CC BY
13Токсикологический вестник № 2 (11 з)
УДК:547.63./72:577.125.53:615.917
Исследование взаимодействия 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана с одной молекулой фосфатидилхолина
Шуткова С.А.
Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа
Методами квантовой химии показано образование комплекса полихлорированно-го 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана с фосфатидилхолином с участием Tt -системы электронов. Образование комплекса приводит к существенному изменению структуры ФХ и перераспределению зарядов на атомах полярной группы ФХ. Построена картина пространственного распределения электростатического потенциала комплекса 2,3,7,8-ТХДФ с молекулой фосфатидилхолина.
Ключевые слова: дибензофураны, фосфатидилхолин, комплексообразование, кванто-вохимические полуэмпирические методы MNDO и AM1, электростатический потенциал.
Введение. Настоящее сообщение является продолжением работ, посвященных исследованию молекулярного механизма взаимодействия диоксинов с фосфатидилэтаноламином и исследованию взаимодействия 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана (2,3,7,8-ТХДФ) с молекулой фосфатидилхолина (ФХ), которая является структурнообразующей клеточных мембран [1-3]. Поэтому исследования взаимодействия указанных молекул является важным этапом в понимании молекулярного механизма биологической активности диоксинов [4-6].
Методы исследования. Расчеты проводились с использованием полуэмпирического квантовохимического метода АМ1 и MNDO. Предварительные расчеты проведены методом молекулярной механики.
Результаты и обсуждение. Для нахождения геометрического строения комплекса, соответствующего минимуму энергии, проводилось варьирование пространственного расположения молекул 2,3,7.8-ТХДФ и ФХ относительно друг друга. Расчеты показали формирование комплекса возникает вследствие взаимодействия ТТ - электронов кольца гетероцикла дибен-зофурана и холиновой группы фосфатидилхолина.
Исследование геометрических и электронных параметров дали следующие результаты (табл. 1). Для полученного комплекса характерно значительное изменение двугранных углов наблюдаются в фосфатной группе, и составляет 8.077-5.299°, что является следствием внутреннего вращения молекулы относительно связей Р^-О^ и Р[27]-0[2б]. В жирнокислотных "хвостах" двугранные углы изменяются на 1-2°.
Длины связей между атомами изменяются незначительно. В то же время происходит уменьшение межатомных расстояний: ^20]-С[ш] - на 0.275 А; ^20]-С[м7] - на 0.223А ; С^^-С^ - на 0.23-0.31А . Взаимодействие молекул при образовании комплекса приводит к перераспределению зарядов на атомах 2,3,7,8-ТХДФ в области комплексообразования. Наибольшие изменения зарядов наблюдаются на атомах С^, С[б], С[7] и С[п] (табл. 2). Изменения зарядов
составляют 0.014-0.019 а.е. На атомах углеводородных хвостов заряды изменяются незначительно. При этом, учитывая электронейтральность молекулы гетероцикла как в свободном, так и связанном состоянии, образование комплекса ведет, по-видимому, к оттягиванию заряда на атомы, непосредственно участвующие в процессе комплексообразования.
Значение энергии комплексообразования составляет 21.45 кДж/моль. Сравнительный анализ структуры оптимизированных комплексов и межатомных расстояний в точках минимума энергии показал, что в точках минимума участок молекулы ФХ, содержащий PO4 - группу, несколько скручивается в направлении местоположения молекулы дибензофурана. На основании этого можно сделать предположение, что в данной точке формирования комплекса фосфорная группа принимает более активное участие.
Кроме того, происходит изменение электронного и геометрического строения молекулы дибензофурана. Наибольшие изменения зарядов происходят на атомах C[1], C[3] , C[5], C[11], C[13]. Изменения составляют в среднем 0.014 -0.030 а.е. Одновременно с этим наблюдается изменение формы молекул дибензофурана, в точках минимумов они приобретают форму «бабочки». Угол между плоскостями крайних колец дибензофурана становится равным 1680-1740.
С целью выявления электростатических взаимодействий в проявлении активности получена картина пространственного распределения электростатического потенциала исследуемого комплекса. Как видно из представленной картины, наибольшие значения потенциала сосредоточены на атомах фосфатной и холиновой группы ФХ. Отрицательные значения потенциала мы видим в области холиновой группы ФХ, а также в латеральных областях молекулы 2,3,7,8-ТХДД. Потенциал имеет положительный знак в области расположения атомов кислорода фосфорной группы. Полученные результаты качественно согласуются с данными, приведенными в работе [7], в которой авторы рассчитали электростатический потенциал некоторых диоксинов и родственных им соединений с использованием программы GAUSSIAN 82 в базисе STO-5G и
Таблица 1
изменение структуры молекул ФЭ при образовании комплекса.
Атомы ФХ свободный ФХ в комплексе изменение ФЭ свободный ФЭ в комплексе изменение
Двугранные углы (в градусах)
C -O -P -о [25] [26] [27] [29] 36.612 29.643 6.969 38.420 29.424 8.996
C -о -P -о [25] [26] [27] [28] 167.628 161.219 6.409 168.081 158.786 9.295
O -P -O -C [26] [27] [30] [31] -81.704 73.223 8.481 -65.134 -61,420 3.714
O -P -O -C [29] [27] [30] [31] 167.696 175.673 8.077 173.315 170.477 2.838
O -P -O -C [28] [27] [30] [31] 27.237 35.924 8.687 46.043 51.779 5.736
C -C -O -C [31] [32] [35] [37] -69.253 -63.955 5.298 -60.197 -51.210 8.987
Межатомные расстояния (в ангстремах)
C -C [147] [31] 24.890 24.806 0.084 24.358 24.299 0.059
C -C [138] [31] 22.771 22.737 0.034 22.565 22.460 0.105
N -P [20] [27] 4.280 4.290 0.010 3.577 3.555 0.022
P -C [27] [31] 3.99 3.98 0.010 4.012 4.001 0.011
N -C [20] [31] 7.62 7.45 0.017 7.064 7.113 0.049
9
март -
ап рел ь 2012
предположили, что наличие отрицательных потенциалов в латеральных областях 2,3,7,8-ТХДД и их отсутствие у других инактивных соединений играет существенную роль во взаимодействии с рецептором.
Выводы. Показано образование устойчивых комплексов молекулы ФХ с молекулой 2,3,7,8-ТХДФ за счет взаимодействия ТТ -системы электронов колец дибензофурана и хо-линовой группы ФХ. Образование комплекса приводит к скручиванию участка углеводородной цепи, соединяющей фосфорную и холиновую группы молекулы ФХ. За счет этого, по-видимому, происходит высвобождение объемов в биологической мембране, что также может служить причиной увеличения ее проницаемости.
^20- С рз] Н3
Н2С[24]
С[25]Н2
О
'[26]
[27]
Рис.1. Структура комплекса 2,3,7,8 - ТХДФ и ФХ.
О
Р9] О
[30]
С[31]Н2
-[32]
С[34]Н2
О
[33]
О,
[36]
О
[37]
-[35]
н
О
[38]
[39]
(СН2)7- ст
НзС|,47| - (СН2)16
Н
-194]
Н3С[138]-(СН2)7
10
Токсикологический вестник № 2 (11 з)
Рис.2. Картина пространственного распределения электростатического потенциала комплекса 2,3,7,8-ТХДФ с молекулой фосфа-тидилхолина.
Таблица 2.
изменение зарядов на атомах молекул ФХ.
Атом Заряд атомов свободного 2,3,7,8-тХДФ Заряд атомов 2,3,7,8-тХДФ изменение заряда Заряд атомов 2,3,7,8-тХДФ изменение заряда
Ст 0.028 0.037 0.009 0.022 0.006
С С[2] -0.013 -0.001 0.012 -0.045 0.032
С С[3] 0.039 0.055 0.016 0.010 0.029
С[4] -0.032 -0.025 0.007 -0.052 0.030
См -0.032 0.046 0.015 0.014 0.016
С | [7] 0.038 0.019 0.052 0.019 0.014
С[>] -0.013 -0.030 0.017 -0.008 0.005
С[>] 0.028 0.019 0.009 0.056 0.028
С С[10] -0.083 -0.070 0.013 -0.075 0.008
С[„] -0.083 -0.097 0.014 0.046 0.037
11
март -
ап рел ь 2012
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Р.С. Насибуллин, О.В. Байгулова, В.А. Пономарева, Е.Р. Фахретдинова. Квантовохимиче-ское моделирование взаимодействия хлорированных диоксинов с клеточными фосфолипи-дами. //Токсикологический вестник.- 1999. -№4. - С. 14-16.
2. Р.С. Насибуллин, О.В. Байгулова. Квантовохимическое моделирование взаимодействия полихлорированных дибензо-п-диоксинов с фосфатидилэтаноламином. //Токсикологический вестник.- 2001.- №1. - С. 10-13.
3. Шуткова С.А., Насибуллин Р.С. Квантовохимическое моделирование взаимодействия по-лихлорированных дибензофуранов с фосфолипидами клеточных мембран. // Токсикологический вестник. - 2007. №5. С.7 - 9.
4. Новиков Ю.В., Минин Г.Д., Сайфутдинов М.М. Проблема диоксинов в окружающей среде. // Токсикологический вестник.- 1994. - №1 - С.2-6.4.
5. П.Ф. Забродский. Влияние полихлорированных дибензо-п-диоксинов на систему имму-
нитета. // Токсикологический вестник.- 1998. - № 2. - С.20-23.
6. U. Sarkar, J. Padmanabhan, R. Parthasarathi, V. Subramanian, P.K.Chattaraj. Toxicity analysis of polychlorinated dibenzofurans through global and local electrophilicities. // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. Elsevier Science Publishing Company, Inc., 2006. T. 758. №2-3.- P. 119-125.
7. Murray J.S., Zilles B.A., Jayasuriya K.., Politzer P. Compara tive analysis of the electrostatic potentials of dibenzofuran and some dibenzo-p-dioxins //J. Amer. Chem. Soc. - 1986. - V.108, № 5. - P.915-918
Shutkova S.A.
Investigation of the interaction of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran and one phosphatidylholine molecule
Bashkir State Medical University, Ufa
Quantum chemical methods were used to show a formation process of the complex of polychlorinated 2,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran and phosphatidylholine with participation of electrons TT-systems. The formation of the complex leads to a significant alteration of the phosphatidylholine structure and redistribution of charges in atoms of a phosphatidylholine polar group. A picture of the space distribution of electrostatic potentials of the complex of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran with a molecule of phospa tidylholine was drawn up.
Материал поступил в редакции
Дискуссия
УДК 378.147:615.91
Нужна ли токсикология современному врачу?
Гребенюк А.Н.
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, г Санкт-Петербург
Представлены данные об истории преподавания токсикологии в медицинских вузах. Показано, что после введения новых Федеральных государственных образовательных стандартов высшего профессионального образования подготовка студентов медицинских и фармацевтических вузов по токсикологии фактически прекращается. Проанализированы факторы химической опасности современного мира и многообразные формы токсических процессов, развивающиеся при действии на организм химических веществ. Поставлен вопрос о необходимости подготовки врачей по токсикологии.
Ключевые слова: токсикология, химическая опасность, образовательные стандарты, подготовка врачей.
Практически всем веществам окружающей нас среды присуще свойство токсичности, т.е. способность, действуя на организм немеханическим путем, нарушать дееспособность, вызывать заболевания или смерть. Итогом действия химических веществ является токсический процесс, проявляющийся как формирование и развитие реакций организма на действие токсиканта. Исходя из этого, токсикологию можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе - феноменах, регистрируемых при взаимодействии химических веществ с организмом человека.
Токсикология - это пропедевтическая дисциплина, знание которой необходимо врачам любых специальностей и направлений деятельности. Связано это, прежде всего, с многообразием форм токсических процессов, развивающихся в различных условиях воздействия на организм человека химических веществ. Даже на уровне отдельного индивидуума это не только острые или хронические отравления (интоксикации), но и транзиторные токсические реакции, снижение реактивности к действию физических, биологических, психических или иных экстремальных факторов, аллергизация и астенизация организма, химический канцерогенез, нарушения репродуктивных функций, эмбриотоксичность, тератогенез и связанные с ними врожденные уродства и т.д. С проявлением токсического процесса на уровне организма могут столкнуться терапевты, педиатры, анестезиологи, гинекологи, неврологи, дерматологи, офтальмологи и врачи многих других специальностей. Понимая это, наши великие предшественники обязательно включали в программы подготовки будущих врачей вопросы токсикологии.
12
Так, уже с середины XIX века в связи с большим числом криминальных отравлений токсикологию как самостоятельный предмет обучения начали преподавать на кафедрах судебной медицины и токсикологии. После Первой мировой войны, когда впервые было применено химическое оружие, студенты медицинских вузов нашей страны вопросы токсикологии изучали на кафедрах патологии и терапии поражений отравляющими веществами и кафедрах санитарно-химической защиты. Уроки Второй мировой войны привели к созданию кафедр военной медицины, где одним из основных предметов обучения также была токсикология. Конец XX и начало XXI веков ознаменовались большим количеством техногенных аварий и катастроф, что и послужило основанием для введения самостоятельной учебной дисциплины «Токсикология и медицинская защита», которую студенты медицинских вузов изучали на кафедрах экстремальной и военной медицины, переименованных в 2008 году в кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф. По этой дисциплине были написан учебник и несколько учебных пособий, большинство из которых вышли в 2004-2011 годах и получили гриф-рекомендацию учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России. Кроме того, только за период с 2004 по 2009 год более 60 преподавателей из различных учебных заведений нашей страны прошли переподготовку и усовершенствование по вопросам, связанным с методикой преподавания токсикологии студентам медицинских вузов.
На этом фоне в период с ноября 2010 г. по апрель 2011 г. соответствующими приказами
