CC BY
10Э.Ф. Магомедова, В.В. Пиняскин, А.Ф. Керемов, Ш. А. Аминова. Связь противоопухолевой активности некоторых азометинов на основе бензидина с электронными параметрами атомов
УДК 544.6
Связь противоопухолевой активности некоторых азометинов на основе бензидина с электронными параметрами атомов
Э. Ф. Магомедова, В.В. Пиняскин, А. Ф. Керемов, Ш. А. Аминова
Азометины - соединения общей формулы ЯЯ'С=КЯ, где Я и Я'- Н, А1к или Аг, Я'-А1к или Аг. Эти соединения применяют в органическом синтезе, главным образом, для получения вторичных аминов и гетероциклических соединений, а также для защиты альдегидной группы, например, при циклизации альдегидов терпенового ряда [1]. Среди азометиновых соединений немало лекарственных препаратов.
Керемовым А.Ф. синтезированы некоторые азометины, которые по предварительным прогнозам обладают ярко выраженной противовоспалительной, противобактери-альной, противоязвенной, противоопухолевой и противомалярийной активностью. Синтезированные азометины идентифицированы как 4,4'-(дисалициден)-диаминодифенил, 4,4'-(ди-пара-нитробензилиден)-диаминодифенил, 4,4'-(ди-пара-диметилоаминобензилиден)-диамино-дифенил, 4,4-(ди-мета-нитробензилиден)-
диаминодифенил (см. рис. 1).
4,4'-(дисалициден)-диаминодифенил 4,4'-(ди-пара-нитробеюилиден)-
диаминодифенил
4,4'-(ди-пара-диметилоаминобензилиден)- 4,4'-(ди-мета-нитробензилиден)- диами-но-диаминодифенил дифенил
Рис. 1. Структурные формулы азометинов
Ранее нами были установлены корреляции структура - активность для сульфаниламидных [2] и имидазольных препаратов, давно применяемых в медицинской практике. Например, на рисунке 3 представлена зависимость антибактериальной активности (Ра) от заряда на атоме азота (qNs) сульфаниламидной группы. Представляет интерес установление подобных корреляций для синтезированных азометинов, используя сочетание квантово-химических расчетов методами MNDO-PM3 по программе PC GAMMES [3] и прогнозов по компьютерной программе PASS.
PASS - компьютерная программа для прогноза спектра биологической активности низкомолекулярных органических соединений на основе их структурных формул [4]. Биологическая активность описывается в PASS качественным образом ("да"/"нет"). Выдаваемые результаты прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия (Pa) и отсутствия (P;) каждой активности, имеющие значения от 0 до 1. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина P;, тем больше вероятность реально обнаружить данную активность в эксперименте [5, 6].
Эта программа позволила предсказать для синтезированных соединений азомети-нового ряда спектр биологической активности. Предсказание проводилось при Ра > 50 %. Программа выдала спектр различных фармакологических активностей, таких как: агонист апоптоза (противоопухолевая), антибактериальная, антитуберкулезная, противовоспалительная, противомалярийная и т. д., но авторы сконцентрировали внимание на противоопухолевой активности, так как для всех исследованных азомети-нов именно эта биологическая активность имела самое большое значение Ра. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Значения противоопухолевой активности синтезированных азометинов по
программе PASS
Соединение Противоопухолевая активность
Ра Р,
4,4'-(ди-4-нитробензилиден)-диаминодифенил 0,930 0,005
4,4'-(ди-3-нитробензилиден)-диаминодифенил 0,926 0,005
4,4'-(ди-4-диметиламинобензилиден)-диаминодифенил 0,925 0,005
4,4'-(дисалициден)-диаминодифенил 0,901 0,006
Квантово-химическими расчетами для синтезированных соединений азометиново-го ряда мы получили значения: Ег (электронная плотность на г-м атоме), qr (эффективный заряд на г-м атоме), ЛН (энтальпия образования соединения), т (дипольный момент). В качестве примера в таблице 2 приведены результаты квантово-химического расчета для молекулы 4,4'-(дисалициден)-диаминодифенила (см. рис. 2). Из подобных данных таблицы 2 для всех четырех азометинов в таблицу 3 мы собрали значения qr и Ег именно на атоме углерода (Ся), так как наши соединения отличаются друг от друга природой радикала у атома Ся, где Я - ОН, - К02, - К(СН3).
19
18
20 14
-J1
17
/
21 H
I 7
,C = N
22
25
47
50
10
46
H
32
288>—N=C,
29
_Л 33 45
23
24
48
49
16 OH
15
41
HO
40
36 42
44
43
Рис. 2. Структура 4,4'-(дисалициден)-диаминодифенила
Сопоставив значения зарядов и плотностей на атоме углерода, связанного с радикалом, со значениями противоопухолевой активности, предсказанной по программе PASS, мы нашли корреляцию этой активности с зарядом и электронной плотностью на атоме углерода: чем больше заряд ( qCR ) на этом атоме углерода, тем меньше противоопухолевая активность. С возрастанием электронной плотности на атоме углерода (Ся) противоопухолевая активность увеличивается. Результаты представлены в таблице 4 и на рисунке 4.
8
Таблица 2
Квантово-химические расчеты электронных параметров атомов для 4,4'-(дисалициден)-диаминодифенила
Номер Тип Заряд Электронная Номер Тип Заряд Электронная
атома атома атома плотность атома атома атома плотность
1 С - 4,0227 26 C - 4,0227
0,0277 0,0277
2 С - 4,0941 27 C - 4,0941
0,0941 0,0941
3 С - 4,1246 28 C - 4,1246
0,1246 0,1246
4 С - 4,0553 29 C - 4,0553
0,0553 0,0553
5 С - 4,0615 30 C - 4,0615
0,0615 0,0615
6 С - 4,1046 31 C - 4,1046
0,1046 0,1046
7 N - 5,0372 32 N - 5,0372
0,0372 0,0372
8 C - 4,0329 33 C - 4,0329
0,0329 0,0329
9 C - 4,1133 34 C - 4,1133
0,1133 0,1133
10 C 0,1516 3,8484 35 C 0,1516 3,8484
11 C - 4,2166 36 C - 4,2166
0,2166 0,2166
12 C - 4,0409 37 C - 4,0409
0,0409 0,0409
13 C - 4,1558 38 C - 4,1558
0,1558 0,1558
14 C - 4,0497 39 C - 4,0497
0,0497 0,0497
15 O - 6,1903 40 O - 6,1903
0,1903 0,1903
16 H 0,1903 0,8097 41 H 0,1903 0,8097
17 H 0,1105 0,8895 42 H 0,1105 0,8895
18 H 0,1126 0,8874 43 H 0,1126 0,8874
19 H 0,1086 0,8914 44 H 0,1086 0,8914
20 H 0,1209 0,8791 45 H 0,1209 0,8791
21 H 0,0870 0,9130 46 H 0,0870 0,9130
22 H 0,1011 0,8989 47 H 0,1011 0,8989
23 H 0,1014 0,8986 48 H 0,1014 0,8986
24 H 0,1121 0,8879 49 H 0,1121 0,8879
25 H 0,1084 0,8916 50 H 0,1084 0,8916
Таблица 3
Результаты квантово-химических расчетов
Соединение ЛН, кДж/мол Ес qсR, эфае. т, БеЬае
пп'-(ди-3-нитробензилиден)-диаминодифенил 190,0771 4,0262 -0,0262 5,9098
пп'-(ди-4-нитробензилиден)-диаминодифенил -190,1055 4,4023 -0,4023 2,3994
пп'-(дисалициден)-диаминодифенил -157,9347 3,8484 0,1516 1,5261
пп'-(ди-4-диметиламинобензилиден)-диаминодифенил -171,3712 3,9732 0,0268 2,6242
Таблица 4
Противоопухолевая активность соединений азометинов, заряды ( дс ) и плотности (Ес )
Соединение Ра Ес CR qсR, эф. а. е.
пп'-(ди-4-нитробензилиден)-диаминодифенил 0,930 4,4023 -0,4023
пп'-(ди-3-нитробензилиден)-диаминодифенил 0,926 4,0262 -0,0262
пп'-(ди-4-диметиламинобензилиден)-диаминодифенил 0,925 3,9732 0,6242
пп'-(дисалициден)-диаминодифенил 0,901 3,8484 0,1516
Рис. 3. Зависимость антибактериальной активности (Ра) СА от заряда на атоме азота (я^) сульфаниламидной группы
Рис. 4. Зависимость противоопухолевой активности (Ра) новых азометинов от заряда (qс )
-0,45 -0,35 -0,25 -0,15 -0,05 0,05 0,15 0,25
0
Анализ полученных данных для новых синтезированных азометинов наглядно демонстрирует возможность применения сочетания квантово-химических расчетов и расчетов по программе предсказания спектра биологической активности PASS для целенаправленного синтеза лекарственных препаратов с определенной фармакологической активностью.
Литература
1. Краткая химическая энциклопедия / Под ред. И. А. Кнунянц. - М.: Советская энцикло-
педия, 1967. - С. 898.
2. Магомедова Э. Ф., Пиняскин В.В., Шабанов О.М. // Вестник ДГУ. 2004. № 1. - С. 27 -
32.
3. Schmidt M. W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S. T., Gordon M.S., Jensen J.J., Koseki S.,
Matsunaga N. , Nguyen K.A., Su S., Windus T.L., Dupuis M., Montgomery J.A. // J. Com-put. Chem. 14, 1347 - 1363 (1993).
4. http:// www. ibmh. msk. su/ PASS.
5. http:// www. chem/ msu /rus/ publ./Poroykov/welcome. html
6. Лагунин А.А., ФилимоновД.А., ПоройковВ.В. // Хим.-фарм. журн. 35(7), 28 (2001).
