CC BY
57Клиническая фармакология торасемида: особенности фармакокинетики и фармакогенетики
М.В.Леоноваи, Э.Э.Алимова, Ю.Н.Еремина
ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
В статье обсуждаются вопросы фармакогенетики у пациентов с артериальной гипертензией, влияния фармакогенетического полиморфизма различных генов в эффективности и безопасности петлевого диуретика торасемида. Представлен обзор научных данных по влиянию генетического полиморфизма генов метаболизирующего фермента CYP2C9 и анионного транспортера на фармакокинетику препарата (печеночный и почечный клиренс), а также на фармакодинамику (выраженность диуретического и салуретического эффектов). Ключевые слова: торасемид, фармакогенетический полиморфизм, метаболизм, транспортер. [email protected]
Для цитирования: Леонова М.В., Алимова Э.Э., Еремина Ю.Н. Клиническая фармакология торасемида: особенности фармакокинетики и фармакогенетики. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 44-48.
Torasemide clinical pharmacology: pharmacokinetics and pharmacogenetics
M.V.Leonova^, E.E.Alimova, Yu.N.Eremina
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
The article discusses the issues of pharmacogenetics in hypertensive patients, the influence of pharmacogenetic polymorphisms of different genes in the efficacy and safety of loop diuretic torasemide. A review of the scientific evidence on the influence of genetic polymorphism of metabolizing enzyme CYP2C9 and anion transporter on the pharmacokinetics of the drug (hepatic and renal clearance) and the pharmacodynamics (pronounced diuretic and sa-lureticheskim effects) are also discussed.
Key words: torasemide, pharmacogenetic polymorphisms, metabolism, conveyor. [email protected]
For citation: Leonova M.V., Alimova E.E., Eremina Yu.N. Torasemide clinical pharmacology: pharmacokinetics and pharmacogenetics. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 44-48.
За последние 10 лет интерес к фармакогенетическим проблемам у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) привлекает все больше специалистов разных областей медицины. Ведется активное изучение генов-маркеров неблагоприятного исхода у больных АГ и геном-маркеров фармакологического ответа при проведении фармакотерапии анти-гипертензивными препаратами. Так, наиболее изученными генами-маркерами являются: ген ангиотензинпревращаю-щего фермента - АПФ (1/О-аллели), показавший зависимость гипотензивного эффекта (в основном для препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему - РААС) и риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ; ген АОИБ1, показавший зависимость гипотензивного эффекта и риска развития побочных эффектов (для р-адреноблокаторов); ген А001, показавший зависимость гипотензивного эффекта (для антигипертензивных препаратов, например диуретиков, р-адреноблокаторов) [1, 2].
Наряду с генами-маркерами клинической эффективности фармакотерапии АГ большую роль играют гены-маркеры вариабельности фармакокинетики антигипертензив-ных препаратов. В этом направлении накоплено уже большое количество данных о роли полиморфизма генов мета-болизирующих ферментов (например, изоферментов ци-тохрома Р450), а также генов - транспортеров лекарственных средств (ЛС).
Таким образом, дальнейшее изучение фармакогенетиче-ских факторов может способствовать оптимизации лечения пациентов с АГ, разработке фармакогенетических предикторов для индивидуального выбора антигипертензив-ных препаратов и повышения эффективности лечения и улучшения прогноза [3].
В недавно опубликованном популяционном фармакоге-нетическом исследовании в Испании у 1115 пациентов с АГ среднего возраста (48 лет) изучалась роль генетического полиморфизма метаболизирующих ферментов СУР3А4/5, СУР2Б6, СУР2С19, СУР2С9 [4]. По результатам генотипиро-вания выла описана частота встречаемости разных геноти-
пов в популяции пациентов с АГ и выявлено, что наибольшая вариабельность отмечается для изоферментов СУР206 (44,6%) и СУР2С9 (39,6%). При анализе частоты применения разных антигипертензивных препаратов было выявлено, что доли препаратов, метаболизирующихся этими изофер-ментами, составили 16 и 25% соответственно, а ошибки при назначении этих классов препаратов имели место в 31 и 35% соответственно.
С 1950-х годов диуретики играют важную роль в лечении АГ. В систематическом обзоре в 1990-х годах плацебо-конт-ролируемых исследований диуретики показали преимущество в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с АГ [5]. Эти данные нашли последующее подтверждение в более поздних крупных метаанализах 2000-х годов после появления новых классов антигипертен-зивных препаратов, показавших явные преимущества диуретиков в предупреждении развития основных исходов АГ, в том числе перед другими классами препаратов [6-8]. Так, по данным Кохрановского метаанализа 19 клинических исследований (2009 г.), применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [9]. По данным нового Кохрановского метаанализа (2015 г.), диуретики в качестве стартовой терапии АГ оказались более эффективны в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта в сравнении с блокаторами РААС [10].
Несмотря на то что в анализируемых исследованиях применялись тиазидные диуретики, в современных международных и отечественных рекомендациях к классу диуретиков, которые рекомендованы для лечения пациентов с АГ, отнесены также петлевые и калийсберегающие диуретики [11, 12]. Это во многом обусловлено распространенной ко-морбидностью среди пациентов с АГ (наличием ассоциируемой хронической болезни почек - ХБП, ХСН и др.), что повышает значимость применения диуретиков других
Cardiology
групп (петлевых, калийсберегающих диуретиков), особенно новых препаратов (торасемида, эплеренона) [11, 12].
Эти данные подтверждаются результатами крупных фар-макоэпидемиологических исследований. Результаты такого популяционного фармакоэпидемиологического исследования в США, выполненного в рамках государственной программы медицинского обеспечения Medicare за период 2006-2010 гг., показали, что диуретики занимают 1 /3 всех антигипертензивных препаратов, и доля петлевых диуретиков стабильно удерживается на уровне 12,5% [13].
Таким образом, современной альтернативой тиазидным диуретикам для лечения АГ является петлевой диуретик то-расемид, обладающий целым рядом фармакодинамических и фармакокинетических преимуществ в ряду петлевых диуретиков [14].
В ранее проведенных исследованиях было показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и нат-рийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диуретиков (фуросемид) [15, 16]. Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона [17]. Гипотензивная эффективность тора-семида проявляется в оптимальной суточной дозе 5 мг и по уровню натрийуреза сопоставима с дозой тиазидного диуретика гидрохлоротиазида 25 мг [18]. Данная доза торасе-мида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов [19]. Длительное применение тора-семида для лечения АГ не вызывает нежелательных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [18].
Фармакология и фармакодинамика торасемида
Торасемид относится к петлевым диуретикам, действующим на уровне восходящей петли Генле, что приводит к быстрой экскреции воды, натрия и хлорида [15, 16]. Торасемид является мощным салуретиком и обладает в 2 раза большей силой действия в сравнении с фуросемидом, вызывая эквивалентный диурез и натрийурез при меньшей концентрации и более длительном действии. К преимуществам тора-семида относится наличие антиальдостеронового эффекта, который позволяет в меньшей степени экскретировать калий и кальций во время диуретического эффекта [17]. В результате при применении доз торасемида 2,5-5 мг 24-часовой калийурез практически не увеличивается и сопоставим с действием плацебо. Благодаря антиальдостероновой активности торасемид редко вызывает гипокалиемию.
При однократном применении торасемид в отличие от фуросемида не вызывает компенсаторного парадоксального антидиуретического эффекта. Важной особенностью то-расемида является отсутствие клинически значимого влияния на метаболизм глюкозы и липидов (холестерина, три-глицеридов) при длительном применении.
Фармакокинетика торасемида
Торасемид является высоколипофильным препаратом, что отличает его фармакокинетику от других петлевых диуретиков. После приема внутрь торасемид имеет высокую и стабильную биодоступность (в среднем 80%), по сравнению с фуросемидом (в среднем 15-80%), и более предсказуемую, что объясняется большей липофильностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,1 ч. Торасемид имеет наиболее продолжительный период полувыведения - 3,5-4 ч, что обеспечивает большую длительность диуретического эффекта в сравнении с другими петлевыми диуретиками. Постепенное накопление активного вещества уменьшает риск активации контррегуляторных механизмов, инициируемых приемом лекарственных препаратов, снижается риск развития толерантности [20].
В отличие от фуросемида торасемид подвергается выраженному метаболизму в печени (около 80%), в результате
образуется несколько активных метаболитов, и только 20% выводится почками в неизмененном виде (65% фуросемида и 60% буметанида). Выраженность метаболизма в элиминации торасемида практически не изменяет фармакокинети-ку препарата при нарушении функции почек, но при этом существенно изменяется у пациентов с циррозом печени.
Фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек. В исследованиях у пациентов с ХПН изучалась фармакокинетика торасемида [21, 22]. При умеренной и тяжелой ХПН показатели интегральной кислотности - AUC и период полувыведения торасемида существенно не изменяются в отличие от фуросемида, у которого нет альтернативного пути элиминации, кроме почечной экскреции. Общий клиренс препарата на фоне ХПН также не изменяется, несмотря на 3-4-кратное уменьшение почечного клиренса, что компенсируется увеличением печеночного клиренса.
Вместе с тем фармакокинетика значимо изменяется у пациентов с циррозом печени: отмечается увеличение биодоступности (почти на 80% за счет снижения пресистемного метаболизма), объема распределения, периода полувыведения и увеличение почечного на фоне снижения печеночного клиренса препарата [23]. В результате доля торасемида в моче возрастает на 70%, однако усиления натрийуреза не возникает.
Фармакогенетика торасемида
Решающее значение в метаболизме торасемида отводится изоферменту цитохрома Р450 CYP2C9, участвующему в I фазе метаболизма путем оксидации [24, 25].
В настоящее время уже хорошо известен генетический полиморфизм изофермента CYP2C9, описанного наличием двух «медленных» аллельных вариантов - CYP2C9*2 и CYP2C9*3, приводящих к снижению скорости метаболизма оксиредуктазой [26]. Наибольшую клиническую значимость имеет CYP2C9*3, который в гетерозиготном и гомозиготном генотипе достоверно снижает клиренс ЛС.
В присутствии медленных аллелей (особенно CYP2C9*3) наблюдается значимое замедление клиренса торасемида почти в 1,7 раза (табл. 1) [27].
Кроме того, фармакокинетика торасемида зависит от активности анионных транспортеров - organic anion transporter (OAT)1, ОАТ3 и ОАТ4, участвующих в секреции лекарственных средств (ЛС) в канальцах почек [28], а также -organic anion transporting polypeptide (OATP), участвующего в захвате лекарственных препаратов в гепатоциты [27].
В исследовании у 25 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью печень-специфичного транспортера ОАТР1В1 (ген SLCO1B1) и печеночным клиренсом торасемида [27]. Было установлено, что AUC торасемида достоверно повышен у носителей медленного генотипа СС-аллелей (табл. 2). Это означает наличие значимого ОАТР1В1-зависимого захвата торасемида в гепатоци-ты для последующей биотрансформации изоферментом CYP2C9.
Семейство анионных транспортеров ОАТ обладает широким спектром специфичности для почечной экскреции органических анионов. Большинство ОАТ проявляет свою активность в проксимальных канальцах почек и участвует в активной секреции ЛС. ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3 локализованы в базолатеральной мембране, ОАТ4 и 0АТ10 - на апикальной мембране клеток эпителия проксимальных канальцев. Многие классы ЛС имеют аффинность к ОАТ 1-3: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), диуретики, статины, р-лактамные антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты; ОАТ4 также могут участвовать в тубулярной экскреции ЛС [29].
Известно, что петлевые диуретики проявляют более высокую аффинность к транспортерам ОАТ1 и ОАТ3, чем ОАТ4 [30].
Таблица 1. Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9
Показатели Генотипы CYP2C9
*1/*1 (n=15) *1/*2 (n=4) *1/*3 (n=5)
AUC24, мкгхч/л 375,5±151,4 391,8±61,7 548,5±271,6*
Cmax, мкг/л 100,8±34,7 100,6±35,5 119,8±57,6
Т™, ч 1,0 (0,5-2) 1,5 (0,5-2) 1,0 (0,5-2)
Т1/2, ч 3,1±1,2 3,6±0,9 3,6±0,9
Cl, л/ч 2,9±0,8 2,6±0,4 2,2±0,9
Здесь и далее в табл. 2-4: # - статистически значимые различия, А11С24 - площадь под кривой «концентрация-время», Стах - максимальная концентрация в плазме крови, Т1/2 - период полувыведения, С! - общий клиренс.
Таблица 2. Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма ОАТР1В1
Показатели Генотипы SLCO1B1
ТТ (n=13) СС (n=11)
AUC24, мкг ч/л 352,3±114,0 487,6±218,4*
Cmax, мкг/л 109,7±45,3 98,8±31,6
Т™, ч 1,0 (0,5-2) 2,0 (0,5-2)
Т1/2, ч 2,9±0,9 3,7±1,1
Cl, л/ч 3,0±0,8 2,3±0,7*
Таблица 3. Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9
Генотипы CYP2C9 Cmax, мг/л AUC24, мг ч/л Т, ч Cl, л/ч CIcYP2C9, л/ч
*1/*1 1,1 3,0 2,6 3,4 1,4
*1/*2 1,1 3,0 2,8 3,4 1,7
*2/*2 2,0 4,4 7,6 2,3 1,4
*1/*3 1,5* 4,5* 4,3 2,2 1,0
*2/*3 1,4* 5,1* 5,3 2,0 0,77*
*3/*3 1,8* 8,4* 5,1 1,2 0,18*
Примечание. CIcyp2C9- печеночный клиренс.
В исследовании у 95 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью ОАТ1 (ген SLC22A6), ОАТ3 (ген SLC22A8) и ОАТ4 (ген SLC22A11) и почечным клиренсом торасемида (2 г) [31]. Клиренс торасемида различался в 6,6 раза в зависимости от полиморфизма генов ОАТ. Так, носители АА-аллелей гена SLC22A11 показали на 35% более высокий клиренс торасемида и на 33% меньший AUC, чем у носителей ТТ-аллелей. Однако эта вариабельность не влияла на уровень торесамида в моче и выраженность диуретического эффекта. Ассоциации между полиморфизмом других генов SLC22A6-SLC22A8 и клиренсом торасемида выявлено не было.
Выявлена высокая взаимосвязь между полиморфизмом CYP2C9, OATP1B1, OAT1, и OAT4, которая объясняет 50% вариабельности фармакокинетики торасемида [32]. Так, вариабельность захвата торасемида в гепатоциты оказывает значимое влияние на последующую биотрансформацию и почечную экскрецию. В результате клиренс торасе-мида может нарушаться на 47%; доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет примерно 15%, полиморфизм CYP2C9 - около 20%, полиморфизм ОАТ1 и ОАТ4 - примерно 10%. Нарушение захвата торасемида в гепатоциты при вариабельности OATP1B1 сопровождается увеличением почечного клиренса.
С точки зрения фармакогенетической вариабельности фармакокинетики торасемида, представляет интерес оценка их влияния на фармакодинамику и клиническую эффективность препарата.
В исследовании у 34 человек изучали взаимосвязь генетического полиморфизма по CYP2C9 с фармакодинами-кой торасемида по салуретическому эффекту [33]. Оценивали фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы торасемида 10 мг по торасемидиндуцированным по-
казателям: объем мочи, уровень.экскреции натрия, калия, хлора, мочевой кислоты на фоне ограниченной солевой диеты. Наиболее значимые изменения фармакокинетики имели место у носителей генотипов *3-аллеля: показатели плазменной концентрации и АИС в 1,5 раза были выше при гетерозиготном носительстве (*1/*3 и *2/*3) и в 2 раза выше - при гомозиготном носительстве (*3/*3) (табл. 3). Общий клиренс торасемида снижается на 30 и 60% при генотипах *2/*2 и *3/*3 соответственно; наиболее значимое снижение печеночного клиренса отмечается у носителей медленного *3-аллеля. Таким образом, наличие *3-аллеля в генотипе изофермента СУР2С9 приводит к наиболее выраженным изменениям параметров фармакоки-нетики торасемида: двукратно увеличивается уровень неизмененного торасемида в моче и в 3-4 раза снижается почечный и общий клиренс [33].
Фармакогенетические различия в фармакокинетике торасемида оказывают влияние на фармакодинамику препарата. Объем выделенной мочи не различался в зависимости от полиморфизма СУР2С9 в течение 24 ч после приема препарата. Однако салуретический эффект показал различия для разных генотипов. Так, экскреция натрия, калия и хлора была на 2 5% выше у носителей *3-аллеля, особенно в первые 8 ч после приема торасемида; наиболее выраженный эффект проявился по уменьшению 24-часовой экскреции мочевой кислоты - известно, что диуретики являются конкурентными ингибиторами почечной экскреции мочевой кислоты (табл. 4) [33].
Заключение
Петлевой диуретик торасемид (Тригрим®) в настоящее время широко используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая не только ХСН, но и АГ.
Таблица 4. Изменения фармакодинамики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9
Показатели Носители *1,*2 Носители *2/*3 Носители *3/*3
Объем мочи 0-24 ч (л) 4,5 4,9 3,9*
Натрий 0-2 ч (ммоль) 143 189 162*
Калий 0-2 ч (ммоль) 16 20 21*
Хлор 0-2 ч (ммоль) 160 202 184*
Мочевая кислота 0-24 ч (мг) 451 350 249*
Фармакогенетика препарата может иметь важное значение в изменении фармакокинетики и фармакодинамики и влиять на выраженность диуретического эффекта и электролитных нарушений.
В настоящее время активно изучается роль генетического полиморфизма в эффективности и безопасности торасемида. Установлено влияние полиморфизма генов метаболизи-рующего фермента CYP2C9 и OAT на фармакокинетику препарата, в частности клиренс. Фармакогенетический полиморфизм CYP2C9 существенно снижают печеночный клиренс препарата, а полиморфизм OATP1B1 увеличивает почечный клиренс торасемида почти на 30%, но ввиду малой фракции свободной плазменной концентрации (только 1%) значимых изменений в выраженности диуретического и салуретического эффектов в краткосрочных исследованиях выявлено не было.
Исследования по изучению клинической значимости лекарственных взаимодействий с торасемидом, включая связанные с фармакогенетическим полиморфизмом, на примере антагонистов рецепторов ангиотензина также не выявили проблем.
Таким образом, несмотря на выраженные фармакогене-тические изменения в фармакокинетике торасемида, применение его у пациентов может быть достаточно эффективным и безопасным. Однако безусловно необходимы дальнейшие наблюдения в более продолжительных исследованиях по оценке отдаленных результатов эффективности и безопасности, связанных с генетическими особенностями.
Литература/References
1. Amett DK, Claas SA, Glasser SP. Pharmacogenetics of antihypertensive treatment. Vas-cul Pharmacol 2006; 44 (2): 107-18.
2. Schelleman H, Stricker BH, De Boer A et al. Drug-gene interactions between genetic polymorphisms and antihypertensive therapy. Drugs 2004; 64 (16): 1801-16.
3. Polimanti R, Iorio A, Piacentini S et al. Human pharmacogenomic variation of antihypertensive drugs: from population genetics to personalized medicine. Pharmacogeno-mics 2014; 15 (2): 157-67.
4. Torrellas C, Carril JC, Cacabelos R. Benefits of Pharmacogenetics in the Management of Hypertension. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics 2014; 5: 1-7.
5. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context Lancet 1990; 335: 827-38.
6. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
7. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. Stroke 2003; 34: 2741-9.
8. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003; 289: 2534-44.
9. Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cohrane Database Syst Rev 2009; 8 (3): CD001841.
10. Xue H, Lu Z, Tang WL et al. First-line drugs inhibiting the renin angiotensin system versus other first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane Database Syst Rev.
11. Mancia G, Fagard R et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357.
12. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010. / Rossiiskoe meditsinskoe obshchestvo po arterial'noi gipertonii (RMOAG), Vserossiiskoe nauchnoe obshchestvo kardiologov (VNOK). Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertenzii. Rossiiskie rekomendatsii (chetvertyi peresmotr), 2010. [in Russian]
13. Kent ST, Shimbo D, Huang L et al. Antihypertensive medication classes used among medicare beneficiaries initiating treatment in 2007-2010. PLoS ONE 9 (8): e105888.
14. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63-8.
15. Friedel HA, Buckley MM. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs 1991; 41 (1): 81-103.
16. Dunn CJ, Fitton A, Brogden RN. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1995; 49: 121 -42.
17. Uchida T, Yamanaga K, Nishikawa M et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide. Eur J Pharmacol 1991; 205: 145-50.
18. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc.Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63-8.
19. Luft FC. Torasemide in the treatment of arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl. 3): S32-S39.
20. Castañeda-Hernández G, Caillé G, du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships. Clin Pharmacokinet 1994; 26 (2): 135-43.
21. Spahn H, Knauf H, Mutschler E. Pharmacokinetics of torasemide and its metabolites in healthy controls and in chronic renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 345-8.
22. Gehr TW, Rudy DW, Matzke GR et al. The pharmacokinetics of intravenous and oral torsemide in patients with chronic renal insufficiency. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 31-8.
2 3. Schwartz S, Brater DC, Pound D et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 90-7.
24. Miners JO, Rees DL, Valente L et al. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 1076-81.
25. Miners JO, Coulter S, Birkett DJ et al. Torsemide metabolism by CYP2C9 variants and other human CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics 2000; 10: 267-70.
26. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics 2002; 12: 251-63.
27. Werner D, Werner U, Meybaum A et al. Determinants of steady-state torasemide phar-macokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet 2008; 47 (5): 323-32.
28. Vormfelde SV, Schirmer M, Hagos Y et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol 2006; 62 (3): 323-35.
29. Burckhardt G. Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs). Pharmacol Ther 2012; 136 (1): 106-30.
30. Hasannejad H, Takeda M, Taki K et al. Interactions of human organic anion transporters with diuretics. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 1021-9.
31. Vormfelde SV, Schirmer M, Hagos Y et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 323-35.
32. Vormfelde SV, Toliat MR, Schirmer M et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele '3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 2008; 83 (6): 815-7.
33. Vormfelde SV, Engelhardt S, Zirk A et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 557-66.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Леонова Марина Васильевна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: [email protected] Алимова Эльмира Эрфановна - канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Еремина Юлия Николаевна - канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
