CC BY
9УДК 543.42:577.115.7
С.А.Шуткова, Р.С.Насибуллин
КВАНТОВОХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПОЛИХЛОРИРОВАННЫХ ДИБЕНЗОФУРАНОВ С ФОСФОЛИПИДАМИ
КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа
Методами квантовой химии показано взаимодействие и образование ряда комплексов полихлорированных ди-бензофуранов с фосфолипидами клеточных мембран с участием п-системы электронов. Показано, что эта энергия образования комплексов обратно пропорциональна экспериментально определенной биологической активности исследованных соединений. Построены картины пространственного распределения электростатических потенциалов. Показана корреляция картин распределения потенциалов и биологической активности данного ряда соединений.
Ключевые слова: дибензофураны, взаимодействие с фосфолипидами, электростатические потенциалы, связь структура-активность.
Введение. Одной из актуальнейших проблем современности является загрязнение окружающей среды биологически активными полихлори-рованными ароматическими соединениями. Особо среди них выделяются полихлорированные дибензофураны (ПХДФ). В последние десятилетия дибензофураны и обширная группа родственных соединений поступают в среду обитания в возрастающих количествах как следствие многочисленных технологических процессов. Данный класс соединений, в отличие, например, от пестицидов, не является целенаправленным результатом технологических процессов, а возникает как сопутствующая микропримесь. Соединения этого класса представляют собой один из наиболее опасных загрязнителей окружающей среды и являются причиной многочисленных неблагоприятных биологических эффектов [1, 7].
Молекулярный механизм биологической активности дибензофуранов и веществ этого класса химических соединений вызывает интерес многих исследователей [2, 9, 12]. Однако остаются не до конца выясненными многочисленные вопросы механизма их действия и зависимости между биологической активностью и структурой молекул этих веществ.
Дибензофураны, диоксины и родственные соединения образуют относительно прочные комплексы с так называемым АЪ-рецептором (диоксиновым рецептором), о структуре которого до сих пор продолжаются дискуссии. Эти комплексы имеют длительное время существования, что обуславливает большую вероятность проявления токсического действия [4, 8, 13]. Поэтому важным этапом в понимании молекулярного механизма биологической активности
и предсказании токсических эффектов дибензофуранов является исследование механизма возникновения этих комплексов.
Методы исследования. Для квантовохими-ческих расчетов нами использовались методы
Таблица
Экспериментальные и расчетные характеристики ряда полихлорированных дибензофуранов
MNDO [8], AM1 и молекулярной механики.
Результаты и обсуждение. В ранее проведенных работах [5, 6] было показано, что при взаимодействии сопряженных молекул с фосфоли-пидами возникают комплексы, образующиеся за счет взаимодействия п-системы электронов этих молекул с холиновой группой фосфолипидов клеточных мембран.
В этой работе по аналогии было установлено наличие связи 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана
(2,3,7,8-ТХДФ) с фосфатидилэтаноламином (ФЭ) с участием п-системы электронов колец 2,3,7,8-ТХДФ. В результате варьирования пространственного расположения молекулы ТХДФ относительно ФЭ (рис. 1) с одновременной оптимизацией геометрии 2,3,7,8-ТХДФ и ФЭ выявлен комплекс, образующийся вследствие взаимодействия п-системы электронов молекулы 2,3,7,8-ТХДД с N^-группой ФЭ.
Исходную структуру ФЭ выбирали из экспериментальных данных [3] и в последующем оптимизировали сначала с использованием метода молекулярной механики, затем — методов MNDO и AM1; первоначальную геометрию 2,3,7,8-ТХДФ выбирали из данных кристаллографии [10] и затем также оптимизировали сначала методом молекулярной механики, затем методами MNDO и AM1. Энергия образования комплекса составила 14,98 ккал/моль. Подобным же образом были рассчитаны энергии комплексообразования ряда молекул ПХДД (рис. 2), относительные коэффициенты токсичности которых определены в работе [11]. Токсичность каждого дибензофурана этого ряда приво-
ПХДФ Эквивалент токсичности Энергия комплек-сообразования, ккал/моль
2,3,7,8-ТХДФ 0,1 14,98
1,2,3,7,8-ПнХДФ 0,1-0,05 18,22
2,3,4,7,8-ПнХДФ 0,5 12,47
1,2,3,4,7,8,9-ГпХДФ 0,1 15,22
ОХДФ 0,001 23,52
1,2,3,7,8,9-ГХДФ 1,2,3,6,7,8-ГХДФ
Рис. 3. Картина пространственного распределения электростатического потенциала исследуемого ряда
ПХДФ. Сплошная линия - область положительного потенциала, пунктирная линия - область отрицательного потенциала
дят к единому эталону, в качестве которого избран самый токсичный — 2,3,7,8-ТХДД, коэффициент токсичности которого равен единице.
Как видно из представленных в табл. данных, энергия комплексообразования уменьшается по мере возрастания значений коэффициентов токсичности. Одновременно необходимо отметить, что энергия комплексообразования, полученная как разность двух достаточно больших величин, имеет значительную погрешность.
С целью выявления значения электростатических взаимодействий в проявлении активности были рассчитаны электростатические потенциалы молекул исследуемого ряда соединений, картинки пространственного распределения которых представлены на рис. 3. Потенциалы этих молекул получены в плоскостях, параллельных плоскостям молекул, на расстоянии 1,75 ангстрем от них (Ван-дер-Ваальсовый радиус).
Рис. 3 содержит картину пространственного распределения электростатического потенциала исследуемого ряда ПХДФ. Потенциал имеет отрицательный знак в области расположения атомов хлора. Картина распределения является симметричной у наиболее активного соединения. По мере движения вдоль ряда область отрицательных значений расширяется и симметрия распределения нарушается, что сопровождается уменьшением биологической активности.
Заключение. По-видимому, обратно-пропорциональная зависимость между энергией комплексообразования и биологической активностью может быть объяснена тем, что для проявления активности дибензофуранов необходимо приобретение ими подвижности. Вероятность
этого зависит от прочности образованного комплекса дибензофуран-фосфатидилэтаноламин: чем прочнее комплекс дибензофурана с ФЭ, тем менее активен данный дибензофуран, т. е. тем меньше вероятность проявления биологической активности.
Список литературы
1. Федоров Л.А. Диоксины как фундаментальный фактор техногенного загрязнения природы // Экологическая химия, 1993. — № 3. — С. 169-187.
2. Фокин А.В., Борисов Ю.А., Коломиец А.Ф. Некоторые корреляции строения и свойств поли-галогенированных дибензо-п-диоксинов //Химико-фармацевтический журнал, 1986. — Т. 20. — № 7.
— С. 787-791.
3. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя. — М, 1981. — 293 с.
4. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы. — М.: Наука, 1993. — 260 с.
5. НасыровХ.М., НасибуллинР.С., БузыкаевБ.А. Спектроскопическое исследование взаимодействия молекулы пиразола с фосфолипидами // Фармакология и токсикология, 1991. — № 3. — С. 59-60.
6. Насибуллин Р.С., Байгулова О.В. Квантово-химическое моделирование взаимодействия полих-лорированных дибензо-п-диоксинов с фосфатиди-лэтаноламином // Токсикологический вестник, 2001. — № 1. — С. 10-14.
7. Цырлов Т.Б. Хлорированные диоксины: биологические и медицинские аспекты: аналитический обзор. — Новосибирск: ГПНТБ СО АН СССР, 1993.
— 187 с.
8. Dewar M.J.C. The molecular theory of organic chemistry. — New York: Me Graw-Hill, 1969. — 381 p.
9. Murray J.S., Zilles B.A., Jayasuriya K., Politzer P. Comparative analysis of the electrostatic potentials of dibenzofuran and some dibenzo-p-dioxins // J. Amer. Chem. Sac., 1986. — V. 108. — № 5. — P. 915-918.
10. Boer F.B., Van Remoortere F.P., North P.P., Newman M.A. // Acta. Crys-tallogr. Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem, 1972. — B 28. — Р. 10231029.
11. Safe Stephen H. Hazard and risk assessment of chemical mixtures using the toxic equivalency factor approach // Enbiron. Health Persp. Supp., 1998. — V. 106. — P. 1051-1058.
12. Poland A., Greenlee W.F., Kende A.S. Studies on the mechanism of action of the chlorinated dibenzo-p-dioxins and related compounds // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1979. — V 320. — P. 214-230.
13. Poland A., Knutson J.C. 2,3,7,8-TCDD and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1982. — V. 22. — Р. 517-554.
Материал поступил в редакцию 13.12.06.
S.A.Shutkova, R.S.Nasibullin
QUANTUM CHEMICAL MODELLING OF INTERACTION OF POLYCHLORINATED DIBENZOFURANS
AND PHOSPHOLIPIDES IN CELL MEMRANES
Bashkir State Medical University, Ufa
Using quantum chemical methods, it was shown the interaction and formation of a number of polychlorinated dibensofurans and phospholipides complexes in cell membranes with involvement of the n-electron system. It was shown that the energy of complexes formation is inversely proportional to the experimentally determined biological activity of compounds investigated. Picture of space distribution of electrostatic potentials have been drawn. The correlation of patterns of potentials distribution and biological activity of the given series of compounds was shown.
УДК. 502-55, 502.74.591.5, 614.7
П.Е.Тулупов, А.П.Тулупов
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БИОТЕСТЫ - НОВЫЙ ИНСТРУМЕНТ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧНЫХ СВОЙСТВ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОСОБИ ЖИВЫХ ОРГАНИЗМОВ
ООО Научно-производственное предприятие «Химэк», Обнинск
Предложен более объективный способ оценки токсичных свойств индивидуальных соединений и особенностей их воздействия на особи живых организмов с заменой традиционной размерности ПДК, DL50 и СЬ50 (г/л, г/кг, г/кг массы особи) на (ммоль/л, ммоль/кг, ммоль/особь). Этот способ позволил получить более объективную информацию о соотношении ПДК соединений и эффективность воздействия токсикантов на особи живых организмов в зависимости от типа токсиканта, способа его введения в организм, вида особей живых организмов, их возраста, пола, наличия патологий и т. д.
Ключевые слова: неселективные биотесты, способ введения токсикантов, размерность DL0, влияние различных факторов на выживаемость особей живых организмов.
Действующая в нашей стране и в мире санитарно-гигиеническая концепция при определении суммарного загрязнения объектов окружающей среды (ООС), веществ и материалов предусматривает идентификацию, количественное определение индивидуальных соединений и последующее сравнение концентрации каждого соединения с установленными значениями ПДК. Обычно в любом исследуемом объекте содержатся смеси большого числа загрязняющих веществ. Дефицит разработанных ПДК, а также проявления эффектов синергизма и антагонизма при совместном присутствии двух и большего числа токсикантов всегда вызывают трудности с использованием полученной информации для оценки негативных последствий для здоровья населения.
Во второй половине прошлого столетия токсикологи возлагали большие надежды на использование неселективных биотестов для определения загрязнения ООС. Однако в этих иссле-
дованиях было упущено главное преимущество биотестов — реакция на воздействие всех соединений, находящихся в исследуемой среде. В результате биотесты до сих пор используются как инструмент получения информации о концентрациях (С) или дозах ф) индивидуальных соединений, приводящих к установленному уровню (обычно 50%) гибели особей живых организмов
DL5o).
Попытку использования неселективных биотестов для оценки суммарного загрязнения ООС с помощью критерия «индекс токсичности» 100 ■ (^ — обозначенный символом «Т» (где
N и N — отклик биотеста в контрольной и в загрязненной среде) следует отнести к недостаточно обоснованной. После преобразований, индекс токсичности приобретает вид Т = 100 ■ (1 — N/N^1, характеризующий процент погибших особей биотеста в тестируемой среде относительно контроля, который не связан функционально с концентрацией загрязняющих веществ
