CC BY
30
УДК 615.034.61
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-177-183
Р-лактамные антибиотики - межлекарственное взаимодействие на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3
И. А. Мазеркина*, В. А. Евтеев, А. Б. Прокофьев, О. В. Муслимова, Е. Ю. Демченкова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
(CC) ]
BY 4.0
Резюме. Транспортеры органических анионов (ОАТ1/3) играют ключевую роль в выведении большинства р-лактамных антибиотиков из организма. Поскольку субстратами ОАТ1/3 являются также нестероидные противовоспалительные средства, противовирусные, противоопухолевые и другие препараты, это создает условия для межлекарственного взаимодействия (МЛВ). Цель работы — определить на основании данных научной литературы вероятность и значимость, а также возможность прогнозирования МЛВ р-лактамных антибиотиков на уровне транспортеров органических анионов. Показано, что в клинической практике ингибирование выведения р-лактамных антибиотиков используют для повышения их системной экспозиции и снижения стоимости антибиотикотерапии. Ингибиторы ОАТ циластатин и бе-тамипрон используются в комбинированных препаратах для снижения нефротоксичности карбапенемов. С другой стороны, отмечено, что повышение концентрации р-лактамных антибиотиков вследствие ингибирования ОАТ может привести к появлению нежелательных реакций. В связи с этим Европейское агентство по лекарственным средствам и Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств рекомендуют при разработке новых лекарственных средств в случае значимого почечного выведения (>25%) проводить исследования их транспорта ОАТ1/3 in vitro с вычислением константы ингибирования K и/или концентрации полумаксимального ингибирования IC50 для прогнозирования МЛВ. Выявлено, что одной из основных проблем при этом является вариабельность значений K и IC50 между лабораториями и необходима разработка единых общих рекомендаций по методикам определения данных показателей для различных транспортеров.
Ключевые слова: транспортеры органических анионов; р-лактамные антибиотики; межлекарственное взаимодействие; ингибирование транспортеров органических анионов; прогнозирование межлекарственного взаимодействия
Для цитирования: Мазеркина ИА, Евтеев ВА, Прокофьев АБ, Муслимова ОВ, Демченкова ЕЮ. р-лактамные антибиотики — межлекарственное взаимодействие на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(3):177—183. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-177-183
"Контактное лицо: Мазеркина Ирина Анатольевна, [email protected]
P-Lactam Antibiotics-Drug-Drug Interaction Mediated by Organic Anion Transporters
OAT1 and OAT3
I. A. Mazerkina", V. A. Evteev, A. B. Prokofiev, O. V. Muslimova, E. Yu. Demchenkova
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Abstract. Organic anion transporters OAT1 and OAT3 play a key role in elimination of most p-lactam antibiotics. Since nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antivirals, antitumor agents, and some other drugs are also substrates of OAT1/3, this enables drug-drug interaction (DDI). The aim of the study was to analyze scientific literature to determine the likelihood and significance of p-lactam antibiotic DDI mediated by organic anion transporters, as well as potential for predicting it. In clinical practice, inhibition of p-lactam antibiotic elimination is used to increase systemic exposition and reduce the cost of antibiotic therapy. OAT inhibitors (cilastatin, betamipron) are used in combination drugs to reduce nephrotoxicity of carbapenems. On the other hand, an increase in the concentration of p-lactams due to OAT inhibition may lead to adverse drug reactions. Therefore, the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration recommendations for the development of new drugs state that in the case of significant renal excretion (>25%) it is necessary to investigate OAT1/3 transport in vitro and calculate inhibition constant K and/or half maximal inhibitory concentration IC50 for predicting DDI. One of the main problems is the variability of K and lC50 values between laboratories, which requires the development of general recommendations for different transporters as regards methods of determination of these parameters.
Key words: organic anion transporters; p-lactam antibiotics; drug-drug interaction; inhibition of organic anion transporters; prediction of drug-drug interaction
For citation: Mazerkina IA, Evteev VA, Prokofiev AB, Muslimova OV, Demchenkova EYu. p-lactam antibiotics—drug-drug interaction mediated by organic anion transporters OAT1 and OAT3. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(3):177—183. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-177-183 "Corresponding author: Irina A. Mazerkina; [email protected]
Применение антибиотиков, в частности в-лактамов, в современных условиях полипрагма-зии повышает необходимость прогнозирования и предупреждения межлекарственных взаимодействий (МЛВ).
Взаимодействие лекарственных средств (ЛС) на уровне метаболизма с помощью изоферментов цитохрома Р450 хорошо изучено и включается в инструкции по применению ЛС. В то же время происходит накопление данных о взаимодействии ЛС на уровне транспортеров. Локализация транспортеров на границах различных тканей и сред позволяет им принимать участие в абсорбции, распределении и выведении ЛС, а широкий субстратный диапазон транспортеров является основой для МЛВ. Международным консорциумом по транспортерам (International Transporter Consortium, ITC) была выделена группа из 7 транспортеров возрастающей клинической важности с учетом их роли во взаимодействии ЛС, в которую были включены транспортеры органических анионов 1 и 3 (ОАТ1/3) [1].
Транспортеры органических анионов (organic anion transporter, ОАТ1 и ОАТ3) играют ключевую роль в выведении в-лактамных антибиотиков [2—4]. Поскольку большинство в-лактамов не подвергаются биотрансформации в печени, то их МЛВ происходит преимущественно на уровне почечных транспортеров. Исключением являются некоторые цефалоспорины: цефоперазон и цефпирамид, которые выводятся преимущественно с желчью, цефти-бутен и цефтриаксон — в сопоставимых пропорциях с мочой и желчью.
Кроме в-лактамных антибиотиков субстратами ОАТ1/3 являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [5—7], антагонисты рецепторов ангиотензина II [8], метотрексат [9], фу-росемид [10], противовирусные препараты [11—14], а также амино- и жирные кислоты, циклические нуклеотиды, простагландины, уремические токсины [15]. Такой широкий субстратный диапазон приводит к неизбежности в той или иной степени МЛВ на уровне этих транспортеров.
Цель работы — определить на основании данных научной литературы вероятность и значимость, а также возможность прогнозирования межлекарственного взаимодействия в-лактамных антибиотиков на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1/3.
В обзоре кроме оригинальных данных последних лет используются релевантные данные более ранних исследований.
ИНГИБИРОВАНИЕ ТРАНСПОРТА в-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ НА УРОВНЕ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И ЕГО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
ОАТ1 (SLS22A6) и ОАТ3 (SLS22A8) располагаются на базолатеральной мембране эпителиальных
клеток проксимальных почечных канальцев и перемещают органические анионы в клетку путем их обмена на внутриклеточные дикарбоксилаты, преимущественно а-кетоглутарат [16]. В дальнейшем переносе органических анионов в просвет канальца участвуют расположенные на щеточной каемке апикальной мембраны транспортеры выброса, преимущественно это белки множественной лекарственной резистентности (Multidrug resistance-associated protein) MRP2 (ABCC2) и MRP4 (ABCC4), а также белок устойчивости к раку молочной железы (Breast cancer resistance protein) BCRP (ABCG2) [17].
Транспорт органических анионов через проксимальные почечные канальцы и взаимодействие на этом уровне изучались еще в прошлом веке: па-рааминогиппуровая кислота (^-aminohippuric acid, PAH) и флюоресцеин применялись как индикаторы канальцевой секреции [18]. Во время Второй мировой войны в условиях дефицита пенициллина для уменьшения его выведения и повышения системной экспозиции использовались предположительные конкуренты: бензойная кислота, PAH [19], диодраст [20] и каронамид [21], а позже, с 1950-х годов — пробенецид [22]. После идентификации в 1996 году «нового почечного транспортера» (Novel kidney transporter, NKT) [23], который впоследствии получил название транспортера органических анионов 1 (ОАТ1), начинается изучение почечного транспорта органических анионов и их взаимодействия на уровне экспрессии транспортеров с использованием различных клеточных моделей. Было подтверждено, что PAH и флюоресцеин являются субстратами ОАТ, а пробенецид — ингибитором.
Влияние ингибирования ОАТ на эффективность ß-лактамных антибиотиков. Эффективность ß-лактамов зависит от продолжительности их пребывания в плазме крови в концентрации, превышающей минимальную ингибирующую активность для патогена. Для увеличения времени пребывания антибиотика в такой концентрации в крови используются различные вещества:
1) ингибиторы ß-лактамазы (клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам);
2) ингибиторы дегидропептидазы-1 (ДГП-1). В частности, имипенем применяют только в комбинации с циластатином, который, блокируя ДГП-1, препятствует быстрому разложению имипенема;
3) ингибиторы транспортеров, участвующих в почечной экскреции ß-лактамных антибиотиков — пробенецид и бетамипрон.
Пробенецид — наиболее известный и давно применяемый ингибитор транспортеров органических анионов. Был предложен в 1950 г. в качестве вещества, снижающего выведение и увеличивающего экспозицию пенициллина [22]. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован, в США рекомендован в качестве адъювантной терапии
в-лактамные антибиотики — межлекарственное взаимодействие на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3 в-Lactam Antibiotics—Drug-Drug Interaction Mediated by Organic Anion Transporters OAT1 and OAT3
при лечении ß-лактамными антибиотиками некоторых инфекций, в частности гонореи и нейросифи-лиса1. В исследованиях пробенецид также широко используется как ингибитор ОАТ1 и ОАТ3.
Другой применяемый в клинической практике ингибитор ОАТ — бетамипрон доступен только в комбинации с панипенемом в форме препарата Carbenin [24]. Препятствуя захвату панипенема, бе-тамипрон предупреждает его разрушение в клетках почечных канальцев ДГП-1 и таким образом удлиняет его экспозицию. Препарат зарегистрирован в Японии и Китае.
Влияние ингибирования ОАТ на токсичность ß-лактамных антибиотиков. Повышение концентрации ЛС в результате снижения выведения может привести к проявлению нежелательных явлений, т.е. к повышению токсичности. Известна нейротоксич-ность и нефротоксичность ß-лактамных антибиотиков [25—27]. Нейротоксичность обусловлена химической структурой ß-лактамов: их способностью связываться с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и провоцировать развитие судорог. Описан судорожный потенциал пенициллина, некоторых цефалоспоринов (цефепима) и карбапе-немов (имипенема). Одним из механизмов нефро-токсичности ß-лактамов является повышение нагрузки на клетки почечного эпителия в случае, если происходит накопление антибиотика, когда захват превышает выброс, либо при его активной экскреции, что может привести к прямому токсическому действию на клетку [28]. Так, самым нефротоксич-ным цефалоспорином был цефалоридин: его захват в клетку сопровождается минимальной секрецией в просвет канальца, что приводило к тяжелому повреждению почек [3] и стало причиной запрета его применения.
S. Imani и соавт. в ретроспективном анализе историй болезни 378 пациентов, получавших ß-лактамные антибиотики (пиперациллин, меро-пенем и флуклоксациллин), показали связь концентрации ß-лактамных антибиотиков в сыворотке с нейро- и нефротоксическими проявлениями. Были определены пороговые концентрации антибиотиков, превышение которых повышало вероятность токсичности [29].
Таким образом, если при ингибировании ОАТ произойдет повышение системной концентрации ß-лактамных антибиотиков, это может усилить их нейротоксический потенциал. Почечное выведение при ингибировании ОАТ, напротив, снижается, и ве-
роятность развития нефротоксичности уменьшается. Экспериментально было показано, что нефротоксичность высоких доз карбапенемов снижалась при применении бетамипрона [30—31]. В комбинированном препарате Carbenin бетамипрон не только повышает эффективность панипенема, но играет нефропротекторную роль [24]. Было показано, что циластатин кроме ингибирования ДГП-1 также обладает ингибирующим действием на ОАТ, оказывает дополнительный нефропротекторный эффект в комбинации с имипенемом [32].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕЖЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ß-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ НА УРОВНЕ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И ЕЕ ПЕРСПЕКТИВЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Кроме целевого применения ингибиторов ОАТ1/3 для удлинения экспозиции и снижения нефротоксичности ß-лактамных антибиотиков возможно и нецелевое ингибирование ОАТ другими ЛС, которые являются субстратами ОАТ1/3 и имеют более высокое сродство к транспортеру. В большинстве случаев МЛВ на уровне белков-транспортеров происходит их конкурентное ингибирование. Возможность развития нежелательных МЛВ на уровне транспортеров принята во внимание в рекомендациях Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA)2 и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, ЕМА) по исследованию транспортеров при разработке новых ЛС3.
Клинические последствия взаимодействия ЛС на уровне транспортеров ОАТ1/3 зависят от нескольких факторов, перечисленных ниже.
1. Степень участия почечного выведения ЛС в общем клиренсе. В соответствии с рекомендациями FDA и ЕМА почечное выведение ЛС считается значимым, если оно составляет > 25% от общего клиренса. В таком случае при разработке нового ЛС следует провести исследования ЛС in vitro на предмет, является ли оно субстратом ОАТ1/3, а также ОСТ2 (Organic cation transporter), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (multidrug and toxin extrusion). Как было указано выше, большинство ß-лактамных антибиотиков выводятся почечной секрецией и являются субстратами ОАТ1 и ОАТ3.
2. Степень сродства ЛС к данному транспортеру. Если вещество обладает большим сродством
1 Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2015; 64(RR3):1—137. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm
2 In vitro drug interaction studies — Cytochrome P450 enzyme- and transporter-mediated drug interactions guidance for industry. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Jan 2020. https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs
Clinical drug interaction studies — Cytochrome P450 enzyme- and transporter-mediated drug interactions guidance for industry. Jan 2020. https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs
3 Guideline on the investigation of drug interactions. EMA, 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2012/07/WC50012960 6.pdf
к транспортеру, оно может конкурентно ингибиро-вать транспортер для другого вещества. При оценке ингибирования транспортеров используются те же показатели, что и при оценке ингибирования ферментов:
- константа Михаэлиса (Хш) — кинетическая константа (с размерностью концентрации), которая соответствует концентрации субстрата, при которой скорость реакции составляет половину от максимального значения;
- концентрация полумаксимального ингиби-рования (IC ) — является количественным индикатором, который показывает, сколько нужно ингибитора для ингибирования биологического процесса (в случае транспортировки — ингибирования переноса конкретного субстрата) на 50%, т.е. это показатель эффективности ингибитора при ин-гибирующем биохимическом или биологическом взаимодействии. Значение IC50 зависит от используемого субстрата;
- константа ингибирования (K) — значение концентрации вещества-ингибитора, когда оно связано с половиной доступных рецепторов в равновесном состоянии системы и является показателем мощности ингибитора. K представляет собой постоянную величину. Чем ниже значение K или IC , тем больше сродство вещества к транспортеру и тем значительней его ингибирующий потенциал. Согласно руководствам FDA и ЕМА, при исследовании взаимодействия ЛС с транспортерами рекомендуется определять значение K или IC .
В зависимости от сродства к транспортеру одно и то же вещество в различных комбинациях может выступать и как субстрат, и как ингибитор. Например, РАН является классическим субстратом ОАТ1 и применяется в исследованиях in vitro в качестве контрольного вещества для определения активности ОАТ1, а также для определения степени ингибирования ОАТ1 другими ЛС. В то же время ее применяли с пенициллином для снижения его выведения и повышения системной экспозиции антибиотика [19]. Есть экспериментальные данные о том, что РАН снижает почечный клиренс цефалоспо-ринов [33]. Также есть данные, что цефалоспорины ингибируют захват РАН на уровне ОАТ [34—35].
В таблице 1 представлены значения K и IC , полученные в экспериментальных работах для ß-лактамных антибиотиков, а также некоторых известных ингибиторов ОАТ. Для удобства значения приведены в одинаковых единицах — микромоль на литр (мкМ) — и ограничены целыми числами.
Вариабельность значений K и ICполученных в разных лабораториях, может быть связана с условиями экспериментов: использованием различных клеточных культур и моделей, разных контрольных субстратов, а также различных способов вычисления К, поскольку единой общепринятой методики расчетов не существует. Для прогнозирования ин-гибирующих свойств ЛС у человека EMA рекомендует использовать такую систему in vitro, в которой функционируют транспортеры, присущие человеку in vivo4. В экспериментальных работах в зависимости от цели и возможностей используются клеточные модели с экспрессией как человеческих ОАТ (hOAT), так и ОАТ других видов (например, крыс rOat). ЕМА и FDA рекомендуют при планировании исследований использовать источники литературы, а также допускается разработка собственных научно обоснованных методик.
Клиническая значимость МЛВ, установленного при взаимодействии ЛС in vitro, обусловлена сопоставимостью терапевтической концентрации ЛС с концентрацией, вызывающей ингибирование. По рекомендации FDA исследуемое in vitro ЛС обладает ингибирующим потенциалом для почечных транспортеров ОАТ1/3 при отношении максимальной концентрации несвязанной фракции к IC , равном или превышающем 0,1. В этом случае рекомендовано исследование на добровольцах in vivo с применением субстратов транспортеров для определения изменений их фармакокинетических показателей5. Учитывая достаточно высокие значения K и IC(табл. 1), в целом вероятность активности в-лактамов в качестве ингибиторов ОАТ низка, скорее они окажутся в роли ингибированного ЛС.
В настоящее время клиническая значимость МЛВ в-лактамных антибиотиков на уровне ОАТ1/3 доказана для взаимодействия с пробенецидом6. Пробене-цид является неселективным ингибитором ОАТ1/3 и широко используется в экспериментальных работах, а также применяется в клинической практике в США для лечения подагры. При его сочетании с в-лактамными антибиотиками рекомендована коррекция дозы последних. A. Ivanyuk и соавт. был проведен углубленный анализ литературы о МЛВ на уровне почечных транспортеров (1099 источников), по результатам которого были даны практические рекомендации [40]. Для в-лактамных антибиотиков кроме взаимодействия с пробенецидом на уровне ОАТ1/3 также указывается на клинически значимое подавление некоторыми из них (клоксациллин, пиперацил-лин, цефазолин) выведения тенофовира.
4 Guideline on the investigation of drug interactions. EMA, 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide-line/2012/07/WC50012960 6.pdf
5 In vitro drug interaction studies — Cytochrome P450 enzyme- and transporter-mediated drug interactions guidance for industry. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Jan 2020. https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs
6 Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2015;64(RR3):1—137. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm
ß-лактамные антибиотики — межлекарственное взаимодействие на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3 ß-Lactam Antibiotics—Drug-Drug Interaction Mediated by Organic Anion Transporters OAT1 and OAT3
Таблица 1. Значения K и IC50 некоторых ß-лактамных антибиотиков и ингибиторов ОАТ1 и ОАТ3 Table 1. K and IC50 values for some ß-lactam antibiotics and inhibitors of ОАТ1 and ОАТ3
Антибиотик/ингибитор ОАТ1 ОАТ3
Antibiotic/inhibitor K, мкМ/цМ IC50, мкМ/цМ K, мкМ/цМ IC50, мкМ/дМ
Цефалотин Cefalotin 220[3], 530[35], 290[36] 570 [35] 40й, 48[35] 80[35]
Цефоперазон Cefoperazone 210[3], 480[35] 780[35] 1890[3], 670[35] 1050[35]
Цефазолин Cefazolin 180[3], 560[35], 450[36] 960[35], 101[2] 550[3], 780[35] 740[35], 117[2]
Цефтриаксон Ceftriaxone 230[3] 840[35] 4390[3] 2000>[35]
Цефалоридин Cefaloridine 740[3], 1320[35], 2330[36] 1580[35], 2470[2] 2460[3], 1140[35] 1260[35], 626[2]
Цефотаксим Cefotaxime 3130[3] 2000>[35] 290[3] 800[35]
Цефамандол Cefamandole 30[3] 450[35] 46[3] 90[35]
Цефадроксил Cefadroxil 6140[3] 2000>[35] 46[3] 1780[35]
Цефалексин Cefalexin - 2000>(35] - 630[35]
Цефдинир Cefdinir - 692[2] - 272[2]
Цефотиам Cefotiam - 640[2] - 213[2]
Цефтибутен Ceftibuten - 563[2] - 247[2]
Цефаклор Cefaclor - 1096[2] - 120[2]
Цефтизоксим Ceftizoxime - 3599[2] - 957[2]
Бетамипрон Betamipron 24ОТ - 48[37] -
Циластатин Cilastatin 1470[37] - 23 137] -
Пробенецид Probenecid 12[37] - 9[37], 4[39] -
Бензилпенициллин Benzylpenicillin 1703[38] - 202[39] -
Парааминогиппурат Para-aminohippurate - - 712[39] -
Примечание. K — константа ингибирования; /С50 — концентрация полумаксимального ингибирования; ОАТ — транспортер органических анионов; «—» — отсутствие данных.
Note. K—inhibition constant; IC50—half maximal inhibitory concentration; ОАТ—organic anion transporter; — no data available.
Остальные описанные в литературе МЛВ имеют в основном экспериментальную значимость. Например, бензилпенициллин является известным селективным субстратом ОАТ3. В экспериментальных работах бензилпенициллин ингибировал почечную секрецию ацикловира у крыс, снижая его почечный клиренс на 55%, что приводило к увеличению площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 24% [41]. Пробенецид, РАН и бензилпени-
циллин ингибировали захват меропенема клетками с экспрессией hOAT3 [39]. Также в экспериментах отмечалось повышение концентрации цефотиама в плазме крыс за счет ингибирования hOAT3 желчными кислотами. [42]. Сидерофоровый цефалоспо-рин цефидерокол повышал у здоровых добровольцев максимальную концентрацию розувастатина в плазме, по оценке авторов, повышение было клинически малозначимым [43].
Имеются экспериментальные данные о стимуляции экспрессии ОАТ1 и повышении накопления РАН в почечной ткани при воздействии дексаме-тазона [44]. Клиническая значимость этих данных не изучалась.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ингибирование канальцевой секреции на уровне ОАТ при применении в-лактамных антибиотиков обладает как преимуществами, так и рисками. С одной стороны, это может повысить эффективность и снизить стоимость лечения, а также снизить нефротоксическое действие. С другой стороны, вследствие повышения системной концентрации может повыситься вероятность нежелательных явлений, в частности нейротоксичности.
Изучение МЛВ на клеточных культурах in vitro позволяет оценить вероятность МЛВ in vivo. Основная проблема — большая вариабельность значений К и IC50 между лабораториями, что требует разработки единых общих рекомендаций по методикам определения данных показателей для различных транспортеров.
Вклад авторов. И. А. Мазеркина — анализ литературы, ответственность за все аспекты работы, надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с достоверностью данных или целостностью всех частей статьи; В. А. Евтеев — анализ и интерпретация результатов работы, критический пересмотр содержания;
А. Б. Прокофьев — критический пересмотр содержания, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; О. В. Муслимова — сбор данных литературы, участие в редактировании текста; Е. Ю. Демченкова — работа с источниками литературы, анализ данных. Authors' contributions. Irina A. Mazerkina—analysis of scientific literature, overall responsibility for all aspects of the study, thorough assessment of data reliability and integrity of all parts of the paper; Vladimir A. Evteev—analysis and interpretation of the study results, review of the paper contents; Aleksey B. Prokofiev—review of the paper contents, approval of the final version of the paper for publication; Olga V. Muslimova— data collection, editing the text; Elena Yu. Demchenkova— literature review, analysis of data.
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00003-20-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590047-6).
Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00003-20-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590047-6).
Конфликт интересов. А. Б. Прокофьев является членом редакционной коллегии журнала «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения», остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Conflict of interest. Aleksey B. Prokofiev is a member of the Editorial Board of "The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products". The other authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KLR, Chu X, et al. Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):215-36. https://doi.org/10.1038/nrd3028
2. Ueo H, Motohashi H, Katsura T, Inui K. Human organic anion transporter hOAT3 is a potent transporter of cephalosporin antibiotics, in comparison with hOATl. Biochem Pharmacol. 2005;70(7):1 104-13. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2005.06.024
3. Takeda M, Babu E, Narikawa S, Endou H. Interaction of human organic anion transporters with various cephalosporin antibiotics. Eur J Pharmacol. 2002;438(3):137-42. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(02)01306-7
4. Vanwert AL, Bailey RM, Sweet DH. Organic anion transporter 3 (Oat3/ Slc22a8) knockout mice exhibit altered clearance and distribution of penicillin G. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293(4):F1332-41. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00319.2007
5. Khamdang S, Takeda M, Noshiro R, Narikawa S, Enomoto A, An-zai N, et al. Interactions of human organic anion transporters and human organic cation transporters with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303(2):534-9. https://doi.org/10.1124/jpet.102.037580
6. Apiwattanakul N, Sekine T, Chairoungdua A, Kanai Y, Nakajima N, Sophasan S, et al. Transport properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs by organic anion transporter 1 expressed in Xenopus laevis oocytes. Mol Pharmacol. 1999;55(5):847-54. PMID; 10220563
7. Nozaki Y, Kusuhara H, Kondo T, Iwaki M, Shiroyanagi Y, Nakaya-ma H, et al. Species difference in the inhibitory effect of nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs on the uptake ofmethotrexate by human kidney slices. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(3):1 162-70. https://doi.org/10.1124/jpet.107.121491
8. Sato M, Iwanaga T, Mamada H, Ogihara T, Yabuuchi H, Maeda T, et al. Involvement of uric acid transporters in alteration of serum uric acid level by angiotensin II receptor blockers. Pharm Res. 2008;25(3):639-46. https://doi.org/10.1007/s1 1095-007-9401-6
9. Takeda M, Khamdang S, Narikawa S, Kimura H, Hosoyamada M, Cha SH, et al. Characterization of methotrexate transport and its drug interactions with human organic anion transporters. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(2):666-71. https://doi.org/10.1124/jpet.102.034330
10. Cha SH, Sekine T, Fukushima JI, Kanai Y, Kobayashi Y, Goya T, et al. Identification and characterization of human organic anion transporter 3 expressing predominantly in the kidney. Mol Pharmacol. 2001;59(5):1277-86. https://doi.org/10.1124/mol.59.5.1277
11. Uwai Y, Ida H, Tsuji Y, Katsura T, Inui K. Renal transport of adefovir, cidofovir, and tenofovir by SLC22A family members (hOAT1, hOAT3, and hOCT2). Pharm Res. 2007;24(4):811-5. https://doi.org/10.1007/ s11095-006-9196-x
12. Truong DM, Kaler G, Khandelwal A, Swaan PW, Nigam SK. Multi-level analysis of organic anion transporters 1, 3, and 6 reveals major differences in structural determinants of antiviral discrimination. J Biol Chem. 2008;283(13):8654-63. https://doi.org/10.1074/jbc.M708615200
13. Takeda M, Khamdang S, Narikawa S, Kimura H, Kobayashi Y, Yama-moto T. Human organic anion transporters and human organic cation transporters mediate renal antiviral transport. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300(3):918-24. https://doi.org/10.1124/jpet.300.3.918
14. Ahn S-Y, Bhatnagar V. Update on the molecular physiology of organic anion transporters. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008;17(5):499-505. https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32830b5d5d
15. Srimaroeng C, Perry JL, Pritchard JB. Physiology, structure, and regulation of the cloned organic anion transporters. Xenobiotica. 2008;38(7-8):889-935. https://doi.org/10.1080/00498250801927435
16. Burckhardt BC, Burckhardt G. Transport of organic anions across the basolateral membrane of proximal tubule cells. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2003;146:95-158. https://doi.org/10.1007/s10254-002-0003-8
17. El-Sheikh AAK, Masereeuw R, Russel FGM. Mechanisms of renal anionic drug transport. Eur J Pharmacol. 2008;585(2-3):245-55. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.02.085
в-лактамные антибиотики — межлекарственное взаимодействие на уровне транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3 в-Lactam Antibiotics—Drug-Drug Interaction Mediated by Organic Anion Transporters OAT1 and OAT3
19.
20.
21
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31
32.
Бреслер ВМ, Наточин ЮВ. Угнетение диуретиками секреции флю-оресцина в проксимальном канальце почки лягушки (прижизненное исследование методом контактной микроскопии). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1973;75(6):67-9. [Bresler VM, Natochin YuV. Inhibition of fluorescin secretion by the diuretics in the proximal tubule of the frog kidney (intravital study by contact microscopy). Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1973;75(6):67-9 (In Russ.)]
Beyer KH, Flippin H, Verwey WF, Woodward R. The effect of para-aminohippuric acid on plasma concentration of penicillin in man. JAMA. 1944;126(16):1007-9. https://doi.org/10.1001/ jama.1944.02850510015003
Rammelkamp C, Bradley S. Excretion of penicillin in man. Proc Soc Exper Biol & Med. 1943;53:30. https://doi.org/10.3181/00379727-53-14171
Beyer KH, Miller AK, Russo HF, Patch E, Verwey WF. The inhibitory effect of caronamide on the renal elimination of penicillin. Am J Physiol. 1947;149(2):355-68. https://doi.org/10.1152/ajplega-cy.1947.149.2.355
Beyer KH, Russo HF, Tillson EK, Miller AK, Verwey WF, et al. 'Benemid,' p-(di-n-propylsulfamyl)-benzoic acid; its renal affinity and its elimination. Am J Physiol. 1951;166(3):625-40. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1951.166.3625 Lopez-Nieto CE, You G, Barros EJG, Beier DR, Nigam SK. Molecular cloning and characterization of a novel transport protein with very high expression in the kidney. J Am Soc Nephrol. 1996;7:1301. Goa KL, Noble S. Panipenem/betamipron. Drugs. 2003;63(9):913-25; discussion 926. https://doi.org/10.2165/00003495-200363090-00005
Payne LE, Gagnon DJ, Riker RR, Seder DB, Glisic EK, Morris JG, et al. Cefepime-induced neurotoxicity: a systematic review. Crit Care. 2017;21(1):276. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1856-1 Wallace KL. Antibiotic-induced convulsions. Crit Care Clin. 1997;13(4),741-62. https://doi.org/10.1016/s0749-0704(05)70367-5 Miller AD, Ball AM, Bookstaver PB, Dornblaser EK, Bennett CL. Epileptogenic potential of carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates, and clinical considerations. Pharmacotherapy. 2011;31(4):408-23. https://doi.org/10.1592/phco.31.4.408 Tune BM. Nephrotoxicity of beta-lactam antibiotics: mechanisms and strategies for prevention. Pediatr Nephrol. 1997;11(6):768-72. https://doi.org/10.1007/s004670050386
Imani S, Buscher H, Marriott D, Gentili S, Sandaradura I. Too much of a good thing: a retrospective study of ß-lactam concentration-toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017;72(10):2891-7. https://doi.org/10.1093/jac/dkx209
Hirouchi Y, Naganuma H, Kawahara Y, Okada R, Kamiya A, Inui K, Hori R. Preventive effect of betamipron on nephrotoxicity and uptake of carbapenems in rabbit renal cortex. Jpn J Pharmacol. 1994;66(1):1 —6. https://doi.org/10.1254/jjp.66.! Kim SH, Kim WB, Kwon JW, Lee MG. Nephroprotective effect of be-tamipron on a new carbapenem, in rabbits. Biopharm Drug Dispos. 1999;20(3):125-9. https://doi.org/10.1002/(sici)1099-081x(199904) 20:3<125::aid-bdd163>3.0.co;2-v
Huo X, Meng Q, Wang C, Zhu Y, Liu Z, Ma X. Cilastatin protects against imipenem-induced nephrotoxicity via inhibition of renal organic
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
anion transporters (OATs). Acta Pharm Sin B. 2019;9(5):986-96. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.02.005
Yamazaki I, Shirakawa Y, Fugono T. Comparison of the renal excretory mechanisms of cefmenoxime and other cephalosporins: effect of para-aminohippurate on renal clearance and intrarenal distribution of cephalosporins in rabbits. J Antibiot (Tokyo). 1981;34(11):1476-85. https://doi.org/10.7164/antibiotics.34.1476
Saitoh H, Oda M, Gyotoku T, Kobayashi M, Fujisaki H, Sekikawa H. A beneficial interaction between imipenem and piperacillin possibly through their renal excretory process. Biol Pharm Bull. 2006;29(12):2519-22. https://doi.org/10.1248/bpb.29.2519 Jung KY, Takeda M, Shimoda M, Narikawa S, Tojo A, Kim DK, et al. Involvement of rat organic anion transporter 3 (rOAT3) in cephaloridine-induced nephrotoxicity: in comparison with rOAT1. Life Sci. 2002;70(16):1861-74. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(02)01500-x
Jariyawat S, Sekine T, Takeda M, Apiwattanakul N, Kanai Y, So-phasan S, et al. The interaction and transport of beta-lactam antibiotics with the cloned rat renal organic anion transporter 1. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(2):672-7. PMID: 10411577 Takeda M, Narikawa S, Hosoyamada M, Cha SH, Sekine T, En-dou H. Characterization of organic anion transport inhibitors using cells stably expressing human organic anion transporters. Eur J Pharmacol. 2001;419(2-3):113-20. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(01)00962-1
Deguchi T, Kusuhara H, Takadate A, Endou H, Otagiri M, Sugi-yama Y. Characterization of uremic toxin transport by organic anion transporters in the kidney. Kidney Int. 2004;65(1):162-74. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00354.x Shibayama T, Sugiyama D, Kamiyama E, Tokui T, Hirota T, Ikeda T. Characterization of CS-023 (R04908463), a novel parenteral carbapenem antibiotic, and meropenem as substrates of human renal transporters. Drug Metab Pharmacokinet. 2007;22(l):41-7. https://doi.org/10.2133/dmpk.22.41
Ivanyuk A, Livio F, Biollaz J, Buclin T. Renal drug transporters and drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2017;56(8):825-92. https://doi.org/10.1007/s40262-017-0506-8
Ye J, Liu Q, Wang C, Meng Q, Sun H, Peng J, et al. Benzylpenicil-lin inhibits the renal excretion of acyclovir by OAT1 and OAT3. Pharmacol Rep. 2013;65(2):505-12. https://doi.org/10.1016/s1734-1 140(13)71026-0
Chen J, Terada T, Ogasawara K, Katsura T, Inui K. Adaptive responses of renal organic anion transporter 3 (OAT3) during cholestasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;295(1):F247-52. https://doi.org/10.1152/ ajprenal.00139.2008
Katsube T, Miyazaki S, Narukawa Y, Hernandez-Illas M, Wajima T. Drug-drug interaction of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, via human drug transporters. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(7):931-8. https://doi.org/10.1007/s00228-018-2458-9
Fleck C, Hilger R, Jurkutat S, Karge E, Merkel U, Schimske A, Schubert J. Ex vivo stimulation of renal transport of the cytostatic drugs methotrexate, cisplatin, topotecan (Hycamtin) and ralti-trexed (Tomudex) by dexamethasone, T3 and EGF in intact human and rat kidney tissue and in human renal cell carcinoma. Urol Res. 2002;30(4):256-62. https://doi.org/10.1007/s00240-002-0265-2
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Мазеркина Ирина Анатольевна, канд. мед. наук. Irina A. Mazerkina, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3733-6822 Евтеев Владимир Александрович. Vladimir A. Evteev. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6150-5796
Прокофьев Алексей Борисович, д-р мед. наук. Aleksey B. Prokofiev, Dr. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7024-5546 Муслимова Ольга Валерьевна, канд. мед. наук. Olga V. Muslimova, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1009-9609 Демченкова Елена Юрьевна, канд. фарм. наук. Elena Yu. Demchenkova, Cand. Sci. (Pharm.) ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1972-4386
Статья поступила 11.03.2020 После доработки 06.05.2020 Принята к печати 28.05.2020
Article was received 11 March 2020
Revised 6 May 2020
Accepted for publication 28 May 2020
