемость (медиана, мес.) Токсичность
Voog E. et al., 2000 [34] PE 25 32 % 8 -
Briasoulis E. et al., 2000 [7] CbPt 77 38,7 % 13 -
Greco F.A. et al., 2000 [17] CbPtE 71 63 % 11 0%
Greco F.A. et al., 2001 [15] CbPtE РDt CbDt 144 36 % 10 -
Dowell et al., 2001 [12] PtFL CbE 7 10 19% 8,1 6,3 (Р=0,91) 0 % 29 %
Guardiola E. et al., 2001 [17] CAP 22 50 % 10,7 14
Karapetis et al., 2001 [19 PEEp 36 22 % 9,0 -
Macdonald et al., 2002 [22] PMiF 31 27 7,7 -
Culine S.et al., 2002 [13] AC EP 62 20 39% 45% 10 2,4 %
Song S.Y. et al., 2002 [32] 6 курсов с P 81 25,7 % 5,6 -
Culine S. et al., 2003 [11] PG Иринотекан+P 38 40 55 % 38 % 8 6 18 % 20 %
Greco F.A. et al., 2002 [10] CbGPt 120 25 9 -
Munoz A. et al., 2004 [23] ECbPt 48 15 (31 %) 7,4 -
Pouessel D. et al., 2004 [28] GDt 35 14 10 -
Schneider B.J. et al., 2007 [31] CbG 33 39,4 % 7,6 67 %
Pentherodakis G. et al., 2008 [27] CbDt 47* 46% 17%*** 22,6 5,3 26 %
все пациенты с аденокарциномой и низкодифференцированным раком ECOG 0-2; пациенты с невнутренностными метастазами и немуцинозной перитонеальной аденокарциномой (благоприятный прогноз); с метастазами во внутренние органы (неблагоприятный прогноз).
Сравнивая данные, представленные в таблицах, следует отметить, что средний прирост медианы выживаемости больных с метастазами низкодифференцированных рака и аденокарциномы 2000-2008 гг. (9,1) в сравнении с 1983-1990 гг. составил 0,3 мес. (р=0,27). При этом годичная выживаемость остается в пределах 35-40 %. Объяснить такой статистически незначимый прирост следует за счет внедрения в широкую клиническую практику препаратов платины и этопозида, которые, доминируя с конца ХХ в., остаются основой полихимиотерапии у данной категории пациентов и в настоящее время.
Несмотря на некоторый прогресс, достигнутый в лечении больных с метастазами без выявленного первичного очага, средняя совокупная выживаемость в целом не превышает 9-11 мес.
Так, йа^ Ы.Ш. е! а1. [13] считают, что нет необходимости в подобном пристальном внимании к этой категории пациентов, 85% которых не переживет и 1 года.
Попытка увеличения доз химиопрепаратов с целью повышения выживаемости больных с метастазами без выявленного первичного очага, как сообщают Saad Е.О. е! а1 [29], в результате проведенного широкомасштабного исследования в США и Европе не увенчались успехом. При значительном увеличении токсичности с ростом дозировок ожидаемого прироста продолжительности жизни не происходит. Вероятнее всего, прорыва в лечении данной патологии можно добиться путем поиска новых препаратов, основанных на более глубоком ультраструктурном понимании природы самого феномена проявления метастазов при «молчащей» первичной опухоли.
Saghatchian М. е! а1. [30] изучили эффективность химиотерапии в зависимости от дифференци-ровки метастазов. 30 пациентов (группа А) с низко-
дифференцированной аденокарциномой получали схему ЕР, 18 больных (группа В) с высоко и умеренно дифференцированным раком получили РЁ+а-интерферон. Средняя продолжительность жизни в группе А составила 9,4 мес. (5-13,7 мес.), в группе В - 16,1 (11,8-20,3 мес.) при сопоставимой токсичности. Таким образом, установившееся мнение о плохой химиочувствительности умеренно и высоко-дифференцированной аденокарцином было подвергнуто сомнению.
СиИпе S. е! a1. [9], на примере 25 пациентов, получивших ранее химиотерапию с платиной, показали, что назначение ХТ 2 линии 5-ФУ+лейковорин не увеличивает выживаемость больных с метастазами без выявленного первичного очага. Средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза составила 9 мес. Более эффективным препаратом второй линии, как указали Ш^^югА ХО. е! a1 [18] на примере 39 больных, является гемцитабин, который в дозе 1000мг/м2 в 1; 8 и 15 дни 28-дневного курса увеличивает безрецидивный период на 5 мес. При этом выраженных токсических реакций отмечено не было.
Не менее актуальна проблема диагностики и лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага в России. Крайняя разнородность групп, исключающая возможность достоверного статистического анализа, малый интерес онкологов к неперспективной категории больных привели к недостаточному освещению данной тематики в отечественной литературе. Отсутствуют рандомизированные и проспективные исследования. Анализируя данные отечественных авторов [1-6], годичная выживаемость пациентов с метастазами низко-дифференцированных рака и аденокарцином не превышает 27,0+9,2 %, 2 года переживают от 3,6+4,7 % до 15,1+7,2 %, 5 лет - 13,2 %. Средняя продолжительность жизни составляет 8,4-16 мес.
34 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ...
При этом режимы химиолучевой терапии не 2) Наиболее эффективны комбинации плати-учитывались. Современные отечественные публика- ны и этопозида: токсичность контроли-ции, к сожалению, носят эпизодический характер. руема и низкой в сравнении с другими Анализируя информацию, представленную вы- комбинациями. Изучается роль таксанов. ше, можно заключить: 3) Достигнуто определенное плато в медиа- 1) К настоящему времени не достигнут про- не выживаемости данной категории па-гресс в лечении больных метастазами низ- циентов, составляющее в 9-11 мес. кодифференцированного рака и аденокар- Прорыв в лечении пациентов с метастазами без циномы. Прирост медианы выживаемости выявленного первичного очага может быть достигнут больных с метастазами низкодифференци- либо поиском принципиально новых химиопрепаратов, рованных рака и аденокарциномы на 2008 либо эмпирической идентификацией наиболее вероятно-г. в сравнении с 1983-1990 гг. составил 0,3 го первичного очага и соответственно назначением тера-мес. (р=0,27). пии наиболее эффективной при данном виде опухоли. Литература 1. Гаврилко М.А. Оптимизация методов диагностики и лечения больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1998. - 25 с. 2. Гафур-Ахунов Мирза-Али. Метастазы злокачественных опухолей в лимфатические узлы без выявленного первичного очага. (Клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1992. - 51 с. 3. Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. - М.: «Триада-Х», 2002. - 136 с. 4. Подрегульский К.Э. Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1992. - 21 с. 5. Чевардов Н.И., Иванова Н.К., Дмитриев В.П., Бельских В.М. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага // Врач-аспирант. - 2006. - Т. 10, №6. - С. 32-7. 6. Шайдоров И.В. Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных с метастатическим раком без выявленного первичного очага: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2004. - 26 с. 7. Briasoulis E, Kalofonos H., Bafaloukos D. et al. Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: a phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study // J Clin Oncol. - 2000. - 18(17). - Р. 3101-7. 8. Bugat R., Bataillard A., Lesimple T. et al. Standards, Options and Recommendations for the management of patient with carcinoma of unknown primary site // Bull Cancer. - 2002. - 89(10). - Р. 869-75. 9. Culine S. Ychou M. Fabbro M. et al. 5- fluorouracil and leucovorin as second-line chemotherapy in carcinomas of unknown primary site // Anticancer Res. - 2001. - 21(2B). - Р. 1455-7. 10. Culine S., Fabbro M. et al. Alternative bimonthly cycles of doxorubicin, cyclophosphamide, and etoposide, cisplatin with hematopoietic growth factor support in patients with carcinoma of unknown primary site//Cancer. - 2002. - 94(3). - Р. 840-6. 11. Culine S., Lortholary A, Voigt J.J. et al. Cisplatin in combination with eithergemcitabine or irinotecan in carcinomas of unknown primary site: results of a randomized phase II study - trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01) // J Clin Oncol. - 2003. - 21(18). - Р. 3479-82. 12. Dowell J.E., Garrett A.M., Shyr Y. et al. A randomized Phase II trial in patients with carcinoma of an unknown primary site // Cancer. - 2001. - 91(3). - Р. 592-7. 13. GiardR.W. Metastasis of an unknown primary tumor, management attuned to histopathology // Ned Tijdschr Geneeskd. - 2002. - 146(36). - Р. 1681-5. 14. Greco F.A., Burris H.A., Erland J.B. et al. Carcinoma of unknown primary site // Cancer. - 2000. - 89(15). - Р. 2655-60. 15. Greco F.A., Gray J., Burris H.A. et al. Taxane-based chemotherapy for patients with carcinoma of unknown primary site // Cancer J. - 2001. - 7(3). - Р. 203-12. 16. Greco F.A., Burris H.A., Litchy S. et al. Gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel for patients with carcinoma of unknown primary site: a Minnie Pearl Cancer Research Network study // J Clin Oncol. - 2002. - 20(6). - Р. 1651-6. 17. Guardiola E., Pivot X., Tchicknavorian X. et al. Combination of cisplatin-doxorubicin-cyclophosphamide in adenocarcinoma of unknown primary site: a phase II trial // Am J Clin Oncol. - 2001. - 24(4). - Р. 372-5. 18. Hainsworth J.D., Burris H.A., Calvert S. W. et al. Gemcitabine in the second-line therapy of patients with carcinoma of unknown primary site: aphase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network // Cancer Invest. - 2001. - 19(4). - Р. 335-9. 19. Karapetis C.S., Yip D., Virik K. et al. Epirubicin, cisplatin, and prolonged or brief infusional 5-fluorouracil in the treatment of carcinoma of unknown primary site // Med Oncol. - 2001. - 18(1). - Р. 23-32. 20. Kaufmann O., Fietze E., Mengs J., Dietel M. Value of p63 and cytokeratin 5/6 as immunohistochemical markers for the differential diagnosis of poorly differentiated and undifferentiated carcinomas // Am J Clin Pathol. - 2001. - 116(6). - P. 823-30. 21. MacdonaldA.G., Nicolson M.C. et al. A phase II study of mitomycin C, cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil (MCF) in the treatment of patients with carcinoma of unknown primary site//Br J Cancer. - 2002. - 86(8). - Р. 1238-42. 22. Mantaka P., Baum R.P. et al. PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) in patients with cancer of unknown primary (CUP): influence on patients diagnostic and therapeutic management//Cancer Biother Radiopharm. - 2003. - 18(1). - P. 47-58. 23. Munoz A., Fuente N., Barcelo R. et al. Prognostic and predictive factors of patients with cancer of unknown origin treated with a paclitaxel-based chemotherapy // Med Clin Barc. - 2004. - 122(6). - Р. 216-8. 24. Pavlidis N., Briasoulis E., Hainsworth J., Greco F.A. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary // European Journal Cancer. - 2003. -39(14). - P. 1990-2005. 25. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics//Annals of oncology. - 2003. - 14(3). - P. 11-8. 26. PenelN. Diagnostic management of inaugurable metastases // Presse Med. - 2003. -32(21). - P. 990-1004. 27. Pentheroudakis G, Briasoulis E, Kalofonos H. et al. Hellenic Cooperative Oncology Group. Docetaxel and carboplatin combination chemotherapy as outpatient palliative therapy in carcinoma of unknown primary: a multicenter Hellenic Cooperative Oncology Group phase II study // ActaOncol. - 2008. - 47(6). - Р. 1148-55. 28. Pouessel D, Culine S., Becht C. et al. Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in patients with carcinoma of an unknown primary site // Cancer. - 2004. - 100(6). - Р. 1257-61. 29. Saad E.D., Abbruzzese J.L. Prognostic stratification in UPC: a role for assessing the value of conventional-dose and high-dose chemotherapy for unknown primary carcinoma // Crit Rev Oncol Hematol. - 2002. - 41(2). - Р. 205-11. 30. Saghatchian M., Fizazi K., Borel C. et al. Carcinoma of an unknown primary site: a chemotherapy strategy based on histological differentiation - results of a prospective study // Ann Oncol. - 2001. - 12(4). - Р. 535-40. 31. Schneider B.J., EI-Rayes B., Muler J.H. et al. Phase II study trial of carboplatin, gemcitabine, and capecitabine in patients with carcinoma of unknown primary site // Cancer. - 2007. - 110(4). - Р. 770-5. 32. Song S.Y., Kim W.S. et al. Adenocarcinoma of unknown primary site//Korean J Intern Med. - 2002. - 17(4). - Р. 234-9. 33. van de Wouw A.J., Jansen R.L., Speel E.J., Hillen H.F. The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review // Annals of Oncology. - 2003. - 14(2). - P. 191-6. 34. VoogE, Merrouche Y., Trillet-Lenoir V. et al. Multicentric phase II study of cisplatin and etoposide in patients with metastatic carcinoma of unknown primary // Am J Clin Oncol. - 2000. - 23(6). - Р. 614-6.
№ 4/том 9/2010 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
