CC BY
469
Обзоры литературы
Краснуха
Л. Л. Нисевич
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
В последние годы краснуха в России приобрела особую эпидемиологическую и социальную значимость. Это обусловлено высоким уровнем заболеваемости с выраженной тенденцией к росту, увеличением врожденной патологии у детей, часть которой не в последнюю очередь обусловлена вирусом краснухи. Велик и экономический ущерб, наносимый врожденной краснухой. В связи с этим очень важна информированность инфекционистов, эпидемиологов, вирусологов, акушеров-гинекологов, педиатров и неонатологов о состоянии и масштабах распространения краснушной инфекции и значимости ее в патологии ребенка.
Вирус краснухи — возбудитель антропонозной инфекции, протекающей в двух формах: легкого инфекционного экзантематоза, примущественно в детском возрасте, и тяжелого системного поражения органов и тканей, развивающегося при внутриутробном поражении плода. Вторая форма заболевания известна как «врожденная краснуха».
Отмечающийся сдвиг заболеваемости приобретенной краснухой на более старшие возрастные группы населения увеличивает опасность появления синдрома врожденной краснухи.
Вирусная природа краснухи была установлена в 1938 г., однако выделить вирус, идентифицировать его и разработать методику определения специфических антител удалось только в 1962 г. В 1970 г. вирус краснухи был помещен в таксономическую группу семейства «ТодоутСае». Вирус краснухи обладает инфекционной, гемагглютинирующей и комплементсвязы-вающей активностью. Особенностью вируса краснухи является высокое антигенное родство различных штаммов, выделенных в различных регионах. В настоящее время использование моноклональных антител позволяет выявить антигенные различия между различными штаммами, однако в целом можно говорить о наличии одного иммунологического типа вируса.
Краснуха распространена повсеместно — во всех странах мира. Распространение краснухи среди населения и формирование естественного популяционного иммунитета в разных странах мира и разных регионах одной страны неодинаково и зависит от многих факторов: от плотности и подвижности населения, социально-демографических условий. Поэтому в городах с большим количеством детских коллективов заболеваемость краснухой выше, чем в сельской местности. Пики (повышения) заболеваемости краснухой наблюдаются примерно через равные интервалы времени. Эпидемическая цикличность в нашей стране сходна с таковой в разных странах мира до начала массовой вакцинопрофилактики.
Особенностью краснухи является выраженная зимне-весенняя сезонность как в эпидемические, так и межэпидемические годы. На первые пять месяцев года приходится до 60—70% годовой заболеваемости. Спорадические случаи краснухи наблюдаются в течение всего года.
Краснуху называют «болезнью тесного контакта» [1], поэтому в Советском Союзе чаще всего болели дети раннего и дошкольного возраста, когда начинали посещать детские дошкольные учреждения. Этим же объясняется более высокая заболеваемость краснухой в многодетных семьях, детских медучреждениях, общежитиях. По данным В. И. Мешаловой [2] заболеваемость детей, посещающих детские сады в 4 раза, а посещающих ясли — в 8 раз выше заболеваемости детей соответствующего возраста, находящихся в домашних условиях.
Краснуха, как правило, имеет легкое течение, осложнения краснухи редки. Наиболее серьезным осложнением является энцефалит (1 на 5000—6000 случаев). Артрит как осложнение краснухи чаще наблюдается у взрослых. К редким осложнениям относится тромбоцитопеническая пурпура, связанная с аутоиммунным механизмом (1:3000 случаев).
Кроме типичной формы краснухи наблюдаются и атипичные: стертая форма может проявляться субфебрилитетом, либо небольшими катаральными проявлениями со стороны верхних дыхательных путей, либо сыпью, напоминающей аллергическую, но без интоксикации. Инаппарантная (бессимптомная) форма краснухи клинически не проявляется и регистрируется по достоверному нарастанию титра антител при серологическом исследовании сыворотки крови. Соотношение типичных и атипичных форм колеблется от 1:1 — 1:4 у детей; и от 1:4 до 1:8 — у взрослых [3, 4].
Имеется прямая зависимость заболеваемости краснухой от количества восприимчивых лиц в каждой возрастной группе, то есть от количества серонегативных, кроме детей второго полугодия жизни, где при очень низкой иммунной прослойке (18—20%) отмечается наименьшее количество заболевших. Это, по-видимому, связано с тем, что в подавляющем большинстве случаев дети воспитываются в домашних условиях и имеют ограниченное количество контактов. В первом полугодии жизни количество сероположительных составляет 80—85% (как правило, это дети с материнскими антителами). Ко второму полугодию количество сероположительных лиц резко снижается в связи с утратой материнского иммунитета. Наибольшее количество сероположительных (90—95%) определяется в возрасте 35—50 лет. В сельской местности и малых городах иммунная прослойка значительно ниже, чем в мегаполисах.
Наибольшая напряженность гуморального противок-раснушного иммунитета (средний геометрический титр антител и частота обнаружения антител в высоких титрах) определяется у детей в возрасте 8—10 лет; в течение нескольких лет держится на довольно высоком уровне, а затем начинает медленно, но неуклонно снижаться. В среднем формирование коллективного иммунитета завершается к 12—14 годам. В малых населенных пунктах формирование естественного иммунитета к краснухе заканчивается на несколько лет позже, и напряженность иммунитета значительно ниже [5—7].
На формирование естественного иммунитета оказывает влияние ряд факторов. Так, например, было отмечено достоверное снижение напряженности иммунитета к краснухе у детей в возрасте 6—7 лет. Это снижение было связано с тем, что при поступлении в школу объединяются дети, посещавшие и не посещавшие детские дошкольные учреждения. Аналогичное снижение напряженности иммунитета к краснухе отмечалось также в возрасте 16—18 лет. Это можно объяснить тем, что по окончании школы из малых населенных пунктов в большие города устремляется большое количество молодых людей для поступления в институты, училища и для устройства на работу [5, 8]. При формировании естественного иммунитета к краснухе в каждой возрастной группе имеется определенное количество серонегативных лиц, то есть восприимчивых к краснухе, и количество сероположительных лиц в популяции никогда не достигает 100%. При этом особенно важным является определение количества серонегативных женщин. По данным различных авторов процент серонегативных женщин колебался от 12 до 23% [4, 9]. Было высказано мнение, что если процент серонегативных женщин в популяции достигает 20%, создается опасность возникновения эпидемических вспышек [10, 11].
У лиц, долгие годы не имевших контакта с больными краснухой, уровень иммунитета снижается, и при повторной встрече с вирусом краснухи может произойти реинфицирование. Как правило, оно не сопровождайся какими-либо клиническими проявлениями и единственным признаком является прирост титра антител (бустер-эффект). При первичном инфицировании специфические антитела представлены как классом 1дЭ, так и 1дМ. При реинфицировании специфические антитела представлены исключительно 1дС антителами; нарастание титра антител начинается раньше и происходит быстрее, чем при первичной инфекции. В дальнейшем наблюдается тенденция к быстрому падению уровня антител (в течение 2—3 месяцев).
На основании вышеизложенного В. Н. Мешалова [12] предложила ввести термины: «истинно восприимчивые» — для тех, кто раньше не имел контакта с вирусом краснухи, и «серологически восприимчивые» или «потенциально восприимчивые» — для тех людей, которые ранее инфицировались вирусом краснухи, но исходные титры специфических антител у них были низкими или антитела к краснухе вообще отсутствовали. Однако, в отдельных случаях реинфицирование может принимать генерализованную форму даже у вакцинированных в прошлом женщин. Есть данные [13], что вирус краснухи у части беременных может преодолевать остаточный иммунитет и при контакте с больным краснухой вызвать заболевание как клинически выраженное, так и в бессимптомпой форме, несмотря на наличие в сыворотке крови беременных антигемагглю-тининов к вирусу краснухи в титрах 1:8 — 1:16 и даже 1:32. При этом происходит и заражение плода с развитием различных тяжелых эмбриофетопатий.
Следует отметить, что эти сероэпидемиологиче-ские наблюдения проводились до конца 80-х годов. Ситуация существенно изменилась после распада Советскою Союза. В разных регионах бывшего Союза значительно возросли миграционные процессы, появи-
лись сотни тысяч вынужденных переселенцев. В связи с тем, что инфекции, передающиеся воздушно-капельным путем, распространяются особенно быстро в местах скопления людей, то последствия не замедлили сказаться: нарушились все, ранее изученные закономерности формирования естественного противокрас-нушного иммунитета и иммунной прослойки.
В последнее десятилетие резко сократилось число мест в детских дошкольных учреждениях. В Москве с 1995 года закрылись практически все ясли. Это привело к тому, что к фертильному возрасту приблизились высоко восприимчивые к краснухе девочки, не посещавшие детские дошкольные учреждения. Средние показатели заболеваемости краснухой в последние годы значительно возросли. В 1999—2000 гг. имел место чрезвычайно высокий подъем заболеваемости краснухой, в ряде субъектов Российской федерации показатели составили 1000—1900 на 100 тысяч населения.
По данным ряда авторов [14, 15] в последнее время при серологическом обследовании разных коллективов антитела к краснухе были выявлены только у 47—67% девочек 12—15 лет. По данным Р. Г. Десятсковой [16] при обследовании 394 беременных женщин с подозрением на краснуху первичная краснуха была выявлена у 70,8%. При обследовании 283 человек из очагов предполагаемых источников инфекции краснуха была серологически подтверждена у 58,7%.
Проведенное нами скрининговое обследование 2300 беременных, небеременных женщин, мужчин в возрасте 18—45 лет на наличие антигена вируса краснухи в клетках осадка мочи выявило у 20—25% обследованных персистенцию вируса краснухи [17]. Приведенные данные серологического и вирусологического обследования последних лет являются очень тревожными.
В настоящее время создалась ситуация, аналогичная таковой в странах Европы и Северной Америки до начала массовой вакцинации: тогда доля восприимчивых взрослых достигла 20—40%, а в более изолированных районах — 60%.
Единственным и естественным резервуаром и источником вируса краснухи является больной человек, однако, установить этот источник удается далеко не всегда. Источником заболевания краснухой может быть ребенок, родившийся от инфицированной матери. Известно, что дети с врожденной краснухой могут распространять вирус до 3-х лет после рождения [18, 19]. Краснушная инфекция беременной, которая привела к выкидышу или мертворождению, может быть опасна и для последующей беременности, если между выкидышем или мертворожденным и новым зачатием не прошло полгода [20].
Как было отмечено выше, краснуха очень часто протекает в бессимптомной или стертой форме и не всегда распознается даже в очагах инфекции или во время эпидемических вспышек. Диагностика спорадических случаев краснухи представляет еще большие трудности. По данным многих авторов [17, 21] беременные женщины в подавляющем большинстве случаев переносят краснуху в атипичной форме.
Доказательством может служить исследование по изучению показателей гуморального противокраснуш-ного иммунитета детей 1—5 лет с различными врож-
денными пороками развития, которые часто связывают с врожденной краснухой.
Были изучены частота обнаружения антител к краснухе, средний геометрический титр антител, а также частота обнаружения антител в высоких титрах у 112 детей с врожденными пороками развития, а также у 112 их матерей. Для сравнения было обследовано 150 практически здоровых детей и их матерей [8]. Было установлено, что у детей с врожденными пороками развития все изученные показатели гуморального про-тивокраснушного иммунитета оказались значительно выше, чем у практически здоровых детей. Известно, что у детей с врожденной краснухой длительно сохраняется напряженный иммунитет к краснухе.
У матерей больных и здоровых детей антитела к краснухе выявлялись практически с одинаковой частотой, однако напряженность иммунитета к краснухе (средний геометрический титр антител и обнаружение их в высоких титрах) у матерей детей с аномалиями развития были достоверно выше, чем у матерей практически здоровых детей.
Разумеется, нельзя исключить, что какая-то часть детей с врожденными пороками развития переболела краснухой в постнатальном периоде, а врожденные пороки развития могли быть связаны с внутриутробной инфекцией некраснушной этиологии или с иными причинами. Однако, если учесть, что показатели гуморального иммунитета к краснухе у практически здоровых детей и их матерей не отличались от таковых в популяции, то можно полагать, что часть матерей больных детей перенесла краснуху в атипичной форме в ранние сроки беременности, и врожденные аномалии развития явились результатом внутриутробно перенесенной краснухи. Вместе с тем у всех матерей детей с врожденными пороками развития в анамнезе отсутствовали сведения о перенесенной краснухе во время беременности или о контакте с больным краснухой.
Обследование различных групп живых и умерших новорожденных [5, 8, 22, 23] с врожденной краснухи, подтвержденной лабораторно, и анализ анамнестических данных их матерей показал, что лишь в единичных случаях женщины отмечали заболевание или контакт с больным краснухой во время беременности. При этом 55—60% имели многочисленные контакты с детьми (многодетные семьи, проживание в коммунальных квартирах, общежитии, работа в детских коллективах: ясли, детсад, школа, больница). 30—40% женщин отметили, что во время беременности они перенесли острые лихорадочные заболевания. У некоторых из них в анамнезе была «аллергическая сыпь».
Представленные данные свидетельствуют о том, что манифестная форма краснухи составляет лишь небольшую часть заболеваний краснухой, поэтому истинные цифры заболеваемости краснухой неизвестны.
Используя метод последовательного анализа Валь-да, нами совместно с Е. В. Бахмут [8] разработаны прогностические признаки вероятного инфицирования беременных женщин краснухой. При отсутствии массовой вакцинопрофилактики и возможности серологического обследования всех беременных женщин в женских консультациях рекомендуется проводить опрос беременных по предлагаемым ниже вопросам: социальный статус, наличие многочисленных контактов с детьми
(дома или на работе), наличие хронических заболеваний и их обострение во время беременности, наличие очагов хронической инфекции, острые респираторные заболевания во время беременности, затяжные лихорадочные заболевания, так называемые «аллергические сыпи», лимфадениты неустановленной этиологии, отсутствие указаний на заболевание краснухой в детстве, наличие в акушерском анамнезе выкидышей, мертворож-дений, рождение детей с врожденными уродствами и аномалиями развития или неонатальная смерть незадолго до настоящей беременности, безусловно, заболевание краснухой или контакт с больным краснухой.
При положительных ответах на 3—5 вопросов беременную женщину в обязательном порядке необходимо обследовать на наличие специфических 1дМ антител для решения вопроса о целесообразности сохранения беременности. Следует подчеркнуть, что положительные ответы на ряд вопросов являются также основанием для обследования беременной женщины в целях раннего выявления широкого спектра возбудителей внутриутробных инфекций (цитомегаловирус, герпес, токсоплазмоз и др.)
Для диагностики краснухи используется вирусологический метод (выделение вируса или антигена из различных биологических субстратов) и серологические методы, направленные на обнаружение специфических антител и выявление сероконверсии. Выделение и идентификация вируса краснухи — весьма трудоемкая процедура, требующая длительного времени (не менее 3-х недель) и специальных условий. Вирус размножается медленно и накапливается обычно в невысоких титрах. Кроме того, вирус обладает слабой цитопатической активностью [5, 16, 24]. Эффективность вирусологического метода очень невысока.
В лабораторной практике наиболее широко применяются серологические методы диагностики. В процессе инфекции формируется несколько видов вирусспе-цифических антител.
Первыми появляются антигемагглютинины: за 2—3 дня до начала высыпаний, достигают максимального уровня через 2—3 недели и могут определяться в сыворотке крови на протяжении всей жизни, хотя уровень их со временем снижается. Вируснейтрализующие антитела появляются в период высыпаний, достигая максимального уровня через 2—3 недели и сохраняются пожизненно.
Комплементсвязывающие антитела появляются через 1—5 дней от начала высыпания, достигают пика через 1—2 месяца, после чего начинают исчезать. Описанные виды антител определяются как во фракциях 1дС, так и 1дМ. Специфические 1дМ антитела появляются при первичной инфекции, достигая максимального уровня через 10—14 дней. В течение нескольких дней их титры превышают титры специфических 1дС антител, затем количество 1дМ антител постепенно снижается. В среднем специфические 1дМ антитела циркулируют в крови на протяжении 60 дней, но могут определяться в сыворотке крови и через 100 дней. В отдельных случаях краснушные 1дМ антитела выявляются в течение 2—3 лет после заболевания [25]. Если подтверждение диагноза по 1дМ фракции основано на самом факте обнаружения этих специфических иммуноглобулинов как показателя «свежей» инфекции, то
выявление 1дС антител должно носить количественный характер, так как эти антитела определяются у подавляющего большинства взрослого населения. Для выявления специфических 1дМ антител широко используется весьма чувствительный ИфА метод. Однако, следует иметь в виду, что иногда могут быть ложно положительные результаты, обусловленные выявлением ревматоидного фактора [16].
В последние годы разработан ИфА тест [26, 27] для дифференциации 1дС антител разной авидности. Низкоавидные антитела (индекс авидности не превышает 30%) выявляются в течение двух месяцев от начала заболевания. У лиц, перенесших краснуху в отделенном прошлом и при реинфекции низкоавидные антитела не обнаруживаются. В этих случаях выявляются антитела с высокой авидностью (индекс авидности превышают пороговую величину и достигает 100%). Эти методы наиболее успешно применяются для диагностики постнатальной краснухи.
Данные официальной статистики практически не отражают истинные показатели частоты врожденной краснухи и смерти плодов и новорожденных с синдромом врожденной краснухи. В первую очередь это связано с трудностями прижизненной диагностики. Многообразие и сходство клинических проявлений внутриутробной инфекции, вызываемой вирусами краснухи, цитомегалии, вируса простого герпеса, а также возбудителем токсоплазмоза весьма затрудняет этиологическую расшифровку врожденных инфекций. Часто отсутствует анамнез течения беременности и сведения о контакте или заболевании краснухой женщины во время беременности, не всегда проводится вскрытие плодов и умерших новорожденных с экстремально низкой массой тела с малым сроком гестации. Но даже в случаях выявления у плодов и умерших новорожденных при патологоанатомическом исследовании врожденных пороков развития и множественных фетодисп-лазий вирусологическое исследование не проводится.
Как правило, внутриутробная инфекция имеет смешанную этиологию, и при морфологическом исследовании выявляются практически сходные изменения тканей. Лишь в отдельных случаях можно поставить диагноз врожденной моноинфекции.
В настоящее время в зарубежной и отечественной литераторе широко освещается роль цитомегаловиру-са, вируса простого герпеса, хламидий, микоплазм, уреаплазм, гарднереллы, грибов в перинатальной патологии, и лишь единичные исследования посвящены изучению краснухи.
Диагностика врожденной краснухи практически нигде не проводится; в стране регистрируются лишь единичные случаи (8—10), тогда как по экспертной оценке число случаев при таком высоком уровне заболеваемости должно составлять не менее 350—500 случаев.
Установлено, что синдром врожденной краснухи выявляется лишь у 15—20% новорожденных, родившихся от матерей, перенесших краснуху во время беременности как в типичной, так и в атипичной формах, но если проводить наблюдение за детьми, родившимися от этих матерей в течение нескольких лет, то тяжелая врожденная патология выявляется у 85—90% [28].
Описанная Греггом триада врожденных дефектов развития, характерная для врожденной краснухи (врож-
денный порок сердца, катаракта, глухота) — явление крайне редкое: вот уже более 30 лет в литературе не встречается классического описания этой триады.
Результаты патоморфологического и вирусологического исследования отпечатков органов плодов, умерших новорожденных и детей, умерших на первом году жизни, а также исследования по изучению врожденной краснухи у новорожденных с лабораторным подтверждением [5, 23, 29, 30] выявили разнообразные клинические и морфологические проявления врожденной краснухи.
Врожденная краснуха характеризовалась генерализованным поражением многих органов и систем, в большинстве случаев с формированием множественных неклассифицированных изолированных или системных пороков развития органов и тканей центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, бронхо-легочной, мочеполовой, костно-суставной системы, различные поражения желудочно-кишечного тракта.
Кроме врожденных пороков развития органов и тканей выявлялись различные дизэмбриогенетические стигмы в виде внешних дизрафических нарушений, брахицефалия, микрогнатия, деформация ушных раковин, пупочные и паховомошоночные грыжи, криптор-хизм, гипоспадия, дисплазия тазобедренных суставов, шестипалость, синдактилия, поперечная борозда на ладонях, косолапость, а также хромосомные аномалии. Многие из этих пороков были диагностированы только на аутопсии.
Часто врожденная краснуха отягощалась присоединением бактериальной инфекции, одним из источников которой могли быть очаги хронической инфекции у матери, особенно урогенитальной системы. При этом в случае смерти ребенка в раннем неонатальном периоде при патологоанатомическом исследовании обнаруживались множественные септикопиемические очаги (фибринозный плеврит, абсцедирующая пневмония, менингоэнцефалит, вентрикулит, язвенно-некротический энтероколит). Почти у каждого второго ребенка наблюдалась затяжная желтуха.
Множественность поражения плода при краснухе объясняется существованием хронической инфекции у плода. Развитие дефектов у новорожденных связано с периодом детерминации различных органов у плода: мозга — на 3—11 неделе; органа слуха — на 7—13 неделе; органа зрения и сердца — на 4—7 неделе; неба — на 10—12 неделе; третий период поворота кишечника происходит на 12—16 неделе; при инфицировании на 13—16 неделях гестации может развиться глухота и ретинопатия.
В зависимости от сроков гестации, на которой произошло инфицирование, различают инфекционные бластопатии, эмбриопатиии и фетопатии. В таблице 1 представлена их краткая характеристика.
Из таблицы видно, что даже при инфицировании в третьем триместре беременности может развиться такое тяжелое поражение центральной нервной системы как, менингоэнцефалит, проявляющийся у ребенка в более позднем возрасте умственной отсталостью.
Приказ МЗ Рф ^ 302 от 28.Х11 1993 года «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» регламентирует прерывание беременности при заболевании краснухой
или при контакте с больным краснухой до 12 недели гестации. Однако, если учесть, что тяжелая патология и дефекты развития выявляются у новорожденных, которые были инфицированы в более поздние сроки, а также тот факт, что проникновение вируса в кровь на 7—10 дней опережает клинические проявления краснухи, то необходимость прерывания беременности при инфицировании женщины вирусом краснухи на 14—16 неделях гестации станет очевидной.
Существуют различные мнения о роли врожденных пороков развития в перинатальной и младенческой смертности. Есть данные, что врожденные пороки развития являются причиной рождения мертвого ребенка в 35,5% случаев [31], и частота врожденных пороков развития среди недоношенных в 3—4 раза выше, чем у доношенных [32]. Авторы полагают, что формирование пороков развития, невынашивание беременности и преждевременные роды тесно взаимосвязаны между собой и имеют единый патогенез.
На основании результатов патологоанатомического и вирусологического исследования отпечатков органов 400 плодов, умерших новорожденных и детей, умерших на первом году жизни [30], мы установили, что из 53 случаев мертворождений врожденные пороки развития органов, несовместимые с жизнью, были выявлены лишь в 19,5%. При этом среди детей с врожденными пороками развития как умерших в неонатальном периоде, так и на первом году жизни недоношенных было в 1,9 и 2,1 раза достоверно меньше, чем доношенных. Ведущее место в мертворождений и смерти в перинатальном периоде занимает генерализованная хроническая инфекция с формированием множественных фето-дисплазий (тканевых аномалий развития). Врожденные пороки развития органов играют менее существенную роль в мертворождении и смерти в неонатальном периоде. Однако значение их как причины смерти возрастает с увеличением возраста умерших.
Полученные нами данные оказались более созвучны результатам мониторингового исследования врожденных пороков развития в крупном промышленном городе, проведенного ]. А. Лещенко с соавторами [33]. Авторами было установлено, что врожденные пороки развития приобретают особенно большое значение в постнеонатальной смертности, а также в позднем нео-натальном периоде. Минимальный удельный вес врожденные пороки развития имели в структуре перинатальной смертности, в том числе в обеих составляющих: мертворождении и ранней неонатальной смертности.
Таким образом, если инфицирование произошло в эмбриональном периоде и сформировался порок развития органа или органов, то это часто не препятствовало дальнейшему течению беременности; дети рождались в срок и жили в течение довольно длительного времени. Непосредственной же причиной смерти этих детей в постнеонатальной периоде и на первом году жизни были даже не столько пороки развития, сколько интеркур-рентные острые респираторные вирусные заболевания и токсическая форма гриппа, которые протекали у них крайне тяжело, в 35% случаев с геморрагическим компонентом, в 80% случаев с развитием пневмоний и присоединением бактериальной инфекции [30].
Без специальных методов исследования диагноз врожденной краснухи поставить практически невозможно. Как было отмечено выше, выделение вируса из различных биологических субстратов и из материалов аутопсии является малоэффективным. Так, при заражении культуры ткани 1168 материалами, полученными при жизни и посмертно, различные цитопатические агенты были выявлены только в 8% случаев [5, 24].
Вирус краснухи удавалось выделить из околоплодных вод, ворсинок хорион, полученного от беременных женщин с помощью абдоминального амниоценте-за. В минимальных количествах такого материала оказалось возможным обнаружить геном вируса краснухи, применяя полимеразную цепную реакцию [34, 35]. Это чувствительная специфическая реакция, однако методика является дорогостоящей и требует специального оборудования и условий. Иногда могут возникать трудности в интерпретации результатов.
Диагностика врожденной краснухи чаще всего проводится с помощью серологических методов: выявление специфических антител. Известно, что IgG антитела передаются ребенку пассивно от матери, а IgM антитела организм плода продуцирует самостоятельно. Трудность заключается в том, что у новорожденных с хронической генерализованной инфекцией в условиях массивной антигенной стимуляции и в связи с незрелостью иммунной системы часто имеет место иммунологическая толерантность (неспособность продуцировать антитела).
По нашим данным [24, 29] специфические IgM ан-гитела выявляются менее, чем у трети новорожденных с врожденной краснухой. Thomas H. et al. [27] было показано, что и созревание иммунного ответа и в смысле образования высокоавидных специфических IgG происходит аномально медленно. Так, у 40% де-
Таблица 1. Характеристика внутриутробных поражений
Тип поражения Срок гестации Характер поражения
Бластопатии 0—14 дней Гибель клетки или гибель зародыша; выкидыш или формирование системной патологии, сходной с генетическими заболеваниями. Продуктивные реакции с присутствием макрофагальных элементов. Воспалительные реакции отсутствуют.
Эмбриопатии 15—75 дней Пороки развития на органном или клеточном уровне. Выкидыш.
Ранние фетопатии 76—180 дней Развитие генерализованных воспалительных реакций с преобладанием альтеративного и эссудативного компонентов с исходом в фиброзно-склеро-тические деформации органов. Возможно прерывание беременности.
Поздние фетопатии 181—280 дней Развитие манифестных воспалительных реакций с поражением различных органов (энцефалит, гепатит, пневмония, тромбоцитопения и др.).
тей с врожденной краснухой низкоавидные антитела выявляли до 3-х лет.
Мальчиков среди новорожденных с иммунологической толерантностью было достоверно больше, чем девочек. По всей вероятности, формирование иммунологической толерантности в какой-то степени определяется генетическим фактором — принадлежностью к определенному полу.
В литературе имеются данные [19, 36], что у детей с наличием 1дМ антител отмечаются более тяжелые клинические проявления болезни. Совместно с Е. В. Бахмут [29] мы проанализировали особенности периода ранней адаптации и клинические проявления у детей с врожденной краснухой с наличием специфических 1дМ антител и у детей без антител к вирусу краснухи.
Проведенный анализ позволил установить, что в обеих группах выявлялись все известные признаки нарушения адаптации. У детей с антителами значительно чаще, чем у детей с иммунологической толерантностью выявлялись синдром дыхательных расстройств, нарушение гемоликвородинамики, надпочечниковая недостаточность и геморрагический синдром; несколько реже — отечный синдром и снижение массы тела более, чем на 10%. Однако, клинические проявления врожденной краснухи у детей с иммунологической толерантностью к вирусу краснухи и с наличием специфических антител были практически одинаковыми. С одинаковой частотой в обеих группах выявлялись врожденные пороки развития, наблюдался затяжной желтушный синдром, бактериальные осложнения. Существенные различия у детей были отмечены в отношении поражения центральной нервной системы: у детей с наличием антител чаще диагностировали менингоэн-цефалит, а у детей с иммунологической толерантностью — перинатальную энцефалопатию инфекцион-но-гипоксического генеза. При длительном наблюдении за детьми с врожденной краснухой было отмечено, что заболеваемость и летальность у детей на первом году жизни были практически одинаковыми. У части детей с иммунологической толерантностью диагноз, первоначально расценивающийся как перинатальная энцефалопатия в связи со стойкими очаговыми изменениями центральной нервной системы, к шести месяцам жизни ребенка уже не вызывал сомнения во внутриутробно перенесенном менингоэнцефалите. У детей дошкольного возраста отмечалась задержка психомоторного развития с отставанием физического и речевого развития, дети начинали посещать школу на 2—3 года позже сверстников, или сразу же определялись в школу для умственно отсталых. По-видимому, только период ранней адаптации у детей с иммунологической толерантностью протекает сравнительно доброкачественно.
В ряде случаев диагноз врожденной краснухи можно поставить на основании серологического обследования их матерей. По результатам вирусологического и серологического обследования 379 новорожденных с внутриутробной патологией у 102 была диагностирована врожденная краснуха [5, 24]. При этом у 29 детей ни вирусов при жизни или посмертно, ни специфических 1дМ антител в сыворотке крови не было выявлено. Диагноз врожденной краснухи был установлен на основании результатов серологического обследования
их матерей. В сыворотках крови матерей обнаруживались специфические IgG антител в высоких титрах (1:256 и выше), в ряде случаев с четырехкратной или более высокой сероконверсией: понижением или повышением титра антител. В 40% случаев титр антител достигал 1:4096 и в ряде случаев был, вероятно, выше (максимальное разведение сыворотки крови составляло 1:4096). При этом, что очень важно, у матерей были выявлены специфические IgM антитела.
Поскольку у новорожденных специфические антитела часто не выявляются даже при наличии вируса, а выделение вируса недостаточно эффективно, можно использовать быстрый культуральный метод для выявления антигена вируса краснухи в пуповинной и периферической крови с последующей идентификацией в реакции непрямой иммунофлуоресценции. РНИф можно использовать и для выявления антигена в мазках из носоглотки, в клетках осадка мочи, в отпечатках органов умерших [23, 24, 37]. Преимуществом РНИф является возможность поиска широкого спектра возбудителей в одной пробе.
Подтверждение диагноза врожденной краснухи должно быть основано на результатах комплексного применения как минимум двух методов: вирусологического (выявление антигена вируса или ДНК) и серологического (выявление специфических антител ребенка с внутриутробной патологией). При этом, учитывая частое отсутствие у ребенка краснушных антител, необходимо обязательное серологическое обследование матерей.
Лабораторная диагностика краснухи необходима и при разработке и осуществлении программы борьбы с этой инфекцией. Известно, что иммунизация является единственным эффективным средством решения проблемы врожденной краснухи.
Существуют разные подходы к решению этой проблемы. Первый опыт массовой вакцинации детей в возрасте 1—2 лет, проведенный в США в 1969 году, показал, что значительного снижения заболеваемости лиц старше 15 лет не произошло и врожденная краснуха продолжала регистрироваться [38]. В Англии спустя 20 лет была проведена селективная вакцинация девочек-подростков и неиммунных женщин. Целью такого подхода была защита основной группы риска (женщин детородного возраста). «Английская» модель привела к значительному снижению заболеваемости беременных женщин и частота выявления врожденной краснухи. Однако и эта модель не привела к созданию коллективного иммунитета. «Дикий» вирус продолжал циркулировать среди детей. А по мнению Miller Е. [39] риск заражения беременных сохраняется, даже если 23% детей остаются неиммунными. Более успешна комбинированная стратегия, предусматривающая разрыв передачи инфекции путем вакцинации детей и защиту девушек и женщин детородного возраста. В настоящее время комбинированная стратегия вакцинации против краснухи применяется в большинстве стран Европы. Наиболее эффективной является стратегия, направленная на полную элиминацию вируса краснухи из человеческой популяции. Для достижения этой цели используют плановую иммунизацию детей обоего пола, начиная с 12-месячного возраста и детей школьного возраста. При этом
охват прививками подлежащих контингентов должен составлять не менее 95%.
В России прививка против краснухи была включена в календарь прививок только в 1997 году, но вакцинация практически не проводилась из-за отсутствия средств на закупку импортной вакцины. В 2002 году в Новый календарь вакцинопрофилактики была включена вакцинация против краснухи девочек в возрасте в возрасте 11—13 лет. Следует отметить, что в национальные календари иммунопрофилактики из 96 стран только в 17 прививают девочек. Даже если немедленно начнется массовая плановая вакцинация против краснухи, то с сожалением приходится констатировать, что положительных результатов в решении проблемы врожденной краснухи в России можно ожидать не менее, чем через 10—15 лет. А в течение этого времени врожденная краснуха будет одной из причин перинатальной и младенческой смертности.
Литература:
1. Постовит В. А. Детские капельные инфекции у взрослых. — СПб.: Теза, 1997. — С. 90—156.
2. Мешалова В. Н. Краснушная инфекция в детских коллективах. Русанова А. К. // Острые вирусные инфекции у детей: Сб. научн. трудов. — Л., 1981. — С. 128—132.
3. Червонский Г. И. Некоторые вопросы сероэпидемиологии и вакцинопрофилактики краснухи.: Автореф. ... канд. мед. наук. — М., 1971. —15 с.
4. Horstmann D. M. Rubella: the challenge of its control // J. Infect. Dis. — 1971. — V. 123. — P. 487—489.
5. Бахмут E. В. Внутриутробное инфицирование вирусом краснухи.: Автореф. ... канд. мед. наук. — М., 1990. — 14 с.
6. Десятскова Р. Г. Краснуха: биология вируса; сероэпидеми-ология и перспективы вакцинации в СССР.: Автореф. ... докт. мед. наук. — М., 1978. — 48 с.
7. Русанова А. К. Эпидемиологическая характеристика краснухи в условиях крупного города.: Автореф. ... канд. мед. наук. — Л., 1981. — 15 с.
8. Значение иммунологического обследования беременных для ранней диагностики внутриутробной краснухи у плода. / Л. Л. Нисевич и др.// Вопр. охр. мат. и детства. — 1991. — № 4. — С. 38—43.
9. Анджапаридзе О. Г., Червонский Г. И. Краснуха. — М.: Медицина, 1975. — 102 с.
10. Plotkin S. A., Mellman W., Rubella in the distant past as possible cause of congenital transformations // Amer. J. Obst. Gynecol. — 1980. — V. 108 (3). — P. 487—489.
11. Попов В. ф. Эпидемиологические, микробиологические и клинические проблемы аэрозольных и кишечных инфекций. — М.: Иммуноген, 1996. — 1. — С. 121—124.
12. Мешалова В. Н. // Эпидемиология, диагностика и профилактика кишечных, респираторных и природно-очаговых инфекций. Труды НИИЭМ им. Пастера. — 1975. — С. 112—116.
13. Boue A. Reinfection with rubella in pregnant women. / A. Boue, A. Nicolas, M. Montagnon // Lancet. — 1971. — V. 1 (7712). — P. 1251—1253.
14. Попов В. ф. Проблема профилактики краснухи в России / Краснуха. Синдром врожденной краснухи (информационный сборник).: Москва — Санкт-Петербург, 1997 — С. 45—48.
15. Таточенко В. К. Новая тривакцина против кори, краснухи и паротита Приорикс // Вопр. совр. педиатрии. — 2002. — Т. 1. — № 2. — С. 1—4.
16. Лабораторная диагностика краснухи. / Р. Г. Десятскова и др. // Краснуха. Синдром врожденной краснухи (информационный сборник).: Москва — Санкт-Петербург, 1997. — С. 17—23.
17. Нисевич Л. Л. Современные проблемы врожденной краснухи (обзор) // Детский доктор. — 2000. — № 5. — С. 26—30.
18. Persistence of virus in lens for three years after prenatal rubella / Mеnser M. A. et al. // Lancet. — 1967. — V. 2 (7512). — P. 387—388.
19. Rawls W. E. Congenital rubella: the significance of virus persistence // Progr. Mod. Virol. — 1968. — V. 10. — P. 238—285.
20. Первый опыт проспективных и ретроспективных эпидемио-лого-иммунологических исследований в связи с врожденной краснушной инфекцией / Р. А. Канторович и др.// Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунол. —1973. — № 8. — С. 42—48.
21. Plotkin S. A. Birth and death of congenital rubella syndrome // JAMA. — 1984. — V. 25 (15). — P. 2003—2004.
22. Врожденная краснуха и ее роль в развитии внутриутробной патологии / Нисевич Л. Л. и др. // Краснуха. Синдром врожденной краснухи (информационный сборник).: Москва — Санкт-Петербург, 1997. — С. 321—39.
23. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мерт-ворождении. перинатальной и младенческой смерти / Нисевич Л. Л. и др. // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 1—10.
24. К вопросу о диагностике внутриутробной инфекции у новорожденных / Нисевич Л. Л. и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 3. — С. 16—20.
25.Robinson A. / Rubella after anticipated maternal immunity: two cases and review ofliteratura / A. Robinson, M. Lemay, W. L. Vandry // Pediatr. Infect. Dis. — 1994. — V. 9. — P. 812—815.
26. Russeau S., Hedman R. Rubella infection and reinfection distinguished by avidity of IgG (letter) // Lancet. — 1988. — V. 1 (8594). — P. 1108—1109.
27. Persistence of specific IgM and low avidity specific IgG following primary rubella / Thomas H. et al. // J. Virol. Methods. — 1992. — V. 39 (1—2). — P. 149—155.
28. Miller. E. Consequences of confirmed maternal rubella at successive stage of pregnancy / E. Miller, J. E. Cradock-Watson, T. M. Pollok // Lancet. — 1982. — V. 2. — P. 781—784.
29. Клинические проявления врожденной краснухи / Нисевич Л. Л. и др. // Педиатрия. — 1992. — № 10. — С. 6—11.
30. Краснуха / Семериков В. В. и др. // Пермь — Санкт-Петербург — Москва, 2002 . — 174 С.
31. Структура и резервы снижения мертворождении в БССР / И. Б. Дзикович и др. // Научные и организационно-методические аспекты снижения мертворождения в БССР. Сб. На-учн. работ. — Минск, 1990. — С. 30—36.
32. Минков И. П. Роль врожденных пороков развития в патологии детского возраста.: Автореф. ... докт. мед наук. — Киев, 1992. — 41 с.
33. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных в крупном промышленном городе / Лещенко Я. А. и др. // Педиатрия. — 2001. — № 3. — С. 77—81.
34. Reverse transcription and subsequent DNA amplification of rubella virus RNA / Carman W. et al. // J. Virol. Methods. — 1989. — V. 25(1). — P. 21—29.
35.Detection of fetal DNA in maternal blood by PCR (letter, coment) / Hoizgreve W. et al. // Lancet. — 1990. — V. 335(8699). — P. 1220—1221.
36. Cole P. R., Wolinsky J. S. Characterization of immune complexes in progressive rubella panencephalitis // Ann. Neurol. — 1981. — V. 9 (6). — P. 557—562.
37. Аширова А. А. Затяжные желтухи у новорожденных детей: Автореферат ... канд. мед. наук. — М., 1993. — 14 С.
38. Centers for Disease Control. Rubella and congenital rubella syndrome. — United States 1985—1988. MMWR 1989. — № 38. — P. 173—178.
39. Miller E. Rubella in the United Kingdom History // Epidemiol. Infect. — 1991. — V. 107. — P. 31—42.
