CC BY
79
Труды Карельского научного центра РАН № 12.2017. С. 28-42 DOI: 10.17076/eb622
УДК 57.053:577.112.7:577.112.8
1. транспортеры органических анионов (оАТ). молекулярное разнообразие, структура, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков у животных (обзор)
л. П. Смирнов, и. В. Суховская, Е. В. Борвинская
Институт биологии Карельского научного центра РАН, Петрозаводск
Подсемейство транспортеров органических анионов (ОАТ), которое составляет примерно половину белков семейства SLC22, входящего в состав суперсемейства MFS-транспортеров, привлекает большое внимание исследователей в связи с активным участием в обмене эндогенных метаболитов, различных лекарственных средств, токсинов, молекул пищевого происхождения. Экспрессия генов, кодирующих ОАТ, наблюдается во многих органах, включая почки, печень, обонятельную слизистую, мозг, сетчатку глаза и плаценту. В настоящее время известно 10 ОАТ, из которых у человека найдено семь, а у грызунов восемь. ОАТ можно рассматривать как часть эволюционно-консервативной системы, защищающей высшие организмы от потенциально токсичных соединений, появляющихся в окружающей среде. Полипептидная цепь ОАТ состоит из 536-556 аминокислотных остатков. Характерной особенностью вторичной структуры молекулы, как и у других представителей суперсемейства MFS, является наличие 12 трансмембранных спиралей, внутриклеточная локализация N- и С-концевых участков молекулы, большая внеклеточная петля между 1 и 2 доменами и большая внутриклеточная петля, связывающая 6 и 7 домены. Ядерные рецепторы, такие как Hnf4a и Hnf1a, регулируют экспрессию ОАТ во взаимосвязи с ферментами I и II фаз биотрансформации (DME - drug metabolizing enzymes). Взаимосвязь между ОАТ и DME в тканях играет существенную роль с точки зрения образования и инактивации ключевых метаболитов, сигнальных молекул, разного рода токсинов. Согласно гипотезе дистанционного опознавания и сигнализации (Remote Sensing and Signaling Hypothesis), ОАТ участвуют в дистанционной межорганной коммуникации путем регуляции уровней сигнальных молекул и ключевых метаболитов в тканях и жидкостях. ОАТ также могут играть определенную роль в коммуникации между организмами путем транспорта небольших молекул через кишечник, плаценту, в грудное молоко и летучих молекул, обладающих сигнальными свойствами, через мочу.
Ключевые слова: ОАТ; переносчики органических анионов; филогения; межорганная коммуникация.
L. P. Smirnov, I. V. Sukhovskaya, E. V. Borvinskaya. ORGANIC ANION TRANSPORTERS. MOLECULAR DIVERSITY, STRUCTURE, CONTRIBUTION TO THE FUNCTIONING OF THE XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION SYSTEM IN ANIMALS (A REWIEW)
The organic anion transporter (OAT) subfamily, which constitutes roughly a half of the SLC22 transporter family and shares many structural characteristics with other MFS pro-
teins, has received a great deal of attention because of its role in handling of common drugs, toxins, and nutrients (vitamins, flavonoids). OAT coding genes are expressed in many tissues, including kidney, liver, olfactory mucosa, brain, retina, and placenta. We currently know of 10 OATs, 7 in humans and 8 in rodents. OATs can be regarded as a part of the evolutionarily conservative system that protects higher organisms against potentially toxic compounds encountered in the environment. OATs polypeptide chain consists of 536-556 amino acid residues. Like in other members of the MFS superfamily, a characteristic trait of the molecule secondary structure is 12 transmembrane helices and intracellular localization of the N- and C-termini of the molecule, a large extracellular loop between domains 1 and 2, and a large intracellular loop connecting domains 6 and 7. Nuclear receptors, such as Hnf4a and Hnfla, appear to regulate the expression of OATs in conjunction with phase I and phase II drug metabolizing enzymes. According to the "Remote Sensing and Signaling Hypothesis," OATs can be involved in remote interorgan communication by regulating the levels of signaling molecules and key metabolites in tissues and body fluids. OATs can also play a part in interorganismal communication by transporting small molecules via the intestine, placental barrier, into breast milk, as well as volatile odorants via urine.
Keywords: OATs; organic anion transporters; phylogeny; interorgan communication.
В начале двухтысячных годов Международным союзом биохимии и молекулярной биологии (International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)) была принята система классификации транспортных белков, которая включает 9 суперсемейств [Chang et al., 2004]. Из них самым большим является суперсемейство вторичных переносчиков MFS (Major Facilitator Superfamily), содержащее более 74 семейств [Saier et al., 1999; Reddy et al., 2012], исключительное функциональное разнообразие которых связано с фактической возможностью транспортировать любой тип небольших или среднего размера молекул, обладающих биологической активностью. Почти все белки, включенные в состав MFS, имеют общую топологию, которая включает 12 трансмембранных доменов, а N- и С-концевые участки транспортера фиксированы на цитоплазматической стороне мембраны [Chang et al., 2004].
В состав суперсемейства MFS входят белки семейства SLC22, которые осуществляют трансмембранный перенос «органических электролитов» - структурно различных соединений, имеющих отрицательный, положительный либо одновременно оба заряда (цвиттер-ионы) при физиологических значениях рН. К этой группе соединений относятся эндогенные субстраты, имеющие физиологическое значение, а также ксенобиотики, важные с точки зрения фармакологии и токсикологии [Pelis, Wright, 2014; Saier et al., 2014].
В семействе SLC22, в свою очередь, выделяют транспортеры органических анионов (ОАТ), катионов (ОСТ) и карнитин/цвиттери-онов (OCTN). В настоящей работе дан анализ современного состояния исследований ОАТ, группы белков, которые составляют примерно
от одной трети до половины представителей семейства SLC22 [Nigam et al., 2015]. Обзор включает информацию о номенклатуре, тканевой локализации транспортеров, филогенетических связях в семействе ОАТ, структуре и транспортной функции ОАТ, участии ОАТ в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков, а также в дистанционной межорганной коммуникации путем регуляции уровней сигнальных молекул и ключевых метаболитов.
Номенклатура OAT
В настоящее время очевидным является факт, что ОАТ играют чрезвычайно важную роль в транспорте исключительно широкого круга соединений, включающих множество молекул эндогенного происхождения (гормоны, нутриенты, метаболиты) и клинически важных лекарственных препаратов. Трансмембранный перенос, осуществляемый ОАТ, происходит во множестве органов, включая почки, печень, мозг, глаза, кишечник [Van Wert et al., 2010]. Филогенетический анализ свидетельствует, что эволюция белков этого семейства началась более 450 млн лет назад. Они выявлены у бактерий, низших эукариот, растений и млекопитающих [Koepsell, Endou, 2004; Jacobsson et al., 2007]. Высказано предположение, что распространение и дивергенция семейства генов SLC22 у млекопитающих в процессе эволюционной радиации сыграли существенную роль в развитии адаптаций у этой группы животных [Zhu et al., 2015].
ОАТ можно рассматривать как часть эво-люционно консервативной системы, защищающей высшие организмы от потенциально
Транспортеры органических анионов подсемейства ОАТ [по: Nigam et al., 2015]
ОАТ Ген Экспрессия Установленные субстраты
Человек Мышь
ОАТ1 SLC22A6 Slc22a6 Почки, сосудистое сплетение мозга Низкомолекулярные ксенобиотики, циклические нуклеотиды, простагландин Е2, р-аминогиппуровая кислота, индоксил сульфат, соединения ртути
ОАТ2 SLC22A7 Slc22a7 Печень, почки Антивирусные препараты, цГМФ, простагландин Е2, салицилаты
ОАТ3 SLC22A8 Slc22a8 Почки, эпителий мозга, сосудистое сплетение мозга, сетчатка глаза, семенники Низкомолекулярные ксенобиотики, конъюгаты половых гормонов, карнитин, простагландин Е2, витамины, метаболиты растений
ОАТ4 SLC22A11 Плацента, почки, мозг Эстрон сульфат, дегидроэпиандростерон сульфат, простагландин Е2, ураты, охратоксин А
ОАТ5 Slc22a19 Почки Эстрон сульфат, дегидроэпиандростерон сульфат, простагландин Е2, охратоксин А
ОАТ6 SLC22A20 Slc22a20 Назальная слизистая, семенники,печень Эстрон сульфат, одоранты
ОАТ7 SLC22A9 Печень Эстрон сульфат, дегидроэпиандростерон сульфат
ОАТ8 Slc22a9 (крыса) Почки Эстрон сульфат, дегидроэпиандростерон сульфат, охратоксин А
ОАТ9 Slc22a27 Печень Ксенобиотики, эстрон сульфат, охратоксин А, карнитин
ОАТ10 SLC22A13 Slc22a13 Почки, мозг, тонкий и толстый кишечник Никотин, ураты
токсичных соединений, появляющихся в окружающей среде [Burckhardt, 2012]. OAT также играют важную роль в обмене между жидкостными компартментами тела (кровь-центральная нервная система, кровь-моча, кишечник-кровь, кровь-желчь, кровь-плацента и др.) [Nigam et al., 2015]. В настоящее время показано присутствие OAT почти во всех типах эпителиальных клеток, а также в эндотелии и других клетках.
По современным представлениям, в составе ОАТ, обнаруженных у человека и лабораторных млекопитающих (крыс, мышей), числится 10 трансмембранных белков [Nigam et al., 2015]. У человека найдено семь ОАТ из десяти (ОАТ1, 2, 3, 4, 6, 7, 10), а у грызунов восемь (ОАТ1, 2, 3, 5, 6, 8, 9 и 10).
ОАТ-транспортеры обозначаются либо в соответствии с порядком идентификации - ОАТ1-10, либо по номенклатуре соответствующих белку генов, например, ОАТ1 - это SLC22A6 у человека и Slc22a6 у мыши (табл.). Найгем с соавторами [Nigam et al., 2015] отмечают, что современные номенклатура и обозначение ОАТ человека и грызунов крайне запутанны и требуют ревизии в свете появляющихся новых данных по расшифровке аминокислотных последовательностей этих белков у других видов. Кроме того, помимо транспорта именно органических анионов некоторые транспортеры,
такие как ОАТ1 и близкородственный ОАТ3, осуществляют транспорт также некоторых метаболитов и лекарственных препаратов, являющихся органическими катионами и цвит-тер-ионами [Ahn et al., 2009; Vallon et al., 2012]. Это накладывает некоторые ограничения на использование номенклатуры, основанной на функциональных свойствах этих белков. Тем не менее название ОАТ можно считать достаточным для описания этой группы транспортеров [Nigam et al., 2015]. В тексте данной работы мы будем обозначать эти транспортеры только заглавными буквами, а в случае, если белок выделен не у человека, использовать приставку из строчных букв, например, ОАТ крысы как rOAT.
Тканевая локализация оАТ
OAT1 (SLC22A6) экспрессируется в основном в почках и локализуется на базолатераль-ных мембранах клеток ренальных проксимальных трубочек (RPT) [Hosoyamada et al., 1999].
OAT2 (SLC22A7) обнаружен в синусоидальных мембранах гепатоцитов [Simonson et al., 1994], а также в почках, где локализация транспортеров имеет видовую специфику. Например, у человека OAT2 найден в базолатераль-ных мембранах клеток RPT [Enomoto et al., 2002], а у крыс - в полостных мембранах RPT [Brzica et al., 2009].
Высокий уровень экспрессии OAT3 (SLC22A8) у человека показан в базолатераль-ных мембранах RPT [Motohashi et al., 2002]. Этот транспортер также выявлен в мозге, скелетной мускулатуре [Cha et al., 2001] и тканях надпочечников [Asif et al., 2005].
OAT4 (SLC22A11) обнаружен в почках, плаценте [Cha et al., 2000] и тканях надпочечников [Asif et al., 2005]. В почках OAT4 встроен в полостные мембраны клеток RPT, где он экспрессируется совместно с OAT1 и OAT3 [Ekaratanawong et al., 2004].
ОАТ5 является примером неточной номенклатуры, так как под этим названием описано два отдельных транспортера, гены которых SLC22A10 и Slc22a19 не являются ортологами [Jacobsson et al., 2007; Klein et al., 2010], так как mOAT5 мышей является гомологом ОАТ8 грызунов. Установлено, что OAT5 человека (SLC22A10) экспрессируется исключительно в клетках печени [Sun et al., 2001].
ОАТ6 (SLCA20) сначала был описан у мыши [Monte et al., 2004], затем обнаружен у человека [Jacobsson et al., 2007], хотя функциональные свойства hOAT6 не установлены. Показан высокий уровень экспрессии тОАТ6 в назальном эпителии и более слабый в семенниках [Monte et al., 2004; Schnabolk et al., 2006; Thiebaud et al., 2011]. Интересно, что этот транспортер может взаимодействовать с летучими пахучими соединениями (эфирами пропионовой и масляной кислот), которые накапливаются у животных с нокаутом по ОАТ1 [Kaler et al., 2006]. Однако роль ОАТ6 в функционировании обонятельных клеток остается неизвестной. В семенниках существенный уровень экспрессии обнаружен в клетках Сертоли, создающих барьер между семенниками и кровью, что указывает на участие ОАТ6 в барьерных функциях этих эпителиальных клеток [Schnabolk et al., 2010].
OAT7 (SLC22A9) является, вероятно, транспортером, специфичным для печени, и локализован на синусоидальных мембранах гепа-тоцитов [Sun et al., 2001]. Номенклатура этого транспортера, как и ряда других, представляет собой пример неточности, потому что OAT7 обнаружен у человека, а его ортологи найдены у приматов, а не у грызунов [Nigam et al., 2015].
OAT8 (Slc22a9) найден у крыс и имеет еще одно название - Ust1r/Slc22a9 [Yokoyama et al., 2008]. Сравнение последовательностей показало, что гОАТ8 является гомологом белков крысы и мыши, ранее обозначенных как ОАТ5 (Slc22a19) [Yokoyama et al., 2008]. Эти белки обнаружены в почках и локализованы на апикальной поверхности RPT [Youngblood et al., 2004; Anzai et al., 2005].
Гены SLC22A27 (mOAT9) найдены у мышей на хромосоме 19. Первоначально они рассматривались как результат амплификации генов в кластере транспортеров органических ионов [Wu et al., 2009]. Позднее этот транспортер был назван ОАТ9. Данные о его субстратной специфичности чрезвычайно скудны. Тем не менее представляется вероятным, что тОАТ9 способен переносить карнитин. Иммунохимический анализ выявил локализацию транспортера на апикальной и синусоидальной мембранах RPT [Tsuchida et al., 2010].
OAT10 (SLC22A13) сначала был идентифицирован как транспортер органических катионов из-за сходной гомологии с транспортерами органических катионов ОСТ1 и NKT [Nishiwaki et al., 1998]. Позднее он был переименован в 0АТ10 из-за высокого сродства к никотину и низкого к мочевой кислоте, что выяснилось, когда этот белок был экспрессирован в ооци-тах Xenopus и в эпителиальных клетках адено-карциномы человека линии Caco-2 [Bahn et al., 2008; Anderson, Thwaites, 2010; Burckhardt, 2012]. Транскрипты SLC22A13 (0AT10) выявлены во многих органах, но наибольшая экспрессия отмечена в почках, тонком и толстом кишечнике, а также в апикальных мембранах RPT. Экспрессия характеризуется гендерной спецификой и выше в почках у женщин [Bahn et al., 2008].
Филогенетические взаимосвязи в семействе оАТ
Зу с соавторами [Zhu et al., 2015] провели филогенетический анализ 175 наборов аминокислотных последовательностей из базы данных NCBI и показали, что OAT1 (SLC22A6) обнаруживается у животных почти всех классов позвоночных, за исключением птиц и яйцекладущих, что свидетельствует в пользу древнего происхождения семейства ОАТ. В том числе ортологи ОАТ1 были обнаружены у японской миноги, данио (Danio rerio) и лососевых рыб. Транспортер ОАТ2 такой же древний, как и ОАТ1, и представлен у всех исследованных позвоночных, включая хрящевых и костистых рыб, птиц, сумчатых и плацентарных млекопитающих. Белок ОАТ3, другой близкий родственник ОАТ1, вероятно, впервые появился у сумчатых [Zhu et al., 2015]. Возможно, предковый ген ОАТ3 возник позднее генов OAT1 и OAT2, однако, чтобы подтвердить это предположение, требуется дополнительный анализ [Zhu et al., 2015]. Транспортеры семейства OAT6 эволюционировали параллельно с OAT1, так как наборы последовательностей OAT1, обнаруженные
у рыб, сходны с ОАТ6 мышей в большей степени, чем ожидалось [Monte et al., 2004]. Например, анализ идентичности drOAT1 D. rerio показал 49 % сходства по аминокислотной последовательности с тОАТ1 и тОАТ6. У японской миноги был выявлен набор последовательностей, который соответствовал как ОАТ1, так и ближайшему родственнику - ОАТ6, активно экспрессируемому в обонятельных клетках слизистой млекопитающих [Kaler et al., 2006]. У акул ОАТ1 не обнаружен, но присутствует ОАТ6.
Михальевич и соавторы [Mihaljevic et al., 2016] обнаружили, что drOAT1 и drOAT3 являются «один к одному» (one-to-one) ортологами ОАТ1 и ОАТ3 человека, что может указывать на высокий уровень функционального консерватизма этих транспортеров, сохранившегося в процессе эволюции позвоночных. При этом тканевые особенности параметров экспрессии могут указывать на разную функцию этих транспортеров у рыб и млекопитающих. Например, у D. rerio высокий уровень экспрессии ОАТ1 и ОАТ3 наблюдался в мозге самок [Mihaljevic et al., 2016], в то время как у человека и мыши эти транспортеры экспрессируются главным образом в почках [Lee et al., 2006]. Тем не менее и для drOAT3 характерна активная экспрессия в почках, особенно у самок, что может свидетельствовать в пользу функциональных особенностей, аналогичных транспортерам млекопитающих и связанных с переносом ксенобиотиков [Mihaljevic et al., 2016].
У D. rerio обнаружено пять разновидностей транспортера ОАТ2 (a-e). Интересно отметить, что если гены OAT2 высших тетрапод демонстрируют «один-к-одному» (one-to-one) ортоло-гию относительно друг друга, то у всех исследованных видов рыб ортология относительно соответствующих генов человека - по «^ne-to-many^'-типу. Это может быть следствием независимой полной геномной дупликации (WGD) у костистых рыб с дополнительной WGD у лососевых, к которой можно добавить дупликации индивидуальных генов или генных кластеров [Howe et al., 2013; Berthelot et al., 2014]. Анализ консервативной синтении показал наличие множественной дупликации генов у D. rerio. Показана консервативная синтения пяти ОАТ2 генов на хромосомах 11 (OAT2a) и 17 (OAT2b-e), соответствующая гену ОАТ2 человека на хромосоме 6 [Mihaljevic et al., 2016].
Среди ко-ортологов ОАТ2 D. rerio нет полипептидов, которые бы соответствовали ОАТ2 человека по профилям экспрессии. OAT2 человека доминирует в печени, средний уровень экспрессии отмечен в почках,
слабый - в семенниках, кишечнике и матке [Si-monson et al., 1994]. Между тем, у D. rerio отсутствует высокий уровень экспрессии генов ОАТ2 в печени. В отличие от млекопитающих для всех ОАТ2 (a-e) D. rerio показан высокий уровень экспрессии в семенниках и в мозге. Обнаруженные различия указывают, по всей видимости, на потенциально различную роль ОАТ2 у рыб и млекопитающих [Mihaljevic et al., 2016]. В частности, ОАТ2 у человека играет важную роль в осуществлении почками транспорта креатинина, мочевой кислоты и многочисленных ксенобиотиков [Sato et al., 2010; Shen et al., 2015]. Сходство профилей экспрессии в почках показано для OAT2c и OAT2e и человеческого OAT2 [Simonson et al., 1994; Rizwan, Burckhardt, 2007], что может указывать на функциональное сходство этих транспортеров у исследованных видов позвоночных [Mihaljevic et al., 2016].
Помимо вышеперечисленных следует упомянуть транспортер мочевой кислоты URAT1 (первоначально назывался как Rst (renal specific transporter)), кодируемый геном SLC22A12, который не входит в группу 0АТ1-10 [Mori et al., 1997]. Этот транспортер функционально тесно связан с ОАТ1, ОАТ3 и ОАТ6 и в геноме сцеплен с геном OAT4 [Eraly et al., 2003]. Генетические варианты SLC22A12 у человека связаны с аномалиями в метаболизме мочевой кислоты -гиперурицемией и гипоурицемией [Enomoto et al., 2002]. Нокауты по SLC22A12, а также по SLC22A6 (mOAT1) и SLC22A8 (mOAT3) у мышей, приводят к изменениям в метаболизме мочевой кислоты [Eraly et al., 2008; Hosoyamada et al., 2010].
Генетическая взаимосвязь между OAT1-10 и URAT1 представляется следующим образом: на ранних этапах эволюции образовались две основные ветви: одна - ОАТ1 и ОАТ3, другая -ОАТ6 [Burckhardt, 2012]. Третья ветвь распалась на 0АТ2/0АТ10 - кластер, состоящий из ОАТ5, 7, 8, 9, и группу из OAT4 и URAT1. У человека гены SLC22A6 и SLC22A8, кодирующие OAT1 и OAT3, расположены парно на хромосоме 11q12.3 и 19q, а у мыши гены Slc22a11 и Slc22a12, кодирующие OAT4 и URAT1, - на хромосоме 11q13 [Eraly et al., 2003; Jacobsson et al., 2007]. Гены, кодирующие OAT1/OAT3 и OAT4/URAT1, вероятно, являются продуктами дупликации [Burkchardt, 2012].
Структура оАТ
Полипептидная цепь ОАТ состоит из 536-556 аминокислотных остатков. Вторичная структура молекулы характерна для всех MFS-транс-портеров, особенностью которых является
наличие 12 трансмембранных спиралей, внутриклеточная локализация N- и С-концевых участков молекулы, большая внеклеточная петля между доменами 1 и 2 и большая внутриклеточная петля, связывающая домены 6 и 7. На большой внеклеточной петле расположено несколько сайтов гликозилирования [Srimaroeng et al., 2008]. Удаление N-гликозидных остатков у ОАТ1 и ОАТ4 нарушает встраивание этих транспортеров в мембрану, а гликозилирова-ние Asn в позиции 39 влияет на связывание субстрата и его транслокацию [Tanaka et al., 2004b; Zhou et al., 2005]. На большой внеклеточной петле имеются также четыре консервативных остатка цистеина, расположенные в одних и тех же позициях и образующие дисульфид-ные мостики, которые важны для встраивания в определенные участки мембраны, а также для стабилизации молекулы [Tanaka et al., 2004a]. Большая внутриклеточная петля имеет консен-сусные сайты, с помощью которых происходит фосфорилирование различными протеинкина-зами [Srimaroeng et al., 2008]. Обнаружено, что ОАТ4 имеет на С-концевом участке так называемую PDZ-консенсусную последовательность, обычно состоящую из четырех аминокислот (-лизил-треонил-лизил-лейцил, KTKL), с помощью которой ОАТ4 соединяется с PDZ-доме-ном мультивалентных мембранных белков, таких как PDZK1 и NHERF1 [Miyazaki et al., 2005]. PDZ-домен состоит из 80-90 объединенных общей структурой аминокислот и представляет собой «молекулярный якорь», с помощью которого трансмембранные белки фиксируются на внутренней стороне плазматической мембраны [Hung, Sheng, 2002; Kim, Sheng, 2004; Ye, Zhang, 2013].
Перри с соавторами [Perry et al., 2006], используя в качестве модели кристаллическую структуру транспортера 3-фосфоглицерина (Escherichia coli), относящегося к тому же суперсемейству (MFS), что и ОАТ1, создали трехмерную гомологичную модель человеческого ОАТ1. Согласно этой модели трансмембранные домены 1, 2, 4 и 5 с N-конца и домены 7, 8, 10 и 11 с C-конца формируют канал связывания и транслокации. Подсчитан объем предполагаемого канала (830 Â3), который может приспосабливаться как к отдельному субстрату/ингибитору, так, потенциально, и к нескольким одновременно. Например, такие субстраты OAT1, как цидофовир и пробенецид, имеют объемы 158 и 233 Â3 соответственно. В процессе связывания и транспорта лигандов участвуют аминокислотные остатки, такие как Tyr230, Lys431, Phe438, Arg466 [Perry et al., 2006; Rizwan et al., 2007], которые организуют канал связывания
и переноса. Доступность Cys440 в домене 11 объясняет механизм переноса тиол-реактив-ных соединений, для которых мембрана обычно непроницаема. Это свидетельствует в пользу соответствия представленной 3D-модели OAT1 реальному строению молекулы транспортера [Astorga et al., 2011]. Мутация Tyr230 в OAT1 блокирует транспорт р-аминогиппуровой кислоты, но не цидофовира, что указывает на наличие множества лигандсвязывающих областей, определяющих мультиселективность OAT1 [Perry et al., 2006].
некоторые детали реализации молекулой оАТ транспортных функций
В настоящее время установлено, что OAT1-ОАТ4 являются Na-независимыми анионобмен-никами [Pelis, Wright, 2014]. Тем не менее транспорт органических анионов (ОА) OAT1 и OAT3 косвенно связан с градиентом Na+ через третичный активный транспорт, в котором задействованы Na, K-АТФаза и Na-зависимый транспорт дикарбоновых соединений [Sweet et al., 2003]. В процессе реализации этого механизма Na, K-АТФаза создает и поддерживает градиент Na+, который, в свою очередь, поддерживает Na-зависимый транспорт а-кетоглутарата (а-КГ), одного из метаболитов цикла Кребса, являющегося предпочтительным физиологическим противоионом для OAT1 и OAT3. Концентрация а-КГ в плазме составляет примерно 8 мМ, а его внутриклеточная концентрация в клетках RPT существенно выше, что частично обусловлено Na-зависимым транспортом [Pelis, Wright, 2014]. Транспорт OA с помощью OAT1 и OAT3 осуществляется через обменный процесс, стимулируемый градиентом а-КГ, направленным из клетки. По крайней мере, для OAT1 обменный процесс может быть как электронейтральным, так и электрозаряженным, все зависит от природы транспортируемой молекулы. Например, при обмене монокарбоновой р-аминогиппуровой кислоты на дикарбоновый а-КГ в соотношении 1:1 происходит перенос положительного заряда внутрь клетки [Aslamkhan et al., 2003]. Отсутствие изменений электрохимического потенциала в ооцитах Xenopus при добавлении а-КГ в среду культивации указывает на электронейтральный характер обмена одной дикар-боновой молекулы на другую, осуществляемого OAT1 [Burckhardt et al., 2000]. Эксперименты по стимуляции экспрессии OAT2, проведенные на ооцитах Xenopus, показали, что сукцинат и фу-марат, а не а-КГ, используются OAT2 как проти-воионы при транспорте эстрон-3-сульфата [Ko-bayashi et al., 2005].
Внеклеточный хлорид-ион стимулирует транспорт OAT1 путем увеличения скорости переноса [Rizwan et al., 2007]. Исследования, проведенные с помощью сайт-направленного мутагенеза, показали, что стимуляция транспортной функции OAT1 осуществляется через взаимодействие Арг466 с Cl- [Rizwan et al., 2007]. Глутарат, OH- и Cl- могут выступать в роли про-тивоионов при осуществлении транслокации OA транспортером OAT4 [Hagos et al., 2007]. Механизмы транспорта, осуществляемого другими ОАТ, остаются до сих пор неизвестными [Pelis, Wright, 2014].
Взаимосвязь между оАТ и ферментами I и II фаз биотрансформации
При сравнении данных, полученных in vitro и in vivo, обнаружено, что ОАТ-транспор-теры очень тесно связаны с ферментами фаз I (введение в молекулу ксенобиотика полярных групп) и II (образование конъюгатов с глутати-оном или глюкуроновой кислотой) биотрансформации, и это один из основных механизмов распределения и элиминации метаболитов [Wu et al., 2013]. При проведении экспериментов с нокаутами in vitro было показано участие OАТ, главным образом OАТ3 и OАТ1, в транспорте сульфатированных и глюкуронизированных субстратов [Vallon et al., 2008; Wikoff et al., 2011; Wu et al., 2013]. OАТ3, например, переносит не только большой набор немодифицированных ОА и некоторых катионов, но также множество глюкуронизированных и сульфатированных субстратов, включающих пищевые флавоно-иды, конъюгированные лекарства и половые стероиды. В этой связи интересно отметить, что экспрессия ОАТ и DME регулируется одними и теми же факторами транскрипции (Hnf4) [Martovetsky et al., 2013]. Например, воздействие на культуру эмбриональных почечных клеток антагонистами Hnf4 нарушало экспрессию не только разных DME, но и некоторых SLC-транспортеров, включая OАТ1 и OАТ3 [Martovetsky et al., 2013]. Повышенный уровень экспрессии факторов Hnf1a и Hnf4a в первичных фибробластах эмбрионов мыши не только индуцировал коэкспрессию DME фаз I, II и транспортеров, но и стимулировал поглощение ОА. В дополнение к факторам Hnf4a и Hnf1a другие факторы транскрипции также участвуют в регуляции DME фаз I и II в клетках RPT. Взаимосвязь между ОАТ и DME в тканях играет существенную роль с точки зрения образования и инактивации ключевых метаболитов и сигнальных молекул, вовлеченных в дистанционную коммуникацию между органами, эпителиальными
и неэпителиальными клетками (включая нервную систему и клетки крови), тканевыми жидкостями [Wikoff et al., 2011; Martovetsky et al., 2013; Wu et al., 2013]. Вероятно, в основном состоянии у млекопитающих функционирует объединенная сеть DME и транспортеров, которая настроена на поддержку гомеостаза [Ni-gam et al., 2015]. Часто трансформированные при участии DME молекулы более предпочтительны для транспортеров. Например, ОАТ3 лучше, чем ОАТ1, приспособлен к транспорту глюкуронизированных молекул (фаза II) [Nigam et al., 2015].
дистанционная коммуникация между органами и тканями, участие оАТ в этом процессе
Для того чтобы объяснить, как в организме транспортеры участвуют в механизмах опознавания и управления концентрацией различных субстратов, была предложена гипотеза дистанционного опознавания и сигнализации (remote sensing and signaling hypothesis) [Monte et al., 2004; Kaler et al., 2006, 2007; Nigam et al., 2007; Ahn, Nigam, 2009]. Первоначально эта гипотеза базировалась на анализе ОАТ семейства SLC22, затем появились аргументы в пользу участия транспортеров других семейств, например, SLC21 (ОАТР) и так называемых АВС (АТФ-связывающих кассетных) транспортеров, участвующих в выведении из клеток разного рода токсических соединений [Nigam et al., 2015].
Физиологическими субстратами для ОАТ являются множество эндогенных метаболитов. При этом для данных транспортеров характерна тканеспецифичная экспрессия в эпителиальных и эндотелиальных клетках, непосредственно контактирующих с жидкостными компартмен-тами тела. Это, по мнению Ву с соавторами [Wu et al., 2011], подтверждает факт участия этих транспортеров в дистанционной коммуникации между тканями у высших животных. Используя системный подход к сравнительному изучению мышей дикого типа и дефицитных по ОАТ3, они показали, что отсутствие этого транспортера ведет, во-первых, к нарушениям в различных метаболических путях, в том числе цикле Креб-са, аминокислотном и нуклеотидном обмене. Во-вторых, критически изменяет экспрессию генов, кодирующих DME I и II фаз биотрансформации. В-третьих, отсутствие транспортера приводит к изменениям в метаболических путях, отвечающих за регуляцию вторичных метаболитов, в том числе сигнальных молекул (простагландинов и стероидов) и пищевых
соединений растительного происхождения (витамины, флавоноиды). Наблюдается накопление одного из представителей группы фла-воноидов - эпикатехина, который влияет на показатели кровяного давления. У мышей, дефицитных по ОАТ3, зарегистрировано пониженное давление [Vallon et al., 2008].
Далее показано [Monte et al., 2004], что ОАТ6 экспрессируется в основном в обонятельном эпителии у мышей, в меньшей степени в семенниках и первичных эмбриональных тканях. В обонятельном эпителии ОАТ6 экспрессиру-ется не только в нейронах вомероназального органа, но и в других типах клеток слизистой носовых пазух [Kaler et al., 2006]. Этот транспортер проявляет высокую степень сродства к небольшим летучим молекулам, которые ранее были идентифицированы в моче мышей как сигнальные запаховые метки [Willse et al., 2005]. Повышенный уровень этих меток был найден в плазме мышей с нокаутом по ОАТ1, что может свидетельствовать об участии этого транспортера в экскреции из почек запахо-вых меток, которые затем идентифицируются обонятельными клетками других особей через транспорт с участием ОАТ6 [Kaler et al., 2006]. Вероятно, этот путь является частью сигнальной системы, осуществляющей взаимосвязь между организмами [Ahn, Nigam, 2009], так как млекопитающие используют запаховые метки мочи для установления видовой, гендерной и родственной идентичности [Sherborne et al., 2007; Bates et al., 2008]. Поэтому с точки зрения экологии транспортеры являются важной составляющей ключевого звена коммуникации между разными организмами, поскольку в подавляющем большинстве случаев в их общении задействованы побочные продукты метаболизма, которые часто являются субстратами для ОАТ, например, феромоны [Wu et al., 2011].
Гипотеза дистанционного опознавания и сигнализации предполагает широкое участие транспортеров семейства SLC22 в регуляции различных метаболических путей. Семейство SLC поддерживает баланс между множественными метаболитами, разделенными эпителием отдельных органов. Главная функция транспортеров - перенос эндогенных метаболитов и токсинов, распределение и поддержание эффективных концентраций нутриентов и антиок-сидантов в органах. В результате постоянного прессинга окружающей среды на организм через нутриенты, токсины, взаимодействие с другими организмами происходят перманентные флуктуации гомеостаза метаболических процессов на клеточном и органном уровне в границах толерантности к тому или иному
воздействию, и эти сдвиги нивелируются сетью транспортеров со сходными субстратными преференциями через транспорт, опознавание и сигнализацию [Wu et al., 2011].
По-прежнему ряд вопросов в рамках гипотезы участия транспортеров в дистанционном опознавании и сигнализации остаются нерешенными. Во-первых, неизвестны природа механизма опознавания и то, как осуществляется обмен информацией между транспортерами, расположенными рядом и удаленно друг от друга. Во-вторых, неясно, как осуществляется эта регуляция - на уровне белков-транспортеров или на эпигенетическом уровне, либо та и другая стратегии задействованы одновременно. Наиболее подробную информацию и описание гипотезы дистанционного опознавания и сигнализации (remote sensing and signaling hypothesis), которая сформировалась на рубеже 2006-2011 годов, можно найти в серии работ [Kaler et al., 2006, 2007; Wu et al., 2011; Nigam et al., 2015].
Заключение
Достаточно большой массив проведенных исследований однозначно указывает на важную роль транспортеров семейства SLC в осуществлении взаимосвязи между метаболическими процессами, передаче сигнала, преобразовании разного рода эндогенных метаболитов, лекарств и токсинов и даже в коммуникации особей между собой. Однако многие вопросы о механизмах работы транспортеров ОАТ остаются пока нерешенными. Список исследованных видов животных на предмет выявления у них ОАТ и изучения их свойств остается весьма незначительным и ограничен главным образом человеком и лабораторными животными. Поэтому стоит еще раз подчеркнуть, что необходимо продолжать исследования в области молекулярной, клеточной, структурной и органной биологии отдельных сочленов семейства SLC22.
Работа осуществлялась при поддержке средств федерального бюджета на выполнение государственного задания (тема № 0221-2014-0033) и Программы Президиума РАН № 21 «Биоразнообразие природных систем. Биологические ресурсы России: оценка состояния и фундаментальные основы мониторинга», проект № 0221-2015-0003.
литература
Ahn S. Y., Nigam S. K. Toward a systems level understanding of organic anion and other multispecific
<35)
drug transporters: a remote sensing and signaling hypothesis // Mol Pharmacol. 2009. Vol. 76. P. 481-490. doi: 10.1124/mol.109.056564
Ahn S. Y., Eraly S. A., Tsigelny I., Nigam S. K. Interaction of organic cations with organic anion transporters // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284. P. 31422-31430. doi: 10.1074/jbc.M109.024489.
Anderson C. M., Thwaites D. T. Hijacking solute carriers for proton-coupled drug transport // Physiology. 2010. Vol. 25. P. 364-377.
Anzai N., Jutabha P., Enomoto A., Yokoyama H., Nonoguchi H., Hirata T., Shiraya K., He X., Cha S. H., Takeda M., Miyazaki H., Sakata T., Tomita K., Iga-rashi T., Kanai Y., Endou H. Functional characterization of rat organic anion transporter 5 (Slc22a19) at the apical membrane of renal proximal tubules // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 315. P. 534-544. doi: 10.1124/ jpet.105.088583
Asif A. R., Steffgen J., Metten M., Grunewald R. W., Muller G. A., Bahn A., Burckhardt G., Hagos Y. Presence of organic anion transporters 3 (OAT3) and 4 (OAT4) in human adrenocortical cells // Pflugers Archiv. 2005. Vol. 450. P. 88-95. doi: 10.1007/s00424-004-1373-3
Aslamkhan A., Han Y. H., Walden R., Sweet D. H., Pritchard J. B. Stoichiometry of organic anion/dicarbox-ylate exchange in membrane vesicles from rat renal cortex and hOAT1-expressing cells // Am. J. Physiol. Renal Physiology. 2003. Vol. 285. P. 775-783. doi: 10.1152/ ajprenal.00140.2003
Astorga B., Wunz T. M., Morales M., Wright S. H., Pelis R. M. Differences in the substrate binding regions of renal organic anion transporters 1 (OAT1) and 3 (OAT3) // Am. J. Physiol. Renal Physiology. 2011. Vol. 301. Р. 378-386. doi: 10.1152/ajprenal.00735.2010 Bahn A., Hagos Y., Reuter S., Balen D., Brzica H., Krick W., Burckhardt B. C., Sabolic I., Burckhardt G. Identification of a new urate and high affinity nicotinate transporter, hûAT10 (SLC22A13) // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283. P. 16332-16341. doi: 10.1074/jbc.M800737200 Bates L. A., Sayialel K. N., Njiraini N. W., Poole J. H., Moss C. J., Byrne R. W. African elephants have expectations about the locations of out-of-sight family members // Biol. Lett. 2008. Vol. 4. P. 34-36. doi: 10.1098/ rsbl.2007.0529
Berthelot C., Brunet F., Chalopin D., Juanchich A., Bernard M., Noël B., Bento P., Da Silva C., Labadie K., Alberti A., Aury J. M., Louis A., Dehais P., Bardou P., Montfort J., Klopp C., Cabau C., Gaspin C., Thor-gaard G. H., Boussaha M., Quillet E., Guyomard R., Galiana D., Bobe J., Volff J. N., Genet C., Wincker P., Jaillon O., Roest Crollius H., Guiguen Y. The rainbow trout genome provides novel insights into evolution after whole genome duplication in vertebrates // Nat Commun. 2014. Vol. 5. P. 36-57. doi: 10.1038/ncomms4657 Brzica H., Breljak D., Ljubojevic M., Balen D., Micek V., Anzai N. et al. Optimal methods of antigen retrieval for organic anion transporters in cryosections of the rat kidney // Arhiv za Higijenu Rada I Toksikologiju. 2009. Vol. 60. P. 7-17.
Burckhardt G. Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs) // Pharmacology & Therapeutics. 2012. Vol. 136. P. 106-130. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2012.07.010
Burckhardt B. C., Wolff N. A., Burckhardt G. Electrophysiologic characterization of an organic anion transporter cloned from winter flounder kidney (fROAT) // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 9-17.
Cha S. H, Sekine T, Kusuhara H., Yu E, Kim J. Y, Kim D. K., Sugiyama Y., Kanai Y., Endou H. Molecular cloning and characterization of multispecific organic anion transporter 4 expressed in the placenta // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P 4507-4512.
Cha S. H., Sekine T., Fukushima J. I., Kanai Y., Ko-bayashi Y., Goya T., Endou H. Identification and characterization of human organic anion transporter 3 expressing predominantly in the kidney // Molecular Pharmacology. 2001. Vol. 59. P. 1277-1286.
Chang A. B., Lin R., Studley W. K., Tran C. V., Saier M. H. Jr. Phylogeny as a guide to structure and function of membrane transport proteins (Review) // Mol. Membr. Biol. 2004. Vol. 21. P. 171-181. doi: 10.1080/09687680410001720830
Ekaratanawong S., Anzai N., Jutabha P., Miyazaki H., Noshiro R., Takeda M., Kanai Y., Sophasan S., Endou H. Human organic anion transporter 4 is a renal apical organic anion / dicarboxylate exchanger in the proximal tubules // J. Pharmacol. Sci. 2004. Vol. 94. P. 297-304.
Enomoto A., Takeda M., Shimoda M., Narikawa S., Kobayashi Y., Kobayashi Y., Yamamoto T., Sekine T., Cha S. H., Niwa T., Endou H. Interaction of human organic anion transporters 2 and 4 with organic anion transport inhibitors // J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics. 2002. Vol. 301. P. 797-802.
Eraly S. A., Hamilton B. A., Nigam S. K. Organic anion and cation transporters occur in pairs of similar and similarly expressed genes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 300. P. 333-342.
Eraly S. A., Vallon V., Rieg T., Gangoiti J. A., Wikoff W. R., Siuzdak G., Barshop B. A., Nigam S. K. Multiple organic anion transporters contribute to net renal excretion of uric acid // Physiol. Genomics. 2008. Vol. 33. P. 180-192. doi: 10.1152/physiolgenomics. 00207.2007
Hagos Y., Stein D., Ugele B., Burckhardt G., Bahn A. Human renal organic anion transporter 4 operates as an asymmetric urate transporter // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. P. 430-439. doi: 10.1681/ ASN.2006040415
Hosoyamada M., Sekine T., Kanai Y., Endou H. Molecular cloning and functional expression of a mul-tispecific organic anion transporter from human kidney // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P. 122-128.
Hosoyamada M., Takiue Y., Morisaki H., Cheng J., Ikawa M., Okabe M., Morisaki T., Ichida K., Hosoya T., Shibasaki T. Establishment and analysis of SLC22A12 (URAT1) knockout mouse // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29. P. 314-320. doi: 10.1080/15257771003738634
Howe K., Clark M. D., Torroja C. F., Torrance J., Berthelot C., Muffato M., Collins J. E., Humphray S., McLaren K. et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome // Nature. 2013. Vol. 496. P. 498-503. doi: 10.1038/ nature12111
Hung A. Y., Sheng M. PDZ domains: structural modules for protein complex assembly // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 5699-5702. doi: 10.1074/jbc.R100065200
Jacobsson J. A., Haitina T., Lindblom J., Fredriks-son R. Identification of sixputative human transporters with structural similarity to the drug transporterSLC22 family // Genomics. 2007. Vol. 90. P. 595-609. doi: 10.1016/j.ygeno.2007.03.017
Kaler G., Truong D. M., Sweeney D. E., Logan D. W., Nagle M., Wu W., Eraly S. A., Nigam S. K. Olfactory mucosa-expressed organic anion transporter, Oat6, manifests high affinity interactions with odorant organic anions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 351. P. 872-876. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.10.136
Kaler G., Truong D. M., Khandelwal A., Nagle M., Eraly S. A, Swaan P. W., Nigam S. K. Structural variation governs substrate specificity for organic anion transporter (OAT) homologs. Potential remote sensing by OAT family members // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 23841-23853. doi: 10.1074/jbc.M703467200
Kim E., Sheng M. PDZ domain proteins of synapses // Nat. Rev. Neurosci. 2004. Vol. 5. P. 771-781. doi: 10.1038/nrn1517
Klein K., Jungst C., Mwinyi J., Stieger B., Krempler F., Patsch W., Eloranta J. J., Kullak-Ublick G. A. The human organic anion transporter genes OAT5 and OAT7 are transactivated by hepatocyte nuclear fac-tor-1 alpha (HNF-1 alpha) // Mol. Pharm. 2010. Vol. 78. P. 1079-1087. doi: 10.1124/mol.110.065201
Kobayashi Y., Ohshiro N., Sakai R., Ohbayashi M., Kohyama N., Yamamoto T. Transport mechanism and substrate specificity of human organic anion transporter 2 (hOat2 [SLC22A7]) // J. of Pharmacy and Pharmacology. 2005. Vol. 57. P. 573-578. doi: 10.1211/0022357055966
Koepsell H., Endou H. The SLC22 drug transporter family // Pflugers Arch - Eur. J. Physiol. 2004. Vol. 447. P. 666-676. doi: 10.1007/s00424-003-1089-9
Lee K. L., Jung S. M., Kwak J. O., Cha S. H. Introduction of organic anion transporters (SLC22A) and a regulatory mechanism by caveolins // Electrolyte Blood Press. 2006. Vol. 4. P. 8-17. doi: 10.5049/EBP. 2006.4.1.8
Martovetsky G., Tee J. B., Nigam S. K. Hepatocyte nuclear factors 4a and 1a (Hnf4a and Hnf1a) regulate kidney developmental expression of drug-metabolizing enzymes and drug transporters // Mol. Pharmacol. 2013. Vol. 84. P. 808-823. doi: 10.1124/mol.113.088229 Mihaljevic I., Popovic M., Zaja R., Smital T. Phyloge-netic, syntenic, and tissue expression analysis of slc22 genes in zebrafish (Danio rerio) // BMC Genomics. 2016. Vol. 17. P. 626-639.
Miyazaki H., Anzai N., Ekaratanawong S., Sakata T., Shin H. J., Jutabha P., Hirata T., He X., Nonoguchi H., Tomita K., Kanai Y., Endou H. Modulation of renal apical organic anion transporter 4 function by two PDZ domain containing proteins // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. P. 3498-3506. doi: 10.1681/ASN.2005030306
Monte J. C., Nagle M. A., Eraly S. A., Nigam S. K. Identification of a novel murine organic anion transporter family member, OAT6, expressed in olfactory mucosa // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 323. P. 429-436. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.112
Mori K., Ogawa Y., Ebihara K., Aoki T., Tamura N., Sugawara A., Kuwahara T., Ozaki S., Mukoyama M., Tashiro K., Tanaka I., Nakao K. Kidney-specific expression of a novel mouse organic cation transporter-like protein // FEBS Lett. 1997. Vol. 417. P. 371-374.
Motohashi H., Sakurai Y., Saito H., Masuda S., Urakami Y., Goto M., Fukatsu A., Ogawa O., Inui K. Gene expression levels and immunolocalization of organic ion transporters in the human kidney // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 866-874.
Nigam S. K., Bush K. T., Bhatnagar V. Drug and toxicant handling by the OAT organic anion transporters in the kidney and other tissues // Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007. Vol. 3. P. 443-448. doi: 10.1038/ncpneph0558
Nigam S. K., Bush K. T., Martovetsky G., Ahn S.-Y., Liu H. C., Richard E., Bhatnagar V., Wu W. The organic anion transporter (OAT) family: a systems biology perspective // Physiol. Rev. 2015. Vol. 95. P. 83-123. doi: 10.1152/physrev.00025.2013
Nishiwaki T., Daigo Y., Tamari M., Fujii Y., Naka-mura Y. Molecular cloning, mapping, and characterization of two novel human genes, ORCTL3 and OR-CTL4, bearing homology to organic-cation transporters // Cytogenet. Cell. Genet. 1998. Vol. 83. P. 251-255. doi: 10.1159/000015197
Pelis R. M., Wright S. H. SLC22, SLC44, and SLC-47Transporters - Organic Anion and Cation Transporters: Molecular and Cellular Properties // Current Topics in Membranes. 2014. Vol. 73. P. 233-261. doi: 10.1016/ B978-0-12-800223-0.00006-2
Perry J. L., Dembla-Rajpal N., Hall L. A., Pritchard J. B. A three-dimensional model of human organic anion transporter 1: Aromatic amino acids required for substrate transport // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 38071-38079. doi: 10.1074/jbc.M608834200
Reddy V. S., Shlykov M. A., Castillo R., Sun E. I., Saier M. H. Jr. The major facilitator superfamily (MFS) revised // The FEBS Journal. 2012. Vol. 279. P. 20222035. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08588.x
Rizwan A. N., Burckhardt G. Organic anion transporters of the SLC22 family: biopharmaceutical, physiological, and pathological roles // Pharm. Res. 2007. Vol. 24. P. 450-470. doi: 10.1007/s11095-006-9181-4
Rizwan A. N., Krick W., Burckhardt G. The chloride dependence of the human organic anion transporter 1 (hOAT1) is blunted by mutation of a single amino acid // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 13402-13409. doi: 10.1074/jbc.M609849200
Saier M. H. Jr., Beatty J. T., Goffeau A., Harley K. T., Heijne W. H. M., Huang S.-C., Jack D. L., Jahn P. S., Lew K., Liu J., Pao S. S., Paulsen I. T., Tseng T.-T., Virk P. S. The major facilitator superfamily // J. Mol. Mi-crobiol. Biotechnol. 1999. Vol. 1. P. 257-279.
Saier M. H. Jr., Reddy V. S., Tamang D. G., Vaster-mark A. The transporter classification database // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42. P. 251-258. doi: 10.1093/ nar/gkt1097
Sato M., Mamada H., Anzai N., Shirasaka Y., Na-kanishi T., Tamai I. Renal Secretion of Uric Acid by Organic Anion Transporter 2 (OAT2/SLC22A7) in Human // Biol. Pharm. Bull. 2010. Vol. 33. P. 498-503.
Schnabolk G. W., Youngblood G. L., Sweet D. H. Transport of estrone sulfate by the novel organic
anion transporter Oat6 (Slc22a20) // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 291. P. 314-321. doi: 10.1152/ ajprenal.00497.2005
Schnabolk G. W., Gupta B., Mulgaonkar A., Kulkar-ni M., Sweet D. H. Organic anion transported (Sl-c22a20) specificity and Sertoli cell-specific expression provide new insight on potential endogenous roles // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. Vol. 334. P. 927-935. doi: 10.1124/jpet.110.168765
Shen H., Liu T., Morse B. L., Zhao Y., Zhang Y., Qiu X., Chen C., Lewin A. C., Tang X. T., Liu G., Christopher L. J., Marathe P., Lai Y. Characterization of organic anion transporter 2 (SLC22A7): a highly efficient transporter for creatinine and species-dependent renal tubular expression // Drug Metab Dispos. 2015. Vol. 43. P. 984-993. doi: 10.1124/dmd.114.062364
Sherborne A. L., Thom M. D., Paterson S., Jury F., Ollier W. E., Stockley P., Beynon R. J., Hurst J. L. The genetic basis of inbreeding avoidance in house mice // Curr Biol. 2007. Vol. 17. P. 2061-2066. doi: 10.1016/ j.cub.2007.10.041
Simonson G. D., Vincent A. C., Roberg K. J., Huang Y., Iwanij V. Molecular cloning and characterization of a novel liver-specific transport protein // J. of Cell Science. 1994. Vol. 107. P. 3-72.
Srimaroeng C., Perry J. L., Pritchard J. B. Physiology, structure, and regulation of the cloned organic anion transporters // Xenobiotica. 2008. Vol. 38. P. 889-935. doi: 10.1080/00498250801927435
Sun W., Wu R. R., van Poelje P. D., Erion M. D. Isolation of a family of organic aniontransporters from human liver and kidney // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 283. P. 417-422. doi: 10.1006/ bbrc.2001.4774
Sweet D. H., Chan L. M., Walden R., Yang X. P., Miller D. S., Pritchard J. B. Organic anion transporter 3 [Slc22a8] is a dicarboxylate exchanger indirectly coupled to the Na+ gradient // Am. J. Physiol. Renal Physiology. 2003. Vol. 284. P. 763-769. doi: 10.1152/ ajprenal.00405.2002
Tanaka K., Xu W., Zhou F., You G. Role of glycosyl-ation in the organic anion transporter OAT1 // J. Biol. Chem. 2004a. Vol. 279. P. 14961-14966. doi: 10.1074/ jbc.M400197200
Tanaka K., Zhou F., Kuze K., You G. Cysteine residues in the organic anion transporter mOAT1 // Biochem. J. 2004b. Vol. 380. P. 283-287. doi: 10.1042/BJ20031724 Thiebaud N., Menetrier F., Belloir C., Minn A. L., Neiers F., Artur Y., Le Bon A. M., Heydel J. M. Expression and differential localization of xenobiotic transporters in the rat olfactory neuro-epithelium // Neurosci. Lett. 2011. Vol. 505. P. 180-185. doi: 10.1016/j.neulet.2011.10.018
Tsuchida H., Anzai N., Shin H. J., Wempe M. F., Jutabha P., Enomoto A., Cha S. H., Satoh T., Ishida M., Sakurai H., Endou H. Identification of a novel organic anion transporter mediating carnitine transport in mouse liver and kidney // Cell Physiol. Biochem. 2010. Vol. 25. P. 511-522. doi: 10.1159/000303060
Yokoyama H., Anzai N., Ljubojevic M., Ohtsu N., Sakata T., Miyazaki H., Nonoguchi H., Islam R., On-ozato M., Tojo A., Tomita K., Kanai Y., Igarashi T., Sabolic I., Endou H. Functional and immunochemi-
cal characterization of a novel organic anion trans-porterOat8 (Slc22a9) in rat renal collecting duct // Cell Physiol. Biochem. 2008. Vol. 21. P. 269-278. doi: 10.1159/000129385
Youngblood G. L., Sweet D. H. Identification and functional assessment of the novelmurine organic anion transporter Oat5 (Slc22a19) expressed in kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. Vol. 287. P. 236244. doi: 10.1152/ajprenal.00012.2004
Vallon V., Eraly S. A., Wikoff W. R., Rieg T., Kaler G, Truong D. M., Ahn S. Y., Mahapatra N. R., Mahata S. K., Gangoiti J. A., Wu W., Barshop B. A., Siuzdak G., Nigam S. K. Organic anion transporter 3 contributes to the regulation of blood pressure // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 1732-1740. doi: 10.1681/ASN.2008020180 Vallon V., Eraly S. A., Rao S. R., Gerasimova M., Rose M., Nagle M., Anzai N., Smith T., Sharma K., Nigam S. K., Rieg T. A role for the organic anion transporter OAT3 in renal creatinine secretion in mice // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. Vol. 302. P. 12931299. doi: 10.1152/ajprenal.00013.2012
Van Wert A. L., Gionfriddo M. R., Sweet D. H. Organic anion transporters: discovery, pharmacology, regulation and roles in pathophysiology // Biopharm. Drug. Dispos. 2010. Vol. 31. P. 1-71. doi: 10.1002/bdd.693
Willse A, Belcher A. M., Preti G., Wahl J. H., Thresher M., Yang P., Yamazaki K., Beauchamp G. K. Identification of major histocompatibility complex regulated body odorants by statistical analysis of a comparative gas chromatography/mass spectrometry experiment // Anal. Chem. 2005. Vol. 77. P. 2348-2361. doi: 10.1021/ac048711t
Wikoff W. R., Nagle M. A., Kouznetsova V. L., Tsigelny I. F., Nigam S. K. Untargeted metabolomicsi-dentifies enterobiome metabolites and putative uremic toxins as substrates oforganic anion transporter 1 (Oat1) //J. Proteome Res. 2011. Vol. 10. P. 2842-2851. doi: 10.1021/pr200093w
Wu W., Baker M. E., Eraly S. A., Bush K. T., Nigam S. K. Analysis of a large cluster of SLC22transport-er genes, including novel USTs, reveals species-specific amplification of subsets of family members // Physiol. Genomics. 2009. Vol. 38. P. 116-124. doi: 10.1152/ physiolgenomics.90309.2008
Wu W., Dnyanmote A. V., Nigam S. K. Remote communication through solute carriers and ATP binding cassette drug transporter pathways: an update on the remote sensing and signaling hypothesis // Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 79. P. 795-805. doi: 10.1124/ mol.110.070607
Wu W., Jamshidi N., Eraly S. A., Liu H. C., Bush K. T., Palsson B. O., Nigam S. K. Multispecific drug transporter slc22a8 (oat3) regulates multiple metabolic and signaling pathways // Drug. Metab. Dispos. 2013. Vol. 41. P. 18251834. doi: 10.1124/dmd. 113.052647
Ye F., Zhang M. Structures and target recognition modes of PDZ domains: recurring themes and emerging pictures // Biochem. J. 2013. Vol. 455. P. 1-14. doi: 10.1042/BJ20130783
Zhou F., Xu W., Hong M., Pan Z., Sinko P. J., Ma J., You G. The role of N-linked glycosylation in protein folding, membrane targeting, and substrate binding of human organic anion transporter hOAT4 // Molecular
Pharmacology. 2005. Vol. 67. P. 868-876. doi: 10.1124/ mol.104.007583
Zhu C., Nigam K. B., Date R. C., Bush K. T., Springer S. A., Saier M. H. Jr., Wu W., Nigam S. K. Evolutionary analysis and classification of OATs, OCTs, OCTNs, and other SLC22 transporters: structure-function
implications and analysis of sequence motifs // PLOS ONE. 2015. Vol. 10 (11). e0140569. doi: 10.1371/journal. pone.0140569
Поступила в редакцию 07.04.2017
References
Ahn S. Y., Nigam S. K. Toward a systems level understanding of organic anion and other multispecific drug transporters: a remote sensing and signaling hypothesis. Mol. Pharmacol. 2009. Vol. 76. P 481-490. doi: 10.1124/mol.109.056564
Ahn S. Y., Eraly S. A., Tsigelny I., Nigam S. K. Interaction of organic cations with organic anion transporters. J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284. P. 31422-31430. doi: 10.1074/jbc. M109.024489
Anderson C. M., Thwaites D. T. Hijacking solute carriers for proton-coupled drug transport. Physiology. 2010. Vol. 25. P. 364-377.
Anzai N., Jutabha P., Enomoto A., Yokoyama H., Nonoguchi H., Hirata T., Shiraya K., He X., Cha S. H., Takeda M., Miyazaki H., Sakata T., Tomita K., Iga-rashi T., Kanai Y., Endou H. Functional characterization of rat organic anion transporter 5 (Slc22a19) at the apical membrane of renal proximal tubules. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 315. P. 534-544. doi: 10.1124/ jpet.105.088583
Asif A. R., Steffgen J., Metten M., Grunewald R. W., Muller G. A., Bahn A., Burckhardt G., Hagos Y. Presence of organic anion transporters 3 (OAT3) and 4 (OAT4) in human adrenocortical cells. Pflugers Archiv. 2005. Vol. 450. P. 88-95. doi: 10.1007/s00424-004-1373-3
Aslamkhan A., Han Y. H., Walden R., Sweet D. H., Pritchard J. B Stoichiometry of organic anion/dicar-boxylate exchange in membrane vesicles from rat renal cortex and hOAT1-expressing cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. Vol. 285. P. 775-783. doi: 10.1152/ ajprenal.00140.2003
Astorga B., Wunz T. M., Morales M., Wright S. H., Pelis R. M. Differences in the substrate binding regions of renal organic anion transporters 1 (OAT1) and 3 (OAT3). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011. Vol. 301. P. 378-386. doi: 10.1152/ajprenal.00735.2010
Bahn A., Hagos Y., Reuter S., Balen D., Brzica H., Krick W., Burckhardt B. C., Sabolic I., Burckhardt G. Identification of a new urate and high affinity nicotinate transporter, h0AT10 (SLC22A13). J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283. P. 16332-16341. doi: 10.1074/jbc.M800737200 Bates L. A., Sayialel K. N., Njiraini N. W., Poole J. H., Moss C. J., Byrne R. W. African elephants have expectations about the locations of out-of-sight family members. Biol. Lett. 2008. Vol. 4. P. 34-36. doi: 10.1098/ rsbl.2007.0529
Berthelot C., Brunet F., Chalopin D., Juanchich A., Bernard M., Noël B., Bento P., Da Silva C., Labadie K., Alberti A., Aury J. M., Louis A., Dehais P., Bardou P., Montfort J., Klopp C., Cabau C., Gaspin C., Thor-gaard G. H., Boussaha M., Quillet E., Guyomard R., Galiana D., Bobe J., Volff J. N., Genet C., Wincker P., Jaillon O., Roest Crollius H., Guiguen Y. The rainbow
trout genome provides novel insights into evolution after whole genome duplication in vertebrates. Nat. Commun. 2014. Vol. 5. P. 36-57. doi: 10.1038/ncomms4657
Brzica H., Breljak D., Ljubojevic M., Balen D., Micek V., Anzai N. et al. Optimal methods of antigen retrieval for organic anion transporters in cryosections of the rat kidney. Arhiv za Higijenu Rada I Toksikologiju. 2009. Vol. 60. P. 7-17.
Burckhardt G. Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs). Pharmacology & Therapeutics. 2012. Vol. 136. P. 106-130. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2012.07.010
Burckhardt B. C., Wolff N. A., Burckhardt G. Electrophysiologic characterization of an organic anion transporter cloned from winter flounder kidney (fROAT). Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 9-17.
Cha S. H., Sekine T., Kusuhara H., Yu E., Kim J. Y., Kim D. K., Sugiyama Y., Kanai Y., Endou H. Molecular cloning and characterization of multispecific organic anion transporter 4 expressed in the placenta. J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 4507-4512.
Cha S. H., Sekine T., Fukushima J. I., Kanai Y., Ko-bayashi Y., Goya T., Endou H. Identification and characterization of human organic anion transporter 3 expressing predominantly in the kidney. Molecular Pharmacology. 2001. Vol. 59. P. 1277-1286.
Chang A. B., Lin R., Studley W. K., Tran C. V., Saier M. H. Jr. Phylogeny as a guide to structure and function of membrane transport proteins (Review). Mol. Membr. Biol. 2004. Vol. 21 P. 171-181. doi: 10.1080/09687680410001720830
Ekaratanawong S., Anzai N., Jutabha P., Miyazaki H., Noshiro R., Takeda M., Kanai Y., Sophasan S., Endou H. Human organic anion transporter 4 is a renal apical organic anion/dicarboxylate exchanger in the proximal tubules. J. Pharmacol. Sci. 2004. Vol. 94. P. 297-304.
Enomoto A., Takeda M., Shimoda M., Narikawa S., Kobayashi Y., Kobayashi Y., Yamamoto T., Sekine T., Cha S. H., Niwa T., Endou H. Interaction of human organic anion transporters 2 and 4 with organic anion transport inhibitors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002. Vol. 301. P. 797-802.
Eraly S. A., Hamilton B. A., Nigam S. K. Organic anion and cation transporters occur in pairs of similar and similarly expressed genes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 300. P. 333-342.
Eraly S. A., Vallon V., Rieg T., Gangoiti J. A., Wikoff W. R., Siuzdak G., Barshop B. A., Nigam S. K. Multiple organic anion transporters contribute to net renal excretion of uric acid. Physiol. Genomics. 2008. Vol. 33. P. 180-192. doi: 10.1152/physiolgenomics. 00207.2007
Hagos Y., Stein D., Ugele B., Burckhardt G., Bahn A. Human renal organic anion transporter 4 operates as an asymmetric urate transporter. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. P. 430-439. doi: 10.1681/ ASN.2006040415
Hosoyamada M., Sekine T., Kanai Y., Endou H. Molecular cloning and functional expression of a multispe-cific organic anion transporter from human kidney. Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P. 122-128.
Hosoyamada M., Takiue Y., Morisaki H., Cheng J., Ikawa M., Okabe M., Morisaki T., Ichida K., Ho-soya T., Shibasaki T. Establishment and analysis of SLC22A12 (URAT1) knockout mouse. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29. P. 314-320. doi: 10.1080/15257771003738634
Howe K., Clark M. D., Torroja C. F., Torrance J., Berthelot C., Muffato M., Collins J. E., Humphray S., McLaren K. et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature. 2013. Vol. 496. P. 498-503. doi: 10.1038/ nature12111
Hung A. Y., Sheng M. PDZ domains: structural modules for protein complex assembly. J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 5699-5702. doi: 10.1074/jbc. R100065200
Jacobsson J. A., Haitina T., Lindblom J., Fredriks-son R. Identification of sixputative human transporters with structural similarity to the drug transporter-SLC22 family. Genomics. 2007. Vol. 90. P. 595-609. doi: 10.1016/j.ygeno.2007.03.017
Kaler G., Truong D. M., Sweeney D. E., Logan D. W., Nagle M., Wu W., Eraly S. A., Nigam S. K. Olfactory mucosa-expressed organic anion transporter, Oat6, manifests high affinity interactions with odorant organic anions. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 351. P. 872-876. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.10.136
Kaler G., Truong D. M., Khandelwal A., Nagle M., Eraly S. A., Swaan P. W., Nigam S. K. Structural variation governs substrate specificity for organic anion transporter (OAT) homologs. Potential remote sensing by OAT family members. J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 23841-23853. doi: 10.1074/jbc.M703467200
Kim E., Sheng M. PDZ domain proteins of synapses. Nat. Rev. Neurosci. 2004. Vol. 5. P. 771-781. doi: 10.1038/nrn1517
Klein K., Jungst C., Mwinyi J., Stieger B., Krempler F., Patsch W., Eloranta J. J., Kullak-Ublick G. A. The human organic anion transporter genes OAT5 and OAT7 are transactivated by hepatocyte nuclear fac-tor-1 alpha (HNF-1 alpha). Mol. Pharm. 2010. Vol. 78. P. 1079-1087. doi: 10.1124/mol.110.065201
Kobayashi Y., Ohshiro N., Sakai R., Ohbayashi M., Kohyama N., Yamamoto T. Transport mechanism and substrate specificity of human organic anion transporter 2 (hOat2 [SLC22A7]). The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2005. Vol. 57. P. 573-578. doi: 10.1211/0022357055966
Koepsell H., Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch - Eur. J. Physiol. 2004. Vol. 447. P. 666-676. doi: 10.1007/s00424-003-1089-9
Lee K. L., Jung S. M., Kwak J. O., Cha S. H. Introduction of organic anion transporters (SLC22A) and a regulatory mechanism by caveolins. Electrolyte Blood Press. 2006. Vol. 4. P. 8-17. doi: 10.5049/EBP. 2006.4.1.8
Martovetsky G., Tee J. B., Nigam S. K. Hepatocyte nuclear factors 4a and 1a (Hnf4a and Hnf1a) regulate kidney developmental expression of drug-metabolizing enzymes and drug transporters. Mol. Pharmacol. 2013. Vol. 84. P. 808-823. doi: 10.1124/mol.113.088229
Mihaljevic I., Popovic M., Zaja R., Smital T. Phyloge-netic, syntenic, and tissue expression analysis of slc22 genes in zebrafish (Danio rerio). BMC Genomics. 2016. Vol. 17. P. 626-639.
Miyazaki H., Anzai N., Ekaratanawong S., Sakata T., Shin H. J., Jutabha P., Hirata T., He X., Nonoguchi H., Tomita K., Kanai Y., Endou H. Modulation of renal apical organic anion transporter 4 function by two PDZ domain containing proteins. Journal of the American Society of Nephrology. 2005. Vol. 16. P. 3498-3506. doi: 10.1681/ ASN.2005030306
Monte J. C., Nagle M. A., Eraly S. A., Nigam S. K. Identification of a novel murine organic anion transporter family member, OAT6, expressed in olfactory mucosa. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 323. P. 429-436. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.112
Mori K., Ogawa Y., Ebihara K., Aoki T., Tamura N., Sugawara A., Kuwahara T., Ozaki S., Mukoyama M., Tashiro K., Tanaka I., Nakao K. Kidney-specific expression of a novel mouse organic cation transporter-like protein. FEBS Lett. 1997. Vol. 417. P. 371-374.
Motohashi H., Sakurai Y., Saito H., Masuda S., Urakami Y., Goto M., Fukatsu A., Ogawa O., Inui K. Gene expression levels and immunolocalization of organic ion transporters in the human kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 866-874.
Nigam S. K., Bush K. T., Bhatnagar V. Drug and toxicant handling by the OAT organic anion transporters in the kidney and other tissues. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007. Vol. 3. P. 443-448. doi: 10.1038/ncpneph0558
Nigam S. K., Bush K. T., Martovetsky G., Ahn S.-Y., Liu H. C., Richard E., Bhatnagar V., Wu W. The organic anion transporter (OAT) family: a systems biology perspective. Physiol. Rev. 2015. Vol. 95. P. 83-123. doi: 10.1152/physrev. 00025.2013
Nishiwaki T., Daigo Y., Tamari M., Fujii Y., Naka-mura Y. Molecular cloning, mapping, and characterization of two novel human genes, ORCTL3 and ORCTL4, bearing homology to organic-cation transporters. Cy-togenet. Cell. Genet. 1998. Vol. 83. P. 251-255. doi: 10.1159/000015197
Pelis R. M., Wright S. H. SLC22, SLC44, and SLC-47Transporters - Organic Anion and Cation Transporters: Molecular and Cellular Properties. Current Topics in Membranes. 2014. Vol. 73. P. 233-261. doi: 10.1016/ B978-0-12-800223-0.00006-2
Perry J. L., Dembla-Rajpal N., Hall L. A., Pritchard J. B. A three-dimensional model of human organic anion transporter 1: Aromatic amino acids required for substrate transport. J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. Р. 3807138079. doi: 10.1074/jbc.M608834200
Reddy V. S., Shlykov M. A., Castillo R., Sun E. I., Saier M. H. Jr. The major facilitator superfamily (MFS) revised. The FEBS Journal. 2012. Vol. 279. P. 20222035. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08588.x
Rizwan A. N., Burckhardt G. Organic anion transporters of the SLC22 family: biopharmaceutical, phy-
siological, and pathological roles. Pharm. Res. 2007. Vol. 24. P. 450-70. doi: 10.1007/s11095-006-9181-4
Rizwan A. N., Krick W., Burckhardt G. The chloride dependence of the human organic anion transporter 1 (hOAT1) is blunted by mutation of a single amino acid. J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 13402-13409. doi: 10.1074/jbc.M609849200
Saier M. H. Jr., Beatty J. T., Goffeau A., Har-ley K. T., Heijne W. H. M., Huang S.-C., Jack D. L., Jahn P. S., Lew K., Liu J., Pao S. S., Paulsen I. T., Tseng T.-T., Virk P. S. The major facilitator superfamily. J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 1999. Vol. 1. P. 257-279.
Saier M. H. Jr, Reddy V. S., Tamang D. G., Vaster-mark A. The transporter classification database. Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42. P. 251-258. doi: 10.1093/nar/ gkt1097
Sato M., Mamada H., Anzai N., Shirasaka Y., Na-kanishi T., Tamai I. Renal Secretion of Uric Acid by Organic Anion Transporter 2 (OAT2/SLC22A7) in Human. Biol. Pharm. Bull. 2010. Vol. 33. P. 498-503.
Schnabolk G. W., Youngblood G. L., Sweet D. H. Transport of estrone sulfate by the novel organic anion transporter Oat6 (Slc22a20). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 291. P. 314-321. doi: 10.1152/ ajprenal.00497.2005
Schnabolk G. W., Gupta B., Mulgaonkar A., Kulkar-ni M., Sweet D. H. Organic anion transported (Sl-c22a20) specificity and Sertoli cell-specific expression provide new insight on potential endogenous roles. Pharmaco. Ex. Ther. 2010. Vol. 334. P. 927-935. doi: 10.1124/jpet.110.168765
Shen H., Liu T., Morse B. L., Zhao Y., Zhang Y., Qiu X., Chen C., Lewin A. C., Tang X. T., Liu G., Christopher L. J., Marathe P., Lai Y. Characterization of organic anion transporter 2 (SLC22A7): a highly efficient transporter for creatinine and species-dependent renal tubular expression. Drug. Metab. Dispos. 2015. Vol. 43. P. 984-993. doi: 10.1124/dmd.114.062364
Sherborne A. L., Thom M. D., Paterson S., Jury F., Ollier W. E., Stockley P., Beynon R. J., Hurst J. L. The genetic basis of inbreeding avoidance in house mice. Curr. Biol. 2007. Vol. 17. P. 2061-2066. doi: 10.1016/ j.cub.2007.10.041
Simonson G. D., Vincent A. C., Roberg K. J., Huang Y., Iwanij V. Molecular cloning and characterization of a novel liver-specific transport protein. J. CellSci. 1994. Vol. 107. P. 3-72.
Srimaroeng C., Perry J. L., Pritchard J. B. Physiology, structure, and regulation of the cloned organic anion transporters. Xenobiotica. 2008. Vol. 38. P. 889-935. doi: 10.1080/00498250801927435
Sun W., Wu R. R., van Poelje P. D., Erion M. D. Isolation of a family of organic aniontransporters from human liver and kidney. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 283. P. 417-422. doi: 10.1006/bbrc.2001.4774 Sweet D. H., Chan L. M., Walden R., Yang X. P., Miller D. S., Pritchard J. B. Organic anion transporter 3 [Slc22a8] is a dicarboxylate exchanger indirectly coupled to the Na+ gradient. Am. J. Physiol. Renal Physiology. 2003. Vol. 284. P. 763-769. doi: 10.1152/ ajprenal.00405.2002
Tanaka K., Xu W., Zhou F., You G. Role of glyco-sylation in the organic anion transporter OAT1. J. Biol.
Chem. 2004a. Vol. 279. P. 14961-14966. doi: 10.1074/ jbc.M400197200
Tanaka K., Zhou F., Kuze K., You G. Cysteine residues in the organic anion transporter mOAT1. Biochem. J. 2004b. Vol. 380. P. 283-287. doi: 10.1042/ BJ20031724
Thiebaud N., Menetrier F., Belloir C., Minn A. L., Neiers F., Artur Y., Le Bon A. M., Heydel J. M. Expression and differential localization of xenobiotic transporters in the rat olfactory neuro-epithelium. Neu-rosci. Lett. 2011. Vol. 505. P. 180-185. doi: 10.1016/ j.neulet.2011.10.018
Tsuchida H., Anzai N., Shin H. J., Wempe M. F., Jutabha P., Enomoto A., Cha S. H., Satoh T., Ishida M., Sakurai H., Endou H. Identification of a novel organic anion transporter mediating carnitine transport in mouse liver and kidney. Cell. Physiol. Biochem. 2010. Vol. 25. P. 511-522. doi: 10.1159/000303060
Yokoyama H., Anzai N., Ljubojevic M., Ohtsu N., Sakata T., Miyazaki H., Nonoguchi H., Islam R., On-ozato M., Tojo A., Tomita K., Kanai Y., Igarashi T., Sabolic I., Endou H. Functional and immunochemi-cal characterization of a novel organic anion trans-porterOat8 (Slc22a9) in rat renal collecting duct. Cell. Physiol. Biochem. 2008. Vol. 21. P. 269-278. doi: 10.1159/000129385
Youngblood G. L., Sweet D. H. Identification and functional assessment of the novelmurine organic anion transporter Oat5 (Slc22a19) expressed in kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. Vol. 287. P. 236244. doi: 10.1152/ajprenal.00012.2004
Vallon V., Eraly S. A., Wikoff W. R., Rieg T., Kaler G., Truong D. M., Ahn S. Y., Mahapatra N. R., Mahata S. K., Gangoiti J. A., Wu W., Barshop B. A., Siuzdak G., Ni-gam S. K. Organic anion transporter 3 contributes to the regulation of blood pressure. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 1732-1740. doi: 10.1681/ASN.2008020180
Vallon V., Eraly S. A., Rao S. R., Gerasimova M., Rose M., Nagle M., Anzai N., Smith T., Sharma K., Ni-gam S. K., Rieg T. A role for the organic anion transporter OAT3 in renal creatinine secretion in mice. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. Vol. 302. P. 12931299. doi: 10.1152/ajprenal.00013.2012
VanWertA. L., Gionfriddo M. R., Sweet D. H. Organic anion transporters: discovery, pharmacology, regulation and roles in pathophysiology. Biopharm. Drug. Dispos. 2010. Vol. 31. P. 1-71. doi: 10.1002/bdd. 693
Willse A, Belcher A. M., Preti G., Wahl J. H., Thresher M., Yang P., Yamazaki K., Beauchamp G. K. Identification of major histocompatibility complex regulated body odorants by statistical analysis of a comparative gas chromatography/mass spectrometry experiment. Anal. Chem. 2005. Vol. 77. P. 2348-2361. doi: 10.1021/ac048711t
Wikoff W. R., Nagle M. A., Kouznetsova V. L., Tsigelny I. F., Nigam S. K. Untargeted metabolomic-sidentifies enterobiome metabolites and putative ure-mic toxins as substrates oforganic anion transporter 1 (Oat1). J. Proteome Res. 2011. Vol. 10. P. 2842-2851. doi: 10.1021/pr200093w
Wu W., Baker M. E., Eraly S. A., Bush K. T., Nigam S. K. Analysis of a large cluster of SLC22 transporter genes, including novel USTs, reveals species-specific
amplification of subsets of family members. Physiol. Genomics. 2009. Vol. 38. P. 116-124. doi: 10.1152/ physiolgenomics.90309.2008
Wu W., Dnyanmote A. V., Nigam S. K. Remote communication through solute carriers and ATP binding cassette drug transporter pathways: an update on the remote sensing and signaling hypothesis. Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 79. P. 795-805. doi: 10.1124/mol.110.070607 Wu W., Jamshidi N., Eraly S. A., Liu H. C., Bush K. T., Palsson B. O., Nigam S. K. Multispe-cific drug transporter slc22a8 (oat3) regulates multiple metabolic and signaling pathways. Drug. Metab. Dispos. 2013. Vol. 41. P. 1825-1834. doi: 10.1124/ dmd.113.052647
Ye F., Zhang M. Structures and target recognition modes of PDZ domains: recurring themes and
emerging pictures. Biochem. J. 2013. Vol. 455. P. 1-14. doi: 10.1042/BJ20130783
Zhou F., Xu W., Hong M., Pan Z., Sinko P. J., Ma J., You G. The role of N-linked glycosylation in protein folding, membrane targeting, and substrate binding of human organic anion transporter hOAT4. Mol. Pharmacol. 2005. Vol. 67. P. 868-876. doi: 10.1124/mol.104.007583 Zhu C., Nigam K. B., Date R. C., Bush K. T., Springer S. A., Saier M. H. Jr., Wu W., Nigam S. K. Evolutionary analysis and classification of OATs, OCTs, OCTNs, and other SLC22 transporters: structure-function implications and analysis of sequence motifs. PLoS ONE. 2015. Vol. 10 (11). e0140569. doi: 10.1371/journal. pone.0140569
Received April 07, 2017
сведения об авторах:
Омирнов лев Павлович
ведущий научный сотрудник лаб. экологической биохимии
Институт биологии Карельского научного центра РАН
ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия,
Россия, 185910
эл. почта: levps@rambler.ru
тел.: +79212263211
CONTRIBUTORS:
Smirnov, Lev
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: levps@rambler.ru
Суховская Ирина Викторовна
старший научный сотрудник лаб. экологической биохимии Институт биологии Карельского научного центра РАН ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия, Россия, 185910
эл. почта: sukhovskaya@inbox.ru тел.: 89052996049
Sukhovskaya, Irina
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: sukhovskaya@inbox.ru
Борвинская Екатерина Витальевна
научный сотрудник лаб. экологической биохимии
Институт биологии Карельского научного центра РАН
ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск, Республика Карелия,
Россия, 185910
эл. почта: katsu@inbox.ru
тел.: (8142) 769810
Borvinskaya, Ekaterina
Institute of Biology, Karelian Research Centre Russian Academy of Sciences
11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk, Karelia, Russia e-mail: katsu@inbox.ru
