CC BY
23химия
ХИМИЯ
УДК 544.6
Корреляция между электронными параметрами и фармакологической активностью сульфаниламидных препаратов
Э.Ф. МагомедоваВ. В. Пиняскин, О.М. Шабанов
Изучению фармакологического действия сульфаниламидов (СА), их метаболитов и связанных с ними побочных эффектов посвящено большое количество работ [1, 4].
Основной и побочный эффекты СА в определённой степени коррелируют не только со структурой их молекул, но и с набором их метаболитов. В связи с этим в исследованиях связи структура-активность для сульфаниламидных препаратов перспективным представляется сочетание квантово-химических расчетов с рассчитанными по компьютерной программе PASS для прогноза спектра биологической активности низкомолекулярных органических соединений на основе их структурных формул.
Компьютерная программа PASS, представленная на web-сайте [5], позволяет предсказывать по структурной формуле соединения свыше 700 эффектов и механизмов действия с точностью ~85 % при скользящем контроле с исключением по одному. Работа PASS основана на анализе зависимостей структура-активность для веществ из выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ. Биологическая активность описывается в PASS качественным образом ("да'Т'нет"). Выдаваемые результаты прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия (Ра) и отсутствия (Pj) каждой активности, имеющие значения от 0 до 1. Поскольку эти вероятности рассчитываются независимо, их сумма не равна единице. Чем больше для конкретной активности еоличина Ра и чем меньше величина Pi( тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте.
В нашей работе предсказание спектра биологической деятельности для СА проводилось при Ра > Р„ и при этом выдавался список разнообразных видов фармакологических активностей, а при Ра > 50 % этот список заметно ссужался, и среди проявляемых активностей неизменно оставались антибактериальная активность и разные виды токсичности. Помимо антибактериальной активности PASS выдавало для СА высокие значения таких активностей, как антивирусная, антивирусная (трахома), антивирусная (гепатит), антивирусная (гепатит С), антивирусная (инфлюэнца) и т. п..
Мы считаем целесообразным акцентировать внимание на следующих результатах: антибактериальная активность, токсичность, мутагенность, эмбриотоксичность.. канцерогенность, тератогенность, а также и на таких квантово-химических данных, как Qns, Чбиц (Дебай).
По значениям Ра токсичности и различным её видам (эмбриотоксичность, токсичность, тератогенность, канцерогенность) СА можно поделить на 3 группы: 1) группа соединений, для которых Ра -0,5; 2) группа соединений, для которых Ра < 0,5; 3) группа соединений, для которых эти виды активностей отсутствуют вообще. Соединения первой группы мы считаем положительными примерами, то есть для них характерно проявление этих видов активностей (+); соединения второй - примерами, обладающими средней токсичностью (*); соединения третьей группы - отрицательными (-), т. е. проявление таких активностей для них мы считаем нехарактерным. Все три группы сульфаниламидов представлены в таблице 1.
По таблице 1 видно, что высокую токсичную, канцерогенную и эмбриотоксичную активность проявляет стрептоцид, а высокую мутагенную, тератогенную и эмбриоток-
сичную активность проявляет сульфадиметоксин. Для остальных соединений проявление высокой токсичности не характерно.
Таблица 1
Различные виды токсичности сульфаниламидных препаратов
Соединение Токсичность Мутагенность Канцероген-ность Эмбрио-токсичность Тератоген-ность
Стрептоцид + * + + —
Сульгин * * — * *
Норсульфазол — * * — —
Сульфадимезин — — — — *
Сульфадиметоксин * + * + +
Фталазол — _ _ — —
(+) - соединения, обладающие высокой токсичностью; {*)- соединения, обладающие средней токсичностью; (—) - соединения, не обладающие токсичностью,
По основному антибактериальному действию СА можно расположить в ряд по убывающей активности (Ра): норсульфазол (0,473), фталазол (0.408), сульфадимезин (0,355), сульфадиметоксин (0,318), сульгин (0,281), стрептоцид (0,259), т е. наибольшая антибактериальная активность получена для норсульфазола, затем для фталазола и т. д.
Квантово-химический подход в нашей работе реализован с использованием таких полуэмпирических методов квантовой химии, как методы РМЗ и МШО (программа РС вАМЕЗЭ). Применение метода РМЗ объясняется тем, что его параметризация имеет ряд достоинств перед остальными. Т. о., с помощью квантово-химических расчётов нами были получены для стрептоцида, сульгина, норсульфазола, сульфадимезина, сульфадиметоксина и фталазола значения таких параметров, как электронная плотность (заряд) на атомах азота (д№) и серы (р8) сульфаниламидной группы и на атоме азота {Цтеп?) несвязанной аминогруппы, а также значения дипольных моментов (ц), энтальпии образования (АН»), расстояния от атома азота до атома углерода бензольного кольца (г (1\1-СЬеп2)). Результаты квантово-химических расчётов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты квантово-химических расчетов соединений СА методом MNDO-PM3
по программе PC GAMMES
Соединение АН,, ccal/mol r(N-Cbenz), 0 А pNoenz, Qs. а. е. I а. е. QNs. а. е. Ц. Debae
Стрептоцид -46,92 1,419 0,09 ; +2,21 -0,45 4,74
Сульгин -25,06 1,419 0,09 +2,28 -0,43 5,72
Норсульфазол 3,58 1,417 0,09 +2,31 i -0,39 6,50
химия
Сульфадимезин -22,70 1,417 0,09 +2,31 -0,41 4,97 ! i
Сульфадиметоксин -89,37 1,415 0,10 +2,30 -0,42 6,36 ;
Фталазол -87,50 1,437 0,06 +2,31 -0,39 9,41 I
Из всех полученных данных квантово-химического расчета для оценки активности СА целесообразным, на наш взгляд, является изучение таких данных, как заряд на атоме азота и заряд на атоме серы (дэ). При этом необходимо рассматривать их как число электронов, которые атом отдал на МО, за вычетом его электронной плотности.
Выбор именно этих дескрипторов связан с тем, что при анализе структурных особенностей СА нами предварительно были выделены основные фрагменты, которые предположительно определяют взаимодействие с биосубстратом и обеспечивают проявление основного эффекта.
R-NH
-iS02-NH:-tf
Рис. 1. Фрагмент структуры СА
Анализ распределения электронной плотности в СА [2] позволяет предположить, что именно сульфамидный фрагмент, отличающийся максимальным разделением зарядов, является наиболее вероятным участком связывания с белковыми группами. Результаты наших расчетов лишь подтверждают данный факт. Так, значения дмьепг (заряд на атоме азота аминогруппы) для всех СА; кроме фталазола; являются одинаковыми, что можно было предположить изначально, т. к, -МН2 группа в исследуемых соединениях имеет одинаковое электронное окружение. С этой точки зрения представляется правильным получение данных с/д;5 и 75. т. к. антибактериальная активность СА определяется именно по сульфаниламидной группе. Помимо того, что полученные данные 'и с/з характеризуют участок связывания с белками плазмы крови, нами получена зависимость антибактериальной активности (Ра) от этих данных СА: чем больше заряд на этих атомах - большой отрицательный на азоте и большой положительный на сере, тем больше антибактериальная активность СА. На основании этой корреляции нами построены графики зависимостей Рэ (антибактериальной активности) от (см.
рис. 2, 3).
0 36 0-34
гэг
0,30 C-.iS
е.ге
Рис. 2. График зависимости активности (Ра) СА от заряда на атоме азота сульфаниламидной группы
22: 2 22 IV. 2 26 2 2« 2.3С 2л1
qs
Рис. 3. График зависимости активности (Ра) СА от заряда на атоме серы (qs) сульфаниламидной группы
В отношении дипольных моментов наши расчетные данные, как и данные [2], свидетельствуют о том, что молекулы СА характеризуются высокими значениями ди-польного момента (ц). Это, очевидно, способствует сильному диполь-дипольному взаимодействию с полярными группами плазменных белков и, как следствие, эффективному связыванию с ними. Опираясь на утверждение авторов статьи [3] о том, что дипольный момент в большей степени, чем другие квантово-химические параметры, зависит от геометрии молекул, можно объяснить известное увеличение дипольного момента от стрептоцида к фталазолу (см. табл. 3). Для сульгина, норсульфазола и сульфадиметоксина значения полученных нами дипольных моментов близки к литературным данным [2]. Значения дипольных моментов стрептоцида и сульфадимезина отличаются от литературных, что можно объяснить степенью приближения использованных эмпирических методов квантовой химии, а для фталазола значение дипольного момента в доступной нам литературе не найдено.
Таблица 3
Соотношение литературных и рассчитанных значений дипольных моментов со структурой СА
Структура ! D3Kcn; Debae ! i йлит, Debae
Н2 —S02" NH, | 4,74 Стрептоцид /■■ \ 5,71 H2 N- V so2-nh-c -nh2- H20 i Сульгин 4 ~:■--■' ¿H ¡ 6,26 5,03
tjj— Норсульфазол i 6,50 6,42
H2N--^)-SO2-NH\n^H3 Сульфадимезин 4,97 7,22
9снз jvT^N 6,36 H2 N-^Vs0 ~NнЛ^-ДоСH3 ¡ Сульфадиметоксин 7,72
Фталазол он 9,41 -
Полученные нами значения энтальпий образования CA и расстояния между атомом азота аминогруппы и углерода (r(N-Cbenz)) не позволили нам установить однозначную корреляцию между ними и активностью CA.
Литература
1. Макаров В.А., Кудрин А.Н., Черных В.П., Дроговоз С.М. Фармакотерапия сульфаниламидными и сульфамидными препаратами. - Киев: Здоровье, 1991. - С. 54.
2. Оганесян Э.Т., Творовский Д.Е., Федьков В.В., Смирнов Л.П. Термодинамический и
квантово-химический подход к обоснованию метаболизма и побочного действия сульфаниламидов // Хим.-фарм. журн. - М.: Медицина. 1999. № 6. - С. 9.
3. Оганесян Э.Т., Погребняк A.B., Гриднев Ю.С. Взаимосвязь электронная структура -
активность пропенона 1.4-карбоксивиниленхалконы и 3-циннамоилкумарины // Хим.-фарм, журн. - М.: Медицина, 1994. № 11. - С. 36.
4. Сыроежкин A.B., Ковалева А.Н., Кадалафт Е., Плетенева Т.В. Применение метода
количественных корреляций структура - свойство (ККСС) с использованием топологического индекса Балабана на примере группы сульфаниламидов II Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. 2000. № 2. - С, 80.
5. http:// www. ibmh. msk. su/ PASS.
