Лечебные гидрогелевые композиции с увеличенным сроком годности в онкоурологической практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



материалы конференции «отечественные противоопухолевые препараты» 13

Заключение. Разработанные и изученные нами препа- лечения онкологических больных, но и сохранению каче-раты КАС, ТОЛ и ЧГЛ можно рассматривать как эффек- ства их жизни. Так, одними из самых распространенных тивные потенциальные средства химиопрофилактики рака. осложнений у пациентов, получающих химиотерапию, особенно в сочетании с лучевой терапией, по поводу рака Г.И. Буравченко12, А.М. Щербаков3, А.Е. Щекотихин12 органов малого таза, являются цистит различной этиоло-АнтиПролиФЕрАтивнАя АктивноСтЬ гии и гематурия. Учитывая агрессивное воздействие, ока-6-АминоПроиЗводнЬ1Х 1,4-диокСидА зываемое проводимым лечением на уротелий, боли, рас-3-ФЕнил-2-ХинокСАлинкАрБонитрилА стройства мочеиспускания, курс лечения у таких больных ФГБНУНИИНА, Москва, Россия; занимает продолжительное время, требует ежедневных 2РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия; обработок, что крайне тяжело для пациентов как физиче-3ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» ски, так и морально. В ООО «Колетекс» были разработаны Минздрава России, Москва, Россия специальные лечебные материалы — гидрогелевые компо-Введение. Производные 1,4-диоксида хиноксалина зиции для внутрипузырного введения «Колегель-уро» селективно ингибируют рост резистентных опухолевых на основе биополимеров альгината и гиалуроната натрия клеток (WO 2015167350), однако недостатком таких произ- с включенной комбинацией лекарственных веществ диок-водных является низкая растворимость в фармакологиче- сидина и лидокаина, позволяющие проводить комплекс-ски приемлемых водных средах. ную терапию постлучевых циститов. Применение гидроЦель исследования. Поиск новых водорастворимых гелевых композиций «Колегель-уро» у больных в период производных 1,4-диоксида хиноксалина, селективно ин- реабилитации позволяет купировать болевые синдромы, гибирующих рост опухолевых клеток в условии гипоксии, снижает выраженность местных лучевых реакций, способ-и исследование влияния структуры аминогрупп на цито- ствует восстановлению поврежденного гликозаминогли-токсическую активность соединений. канового слоя уротелия, улучшает качество жизни паци-Материалы и методы. Серия 6-аминопроизводных ентов. Однако малый срок годности такого материала 1,4-диоксида 3-фенил-2-хиноксалинкарбонитрила полу- (1 год) препятствует его распространению в медицинской чена замещением атома галогена в 1,4-диоксиде 3-фенил-6,7- практике — у этого медицинского изделия с малым сроком дихлор-2-хиноксалинкарбонитрила различными цикличе- годности возникают сложности при хранении и закупках скими диаминами. Цитотоксическую активность веществ клиниками и аптеками. определяли в МТТ-тесте (72 ч инкубация) на клетках рака Цель исследования. Оптимизации технологии получе-молочной железы человека MCF-7 и MDA-MB-231 в усло- ния гидрогелевой композиции для онкоурологического виях нормоксии (21 % O2) и гипоксии (1 % O2). применения с точки зрения увеличения срока годности Результаты. Ряд новых аминопроизводных 1,4-диок- до 2 лет. Необходимо отметить, что подход к увеличению сида 3-фенил-2-хиноксалинкарбонитрила обладает хоро- срока годности гидрогелевых материалов, производимых шей растворимостью в фармакологически приемлемых в ООО «Колетекс», заключается в одновременном воздей-водных средах. Практически все полученные соединения ствии на 2 процесса: понижение микробной обсемененно-селективно ингибируют рост клеток аденокарциномы мо- сти гидрогелевой композиции до финишной стерилизации, лочной железы в условиях гипоксии. Активность большин- которая связана с использованием легко обсеменяемого ства аминопроизводных 1,4-диоксида 3-фенил-2-хино- сырья (природного полисахарида альгината натрия), и ста-ксалинкарбонитрила в гипоксии значительно выше, чем билизацию вязкости композиции после стерилизации. у препарата сравнения — тирапазамина. Наиболее актив- Кроме того, повышение стерилизующей дозы с 6 до 15 кГр ными оказались производные 3-аминопиролидина и N-ме- также может повысить надежность финишной стерилиза-тилгомопиперазина, в то время как производные пипера- ции, однако при этом нужно в большей степени стабили-зина имели на порядок меньшую активность в отношении зировать вязкость стерильной гидрогелевой композиции, этих линий опухолевых клеток. которая снижается из-за процессов радиолиза биополиме-Заключение. Получена серия новых водорастворимых ров при их финишной стерилизации. Значение вязкости производных 1,4-диоксида 3-фенил-2-хиноксалинкарбо- должно сохраняться на уровне 1,5—2,0 Па-с. нитрила с высокой активностью в отношении клеток рака Материалы и методы. Для одновременной стабилиза-молочной железы в гипоксических условиях. ции микробиологических и вязкостных свойств лечебной Биологические эксперименты финансировались композиции «Колегель-уро» в ее состав вводили стабили-из средств Российского научного фонда зирующие добавки 0,5 мас. % консерванта Euxyl PE 9010 (грант № 14-15-00362). на основе феноксиэтанола (ФЭ), 0,5 мас. % полиэтилен-гликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 3000. Т.С. Быркина, Т.С. Хлыстова, И.В. Гусев, Результаты. С помощью методики ускоренного старе-Н.Д. Олтаржевская ния гидрогелевой композиции с введенным ФЭ при ис-ЛЕЧЕБНЫЕ ГЦДРОГЕЛЕВЫЕ КОМПОЗиЦии пользовании программного обеспечения, прогнозирующего С УВЕЛиЧЕННЫМ СРОКОМ ГОДНОСти срок годности композиции, было установлено, что исполь-В ОНКОУРОЛОГиЧЕСКОй ПРАКтиКЕ зуемый стабилизатор обеспечивает ее стерильность и не-ООО «Колетекс», Москва, Россия обходимую вязкость после стерилизации дозой 6 кГр Введение. В последние годы большое внимание уделя- на протяжении 2 лет. При использовании стерилизующей ется не только вопросам повышения эффективности дозы 15 кГр стабилизирующего эффекта 0,5 мас. % ФЭ

Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

14

материалы конференции «отечественные противоопухолевые препараты»

недостаточно и в композицию необходимо также вводить дополнительно 0,5 мас. % ПЭГ, что позволяет повысить устойчивость полимерной композиции к радиационной стерилизации, сохраняя при этом вязкость на уровне 1,5— 2,0 Пас.

Заключение. Показано, что дополнительное введение в лечебную композицию «Колегель-уро» 0,5 мас. % ФЭ и 0,5 мас. % ПЭГ позволяет использовать стерилизующую дозу 15кГр и обеспечивает срок годности такой композиции 2 года, что способствует расширению возможностей применения данного лечебного материала в медицине.

Работа выполнена в рамках гранта РФФИ № 15-29-04847.

П.М. Бычковский1, Т.Л. Юркштович2, Н.В. Голуб2, С.О. Соломевич2, В.Н. Гапоненко1, И.И. Тагиль1, Е.Г. Дрепаков1, В.И. Артюкевич1

сравнение цитостатического эффекта пролонгированных форм цисплатина in vitro

1УП«Унитехпром БГУ», Минск, Беларусь; 2НИИ ФХП БГУ, Минск, Беларусь

введение. Цисплацел, пролонгированная форма цис-диамминдихлороплатина (II) в виде салфетки, характеризуется высокой противоопухолевой активностью, пониженной токсичностью и применяется при локальной химиотерапии опухолей головного мозга. В настоящей работе путем иммобилизации цисплатина на окисленной бактериальной наноцеллюлозе получена новая пролонгированная форма цитостатика в виде гель-пленки, изучены ее свойства.

Цель исследования. Сравнительное изучение противоопухолевых свойств макромолекулярных соединений цис-платина, полученных путем сорбции цитостатика на окисленной бактериальной, вискозной и хлопковой целлюлозе.

материалы и методы. Структура и состав пролонгированных форм цисплатина на основе целлюлозы, окисленной 5—40 % растворами оксида азота (IV) в хлороформе, подтверждены методами хроматографического анализа, ИК-спектроскопии, элементного анализа, гравиметрии, сканирующей электронной микроскопии. Исследование цитостатической активности макромолекулярных соединений цисплатина при концентрации активного вещества 0,5—1,0 мкг/г проведено на клеточной линии HeLa (адено-карцинома шейки матки человека) при инкубации в течение 48 ч.

результаты. Установлено, что в процессе окисления бактериальной целлюлозы в системе оксид азота (]У)-хло-роформ происходит не только увеличение содержания карбоксильных групп, но и значительная деструкция макромолекул исходного полисахарида. В результате гель-пленки на основе окисленной бактериальной целлюлозы (ОБЦ) можно условно разделить на 2 группы: без существенного нарушения морфологической структуры волокна и с разрушением нановолокон бактериальной целлюлозы до на-ночастиц, связанных между собой водородными связями. Чешуйчатое строение нановолокон ОБЦ с содержанием карбоксильных групп в интервале 13,5-23,4 % приводит к высокой скорости гидролиза окисленных образцов

в условиях in vitro: гель-пленки полностью деградируют в течение 3 сут. Как результат, цитостатик может высвобождаться из гель-пленки ОБЦ не только в виде отдельных молекул, но также молекул, связанных с наночастицами модифицированной целлюлозы. Экспериментальные данные по противоопухолевой активности растворов цис-платина и их макромолекулярных форм свидетельствуют о том, что по критерию торможения пролиферации опухолевых клеток образец ОБЦ—цисплатин близок по активности к нативному цисплатину и примерно в 2 раза активнее цисплатина, включенного в состав окисленной вискозной и хлопковой целлюлозы.

Заключение. Установлена более высокая антипролифе-ративная активность иммобилизованного на ОБЦ циспла-тина в отличие от цисплатина, включенного в состав салфеток на основе окисленной растительной целлюлозы, что связано со структурными особенностями ОБЦ.

Г.Г. Варванина1, А.В. Смирнова12, И.Е. Трубицына1, Л.В. Винокурова1, А.С. Гуляев1, К.К. Носкова1

исследование концентрации эндогенного ингибитора матриксной

металлопротеиназы 1 (TIMP1)

при заболеваниях поджелудочной железы

1ГБУЗ«МКНЦим. А.С. Логинова ДЗМ», Москва, Россия; 2ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

введение. Развитие рака головки поджелудочной железы (РПЖ) часто инициируется рецидивирующим течением хронического панкреатита (ХП). Эндогенный ингибитор матриксной металлопротеиназы 1 (TIMP1) определяет интенсивность роста опухолевых образований, миграцию клеток и формирование опорной стромы для новых клонов. Процесс активации факторов развития соединительной ткани на фоне обострений ХП изучен недостаточно и потому требует более пристального внимания.

Цель исследования. Определить концентрацию TIMP1 (нг/мл) в крови больных с РПЖ, ХП с кистами (ХКП) и без кист, группы контроля (К).

материалы и методы. Кровь больных, страдающих ХП 7—12 лет, с кистами и без, а также с первично диагностированным РПЖ. Выделены сравнимые по количеству подгруппы (n = 16): киста, РПЖ, ХП. Белок определяли в плазме венозной крови методом ELISA. Статистический анализ данных проводили после оценки характера распределения данных и расчетов в Statistica 6.0, используя для оценки тест Манна—Уитни для попарных сравнений.

результаты. При анализе данных установлено, что существует достоверное различие концентраций TIMP1 в группе РПЖ по сравнению с группой К (р = 0,01; min— max 1371—3250 нг/мл против 709—2096 нг/мл). При сравнении групп К и ХКП и/или К и ХП статистически значимых различий выявлено не было.

Заключение. На примере малой выборки больных с длительным рецидивирующим течением ХП обнаружена вовлеченность TIMP1 в процесс развития опухоли головки поджелудочной железы. Это требует продолжения изучения роли факторов межклеточного ремоделирования при ХП.

Спецвыпуск / том 17 / 2018

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ