CC BY
42
Клштна пед1атр1я
УДК 616.3:616.37-008.831-008.6]-053.2-085
МАРУШКО Ю.В., ТОЛИКА Ю.1. Нацюнальний медичний унверситет¡мен/ О.О. Богомольца, м. Ки!в
корещя вторинноТ недостатносл екзокринноТ
■ ■■ ■ ■■ ■ V ■
функц11 п1дшаунково1 залози у д1теи 13 по8днаною
патоаопвю шаунково-кишкового тракту
Резюме. У сmаmmi наведено аналiз даних свтовог лтератури стосовно проблеми ^тчног значущос-т^ дiагностики та лкування недостатностi екзокринно'1 функци тдшлунково'1 залози. Наведет дат власного до^дження стану функци тдшлунково'1 залози у дтей на фон захворювань та функцшнальних розладiв оргатв травления. Оцшена ефективнсть замкног ензиматично'1 терапи панкреатином (Пан-зинорм 10 000).
Ключовi слова: дти, недостатнсть екзокринно'1 функци тдшлунково'1 залози, фекальна еластаза, панкреатин, Панзинорм 10 000.
Вступ
Актуальшсть проблеми дiагностики, тактики л^вання захворювань оргашв шлунково-кишко-вого тракту в дггей не викликае сумнiвiв, адже за даними Центру медично! статистики МОЗ Укра!-ни, захворювашсть та поширешсть хвороб оргашв травлення посвдають друге мюце у структурi ди-тячо! захворюваност [1]. I хоча за останш 5 роюв вiдмiчаеться стабiлiзацiя i навiть зменшення за-хворюваностi дитячого населення на хвороби оргашв травлення, поширешсть даного класу хвороб залишаеться високою. У 2010 роцi вона становила 7,25 %, посвдаючи друге мюце у структурi поши-реностi шсля гострих респiраторних захворювань. Слiд зазначити, що поширенiсть хвороб органiв травлення зростае з вжом i досягае 10 % у вжовш груш 15—17 роюв, що мае негативш наслiдки для стану здоров'я молодого працездатного населення Укра!ни [2].
Поширешсть захворювань шдшлунково! залози та !х мiсце в загальнiй структурi хвороб органiв шлунково-кишкового тракту складно ощнити. Нами не було знайдено масштабних епщемюло-гiчних дослiджень щодо поширення даного пато-логiчного стану у дггей i в свтовш лiтературi.
Провiдною причиною недостатностi екзокрин-но! функци пщшлунково! залози (НЕФПЗ) серед дорослого населення е хрошчний панкреатит, його поширешсть у свгтовш популяцп оцiнюеться у 0,4—5 % [3]. Однак у дггей найбгльш поширеною причиною НЕФПЗ е муковюцидоз. Так, пошире-нiсть панкреатично! недостатност при муковюци-
дозi у дггей становить 80—90 %, а при хрошчному панкреатит — 30—40 % [4]. Однак деяю автори по-силаються на вiдсутнiсть даних щодо поширеносп хронiчного панкреатиту як одше! з основних причин недостатност екзокринно! функци пщшлун-ково! залози у дггей [5]. Група дослщниюв на чолi з М. .Тое^ешеп (2010) провели ретроспективне нацiональне когортне дослщження захворюванос-тi, поширеностi хрошчного панкреатиту в людей молодого в^ в Дани, пiд час якого використову-валися данi пацiентiв з установленим дiагнозом «хрошчний панкреатит» вжом вiд 0 до 30 роюв iз Датського нацiонального регiстру пащеипв. Було встановлено, що протягом 1980—2004 рр. зарее-стровано 580 таких пащенпв, причому захворюва-нiсть на хрошчний панкреатит зростала за вказа-ний перюд часу: 11,7 на 100 000 оиб — у перюд з 1980 по 1984 рж, 17,0 на 100 000 осiб — у перiод з 2000 по 2004 рж [6].
Екзокринна функцiя пщшлунково! залози по-лягае в продукцп травних ферменпв та бжарбона-тiв, виведеннi !х у просвiт дванадцятипало! кишки через систему вивщних проток, що забезпечуе процес дисимгляцп макронутрiентiв. НЕФПЗ мае мюце, якщо кiлькiсть фермеипв, що видiляеться у просвiт дванадцятипало! кишки у вщповщь на при-йом iLжi, недостатня для забезпечення нормального процесу травлення. I. ТооиИ та спiвавт. (2010) ви-дгляють такi основнi причини НЕФПЗ: зменшення функщонально! здатностi шдшлунково! залози через пошкодження або втрату !! тканини, що су-проводжуеться зменшенням синтезу ензимiв; зни-
гаоробёв' К^аГТфЗямня
ження постправддально! стимуляцй продукцй та видглення ферментiв пщшлунково! залози; пору-шення доставки ензимiв у дванадцятипалу кишку [7]. Оргашчними причинами НЕФПЗ у дггей най-частiше бувають муковюцидоз, синдром Швахма-на — Даймонда, хрошчний панкреатит, синдром Йохансона — Блiззарда, синдром Пiрсона, гене-тично обумовлена iзольована недостатнiсть трип-синогену, амглази, лiпази.
Особливо! уваги потребують так званi функщ-ональнi розлади оргашв травлення; особливе мю-це серед них належить порушенням екзокринно! функцй пщшлунково! залози, що часто називають «диспанкреатизм», «панкреатопа^». Ряд авто-рiв вiдзначаe високу питому вагу вторинно! або ввдносно! недостатностi екзокринно! функцй пщ-шлунково! залози (панкреатопа^, диспанкреа-тизм), що викликаеться, як правило, прийомом незвичайно! iLжi, ll надмiрною кiлькiстю або тим-часовими розладами функщонування пщшлунко-во! залози в дггей [8, 9]. Синдром подразненого кишечника, що перебйае переважно з дiареею, може супроводжуватися НЕФПЗ [10]. Тимчасове зни-ження екзокринно! функцй пщшлунково! залози можливе при запальних захворюваннях органiв верхнього вщдглу травного тракту, при холепа^х iз порушенням надходження жовчi у дванадцятипалу кишку [11, 12].
Ще у 1989 рощ S.K. Chong та група дослщни-юв пiд його керiвництвом при вивченш синдром-них та несиндромних дефекпв мiжчасточкових жовчних проток у дггей вiком 7 мiсяцiв — 11 ро-кiв звернули увагу на значне ввдставання у збгль-шенш маси тiла такими дiтьми. При подальшому дослiдженнi було встановлено, що у дггей iз пато-лопею мiжчасточкових жовчних проток спостерь галося зниження вмiсту бiкарбонатiв та лшази в дуоденальному аспiратi, що свщчило про НЕФПЗ у них. Призначення замюно! терапй ферментами тдшлунково! залози супроводжувалося кращим збiльшенням маси тгла та зникненням хрошчно! дiаре! у таких дггей, що свщчило про безперечну взаемну залежшсть функцп бшарного тракту та тдшлунково! залози у дггей [13].
Певний вплив на дисфункщю тдшлунково! залози у дггей мае такий патологiчний стан, як дис-кiнезiя сфiнктера Одад за панкреатичним типом (III тип дисфункцй сфiнктера Одад). S. Varadarajulu та C.M. Wilcox (2006) проаналiзували данi пащен-тiв дитячого вжу, якi знаходилися на лiкуваннi в гастроентеролопчному вщдгленш Медично! шко-ли Ушверситету Алабами в Бiрмiнгемi, яким була проведена ендоскотчна папiлосфiнктеротомiя з незадовгльними результатами. В 11 дiтей була проведена ендоскотчна холангiопанкреатографiя з манометрiею сфiнктера Одад, у 6 пащенпв була виявлена дисфункцiя сфiнктера Одад, що супрово-джувалася дисфункцiею панкреатичного сфшкте-ра за типом його ппертензй [14]. Характерно, що частою причиною рецидивуючого панкреатиту
у д^ей може бути дисфункцiя сфшктера Оддi на фонi вроджено! аномалй бшарно-панкреатич-но! вивщно! протоково! системи [15]. Помiрна НЕФПЗ може розвиватися при будь-якому розладi гепатобтарно! системи, що перебйае зi знижен-ням умюту жовчних кислот у дуоденальному се-кретi через недостатню 1х продукцiю або порушен-ня виведення [16].
Основними проявами екзокринно! недостат-ностi функцй пщшлунково! залози у дггей можна вважати синдром мальдигестй та мальабсорбцй, абдомiнальний больовий синдром, хрошчну дiа-рею, здуття живота, погане збгльшення або втрату маси тгла. Ввдомо, що при НЕФПЗ може втрачати-ся до 30—50 % жирiв, що мае значний негативний вплив на енергетичний обмш дитини та й розви-ток у цглому. Мальабсорбцiя жирiв е патогномо-нiчною ознакою для НЕФПЗ у дггей, проявляеть-ся стеатореею, що клiнiчно виражаеться появою жирних, блискучих, пiнистих випорожнень iз не-приемним запахом, полiфекалiею. Багато авторiв вважають, що панкреатична залоза мае величезш функцiональнi резерви, але мальабсорбцiя жирiв, що манiфестуе клiнiчно, трапляеться при знижен-нi активностi лшази менше 2 % вiд нормальних значень, зпдно з iншими даними — нижче 5—10 % вщ нормального рiвня дуоденально! лiпази тсля стимуляцй 1жею [17, 18].
Ощнити екзокринну функцiю пщшлунково! залози достатньо тяжко через недоступшсть 11 як органа та й секрету. На сьогодш доступними е такi дiагностичнi тести:
— лабораторнi (сироватковi амглаза, лiпаза, кальцiй, лiпiдна панель, загальний бшрубш та фракцй, рiвень глюкози натще, лужна фосфатаза, аланiнамiнотрансфераза, аспартатамшотрансфе-раза, гаммаглутамiлтрансфераза);
— фекальна еластаза;
— жир калу за 72 години;
— шструментальш методи (ультрасонографiя, ендоскотчна ультрасонографiя, комп'ютерна то-мографiя, магттно-резонансна холангюпанкреа-тографiя, ендоскопiчна ретроградна холангюпан-креатографiя);
— генетичне дослiдження (виявлення PRSS1, CFTR, SPINK1 мутацiй).
Слщ зазначити, що згiдно з чинним протоколом МОЗ Укра!ни № 438 вщ 26.05.2010, первинними дослiдженнями при захворюваннях тдшлунково! залози, а саме при хрошчному панкреатит^ е кль нiчний аналiз кровi, клiнiчний аналiз сечi, цукор кровi натще, амглаза, лшаза кровi i сечi, копрогра-ма, еластаза-1 калу, ультразвукове дослщження органiв черевно! порожнини.
Безпосередньо тести для визначення стану ек-зокринно! функцй шдшлунково! залози подгля-ються на прямi та непрямi. За допомогою прямих тестiв визначаються активнiсть панкреатичних ферменпв, рiвень бiкарбонатiв у панкреатичному соку, кгльюсть екскрецй дуоденального секрету
у вщповщь на гормональну стимуляцiю секретином або холецистокшшом. Але таю тести потре-бують флуороскопiчного зондування кишечника, не стандартизован^ дорогi, 'ïx проведення займае багато часу [19].
Непрямi тести, такi як тест i3 флуоресце-ш-дшауратом або ^бензоштриросил-пара-амiнобензойною кислотою, заснованi на досль дженнi рiвнiв метаболiтiв цих субстанцш у сечi пiсля ïx введення та метаболiзащï клiтинами пщ-шлунковоï залози. Використовуються непрямi ди-хальш тести iз вимiрюванням радiоактивниx або стабшьних iзотопiв вуглецю, що вившьнюються при метаболiзащï субстратiв екзокринною части-ною пiдшлунковоï залози. Але вс цi тести мають обмеження у використанш у дiтей раннього вГку, теxнiчно обтяжливi.
Бiльш поширенi у практищ непрямi тести, що засноваш на визначеннi ферментiв пiдшлунковоï залози у кровi або калi ^мотрипсин у калi, лiпаза кровi). Однак специфiчнiсть та чутливiсть цих тес-тiв не е високими й дос дискутуються.
Визначення кiлькостi жиру в калi протягом 3 дiб вважаеться досить точним у кшьюсному ви-значеннi стеатореï, однак нешформативним щодо причини стеатореï, крiм того, е непопулярним через незручностi для пащента, прив'язуванням його до лабораторй або лiкарнi [7].
1деальне дослщження екзокринноï функцй пщ-шлунковоï залози у д^ей повинно бути нешвазив-ним, кiлькiсним, легким у виконанш, економiчно доступним. Свiтова медична стльнота на сучасно-му етапi погоджуеться, що таким критерiям ввдпо-ввдае визначення рiвня фекально! еластази-1.
Людська еластаза синтезуеться ацинарними клiтинами тдшлунково'1 залози разом з iншими протеолггичними ферментами. При нормальних умовах еластаза в панкреатичному соку становить близько 6 % уих панкреатичних ензимiв. Ыд час пасажу по кишечнику еластаза-1 зв'язуеться пе-реважно з солями жовчних кислот та не метабо-лiзуеться, вона стабшьна при широких значеннях рН та температурах, що послужило фiзiологiчною шдставою для використання ïï як маркера екзо-кринно'1 недостатностi пiдшлунковоï залози. На вщмшу вiд xiмотрипсину еластаза не дае пере-хресних реакцш зi свинячими еластазами, отже, прийом замюно'1 ферментно'1 терапй не впливае на рiвнi еластази [19]. Визначення еластази-1 у калi засновано на iмуноферментному аналiзi з використанням моноклональних антитш, висо-коспецифiчниx до людсько'1 панкреатично'1 елас-тази-1.
H.G. Terbrack та спiвавт. (1995) дослiдили у 204 дггей iз муковiсцидозом чутливють та сжцифГч-нiсть тесту фекально'1 еластази, якi становили 89,5 та 99 % ввдповщно, що вщображае високу дiагнос-тичну цiннiсть тесту [20].
L. Gullo та ствавт. (1997) дослiдили рiвень фе-кально'1 еластази-1 в калi у 72 дггей, iз них 27 здо-
рових дiтей, 22 дитини — xворi на муковiсцидоз та 23 — з непанкреатичними розладами шлунко-во-кишкового тракту. У всix здорових дггей рiвнi еластази калу були вищими за 500 мкг/г, у 20 з 22 хворих на муковюцидоз дггей фекальна еластаза була значно знижена (менша 20 мкг/г). Автори повiдомили про чутливiсть тесту 96 %, а специ-фiчнiсть — 100 % [21]. Однак S. Lüth та спiвавт. (2001) повщомили про високу специфiчнiсть та чутливють фекально'1 еластази-1 при тяжкому та помiрному порушеннi екзокринно'1 функцй тд-шлунково'1 залози та низьку — при легкому зни-женш панкреатично'1 функцй [22]. E. Siegmund та ствавт. (2004) провели метааналiз дослщжень, що визначали екзокринну функщю пiдшлунковоï залози непрямими методами. Порiвнювалися чут-ливiсть та специфiчнiсть таких тес™: визначення фекального xiмотрипсину, з N-бензоглтриросил-параамiнобензойною кислотою, панкреолаури-ловий тест, визначення фекальног еластази-1 для легкого, помiрного та тяжкого порушення функцй пiдшлунковоï залози. Чутливiсть та специфiчнiсть фекальнох еластази-1 пiдвищувалася зi знижен-ням екзокринно'1 функцй пщшлунково'1 залози, що було характерним i для iншиx тестiв. Однак жоден iз перерахованих непрямих методiв досль дження екзокринно'1 функцй пiдшлунковоï залози не показав високо'1 вiрогiдностi щодо дiагностики легко'1 та помiрноï НЕФПЗ [23].
Дослвдження, проведенi M.G. Schаppi та ств-авт. (2002), що вивчали взаемозв'язок мгж мор-фолопею дванадцятипало'1 кишки та рiвнем фекальной еластази-1 у 51 дитини з первинними непанкреатичними гастроштестинальними розладами, тдтвердили наявнiсть вторинного зни-ження екзокринно'1 панкреатично'1 функцй у дггей iз морфологГчними змiнами у дванадцятипалш кишцГ та тонкому кишечнику, що вщповвдали за-паленню [24].
Слад зазначити, що нами знайдено багато до-слiджень, що тдтвердили високу специфiчнiсть та чутливГсть тесту фекально'1 еластази-1 для визначення НЕФПЗ у д^гей порГвняно з шшими непрямими методами дослщження функцй тдшлунко-во'1 залози [25—27].
Лжування НЕФПЗ залежить вГд ïï причини, включае медикаментозне лiкування, та в деяких випадках (наприклад, дисфункцГя сфшктера Одад I, II типу, аномалй або стриктури бшарно-панкре-атичних вивщних проток) можливе xiрургiчне або ендоxiрургiчне втручання.
Основним напрямком медикаментозного ль кування НЕФПЗ е замюна ферментна терапiя, що направлена на забезпечення достатньоï ензи-матичноï активност у просвГтГ дванадцятипалоï кишки в момент прийому mi для ввдновлення нормального процесу перетравлювання та аб-сорбцй нутрiентiв.
1дея використання ензимiв для покращення травлення у клшГчнш практицi була популяризо-
вана лжарем та дослiдником Едвардом Ховелом (Edward Howell) наприюнщ 40-х роюв ХХ ст. Bíh вiрив, що ферменти посщають таке ж важливе мiсце в життeдiяльностi органiзму, як i мжроеле-менти, вiтамiни, та запропонував використання ферменлв рослинного походження з !жею для запобiгання виснаженню ферментних систем ор-ганiзму, що повинно мати позитивний клжчний результат [28].
Для устху замюно! ферментно! терапп необ-хiдно утворити оптимальну концентращю цих ферментiв у просвт дванадцятипало! кишки у процесi травлення. Необхвдшсть вiдтворити та-кий фiзiологiчний процес потребуе резистент-ностi ферменпв, що вводяться, до агресивного кислого середовища шлунка. Лiкарськi форми, не вкрит оболонкою, уразливi у кислому сере-довищi шлунка, можуть застосовуватися для ль кування больового синдрому при хрошчному панкреатит^ але не синдрому мальабсорбцп [29]. Форми випуску панкреатину, що вкрит кишко-ворозчинною оболонкою, захищенi вiд кислого середовища шлунка та розчиняються в кишечнику при рН 5,0—5,5. Однак таю лжарсью форми вивгльнюють активну речовину досить повгльно, що може знижувати актившсть препарату в умо-вах мшливого рН. Цього недолiку позбавлеш мiкрогранули, вкритi кишковорозчинною оболонкою, причому чим менший розмiр мають мь крогранули, тим швидше вивгльнюеться активна речовина з них [30].
Численш дослiдження показали високу ефек-тивнiсть ферментно! терапп в лжуванш мальабсорбцп, абдомiнального болю, здуття та шших симптомiв, пов'язаних iз НЕФПЗ [31—35]. Була продемонстрована висока безпечшсть та клiнiчна ефективнiсть при призначенш ферментних пре-паратiв дггям вiком вiд 1 мiсяця до 6 роюв [36].
M.S. Brady та ствавт. (1991) провели досль дження, метою якого було порiвняти ефектив-нiсть та безпечнiсть призначення високих доз ферменпв. Встановлено, що як низью, так i ви-сокi дози панкреатину були безпечними, значно знижували екскрецiю жиру з калом [37]. Для мош-торингу ефективност замюно! ферментно! терапп поряд iз клiнiчними ознаками дiареï та контролем маси тгла використовуються таю тести: визна-чення стеаторе! у кал^ зiбраному за 72 години, з вирахуванням коефвдента абсорбцп жиру, нутри-тивного дефiциту (ретинол-зв'язуючий протеш, феритин, преальбумiн), рiзнi дихальнi тести з ви-користанням 13С i триглщервддв, трюлешу, холес-терол-октаноату. Тести не е широко доступними в клжчнш практищ. S. Caras та ствавт. (2011) провели проспективне дослщження та показали, що визначення жиру в невелиюй порцп калу може бути практичною альтернативою стандартному 72-годинному тесту для виявлення субоптимального дозування ферментно! замюно! терапп у па-цiентiв iз НЕФПЗ [38].
Таким чином, проведений аналiз даних свгто-boï лiтератури свщчить про актуальнiсть проблеми НЕФПЗ у дггей, причому не тiльки при хрошчних захворюваннях пщшлунково! залози, труднощi дiагностичних пiдходiв та неоднозначнiсть вибору методу лжувально! тактики. Зростання юлькосп дiтей 3i шлунково-кишковими розладами, яким призначаеться замiсна ферментна терапiя в укра-шсьюй практичнiй медицинi, спонукало нас до проведення дослщження.
Метою нашого дослiдження було дослiдити стан екзокринно! функцИ пщшлунково! залози у д^ей iз захворюваннями органiв травлення та ощнити ефектившсть застосування панкреатину у формi мiкропелет (Панзинорм 10 000) у корекцИ виявлених розладiв функцИ пщшлунково! залози.
Матер1али та методи досл1дження
Пiд нашим спостереженням перебувало 138 дь тей iз поеднаною патологiею органiв травлення вь ком вiд 7 до 18 роюв. Дослiдження проходили про-тягом 2009—2012 рокiв.
Всiм дггям було проведено загальноклiнiчне об-стеження, тд час якого визначалися антропоме-тричнi показники, вираховувався iндекс маси тгла.
Лабораторно проводили загальний та бiохiмiч-ний аналiз кровi (загальний бглок, загальний бЫ-рубiн та його фракцИ, амiнотрансферази, глюкоза, а-амглаза), загальний аналiз сечi, визначення вмюту а-амiлази в сечi, проводили копролопчне дослiдження окремих порцiй калу. Дгтям iз пщо-зрою на наявшсть НЕФПЗ визначали рiвень фе-кально! еластази-1.
На пiдставi даних лггератури та власних спосте-режень нами були сформован клшжо-лаборатор-ш критерИ, що вказували на ймовiрну недостат-нiсть зовшшньосекреторно! функцИ шдшлунково! залози та слугували показаннями для проведення тестування рiвня фекально! еластази-1:
— рецидивуючий абдомiнальний бiль;
— зниження маси тiла або вщхилення iндексу маси тiла на —2 стандартних вщхилення (—2 SD) вщ вiкових нормативiв;
— нестiйкi випорожнення iз превалюванням полiфекалiï, дiареï;
— част етзоди появи крапель жиру у випорож-неннях, блискучих випорожнень iз рiзким непри-емним запахом;
— пщвищення а-амiлази у кровi та/або сечц
— стеаторея, зафiксована у копрограмi протя-гом 3 послiдовних дослщжень.
Фекальна еластаза-1 дослiджувалася методом iмуноферментного аналiзу у разовiй порцИ калу. Референтш значення ïï — > 200 мкг/г.
Всiм дiтям проводилося ультрасонографiчне дослiдження органiв черевно! порожнини, за показаннями для уточнення функщонального стану жовчного мiхура проводилися функщональш уль-трасонографiчнi проби. За показаннями при пщо-зрi на запальш захворювання органiв верхнього
вщщлу травного тракту дГтям проводилася фГбро-езофагогастродуоденоскопiя.
З метою корекцй зниження зовшшньосекретор-но'1 функцй пГдшлунково'1 залози дГтям призначав-ся ферментний препарат у виглящ гранул, вкритих кислотостшкою оболонкою, що помiщенi до жела-тиново'1 капсули, — Панзинорм® 10 000. 1 капсула мютить: 106,213—136,307 мг панкреатину з фермен-тативною актившстю лiпази 10 000 ОД, амГлази — 7200 ОД, протеази — 400 ОД. Зпдно з шструкщею до застосування препарату, за необхщносп для полегшення прийому дитиною капсула може бути розкрита, а гранули змiшанi з шею або соком.
Статистична обробка даних проводилася за допомогою пакета програм Microsoft Excel 2003, Statistica 7.0. Проводився варiацiйний, кореляцш-ний аналiз, оцiнювалася вГропдшсть статистичних показникiв (р < 0,05).
Результати досл1дження та ïx обговорення
Серед усГх дiтей, якГ перебували пГд спостере-женням, на основГ розроблених нами клшжо-ла-бораторних критерйв у 44 (31,9 %) пащентГв була запiдозрена НЕФПЗ.
У дГтей Гз клГнГчною НЕФПЗ протягом трьох мгсящв перед зверненням до лжаря провГдними скаргами були: бГль в етгастральнш i/або пГлоро-дуоденальнГй зон рГзного ступеня ГнтенсивностГ, особливо тсля прийому œi, вГдчуття нетравлення та тяжкостГ в епГгастральнГй дГлянцГ тсля прийому im, нудота, здуття живота, нестшю випорожнення з неприемним запахом, дГарея, погане збГльшення маси т1ла (табл. 1).
СлГд зазначити, що комбшацГя трьох та бГльше скарг спостериалася у 35 (79,5 %) хворих.
1нтенсившсть абдомГнального больового синдрому ощнювали в балах: 0 балГв — бГль вГдсутнГй, 1 — слабкий бГль, 2 — помГрний бГль, 3 — сильний
бГль. У бГльшостГ дГтей спостериався бГль помГрно'1 ГнтенсивностГ. СтупГнь синдрому диспепсп ощню-вали аналогГчно за бальною шкалою: 0 — симптом вщсутшй, 1 — симптом виражений слабко, 2 — симптом виражений помГрно, 3 — симптом вира-жений сильно (табл. 2).
Як видно з табл. 2, при госшталГзацй середнш показник ГнтенсивностГ клшГчних симптомГв був 1,96 (вщ 1,24 до 2,43) бала, що вщповвдало помГрно вираженш симптоматищ захворювань, якГ були виявленГ в дГтей.
При об'ективному обстеженнГ у всГх 44 (100 %) дГтей було виявлено бГль при пальпацп живота в рГзних дГлянках, у 10 (22,7 %) пащентГв шдекс маси тГла був нижчим на 2 стандартних вщхилення, причому в 6 з них спостерйалися ri чи ГншГ ознаки мальабсорбцп — сухють та блГдГсть шкГри, задир-ки нГгтьового ложа, ангулярний стоматит, сухе та ламке волосся.
У результат лабораторного дослщження у 14 (31,8 %) хворих було виявлено незначне тдви-щення а-амГлази кровГ, у 12 (27,3 %) — пщвищува-лися рГвш а-амГлази сечГ. Нейтральний жир у калГ у великГй кГлькостГ був виявлений у 41 (93,2 %) дитини з пщозрою на наявшсть НЕФПЗ, однак при трикратному дослвдженш калу нейтральний жир зберйався у 31 (70,5 %) хворого. КрГм того, у 20 (45,5 %) пащентГв при мжроскопй калу були виявленГ жирш кислоти, у 17 (38,6 %) — мила, у 9 (20,5 %) — м'язовГ волокна, у 34 (77,3 %) — непе-ретравлена клигавина, у 30 (68,2 %) — крохмаль у значнш кГлькостГ
Транзиторна стеаторея спостерйалася у дГтей Гз непостшно вираженими диспептичними симптомами з невисокою штенсившстю, тому НЕФПЗ трактувалася у них як транзиторна i таким дГтям не проводилося визначення фекально'1 еластази-1.
31 хворому було проведено дослвдження фе-кально'1 еластази-1, ïï зниження ввдносно рефе-
Таблиця 1. Кл1н1чн1 симптоми в дтей iз недостатнстю екзокринноï функцп пдшлунковоï залози
№шчний симптом Кiлькiсть хворих, n (%)
Бть в етгастри i/або мезогастри 44 (100)
Вщчуття нетравлення та тяжкост тсля прийому im 14 (31,8)
Здуття живота 18 (40,9)
Нестiйкi випорожнення, дiарея 16 (36,4)
Нудота 17 (38,6)
Погане збiльшення маси тта 13 (29,5)
Кшшчний симптом Бали (М ± m)
Бть в етгастральнш i/або птородуоденальнш зош 2,02 ± 0,16
Бть при пальпаци живота 2,43 ± 0,16
Вщчуття нетравлення, тяжкост в етгастральнш дтянц тсля прийому im 2,23 ± 0,17
Здуття живота 1,72 ± 0,14
Нестшш випорожнення, дiарея 2,10 ± 0,18
Нудота 1,24 ± 0,13
Таблиця 2. Ступ1нь больового та диспептичного синдром1в у дтей ¡з недостатнстю екзокринноï функцй'
пдшлунковоï залози
рентних значень було встановлено у 29 (93,5 %) пащеилв. Залежно вiд ступеня зниження рiвня фекально! еластази, а також ступеня вираже-ностi клiнiко-лабораторних симптомiв пащен-ти були роздiленi на три групи тяжкост НЕФПЗ (табл. 3).
Як видно з табл. 3, у дггей iз НЕФПЗ фекальна еластаза знижувалася залежно вiд клiнiчних про-явiв, при середнiй тяжкостi — до 162,4 ± 4,6 мкг/г, що було асоцiйоване з бiльшою виражешстю кль нiчних симптомiв, появою помiрно! стеаторе! та незначним пiдвищенням a-амiлази сечi. Цi змь ни були ще вираженими при тяжкому ступеш НЕФПЗ. Середнiй рiвень фекально! еластази в об-стежених дiтей становив 163,7 ±8,2 мкг/г.
За даними ультрасонографiчного дослщження органiв черевно! порожнини в дiтей iз НЕФПЗ не було виявлено ознак хрошчно! патологи або ано-мали розвитку тдшлунково! залози. У 13 (41,9 %) хворих було виявлено збгльшення розмiрiв тд-шлунково! залози, але чигасть ц контурiв зберь галася в уах випадках; пiдвищення ехогенностi паренхiми пщшлунково! залози спостерiгалося у 9 (29,0 %) пащеилв, а неоднорщшсть паренхiми за рахунок гiперехогенних лшшних або точкових включень — у 26 (83,9 %) дггей. I хоча, за даними деяких авторiв, гшерехогенш включення в парен-хiмi пщшлунково! залози можуть вважатися ва-рiантом нормального ехографiчного зображення мжросудин, ми схильнi трактувати такi змши в комплексi з iншими сонографiчними ознаками як вiдхилення вiд нормального ультрасонографiчно-го зображення пщшлунково! залози [39]. В 1 пащ-
ента було виявлено розширену панкреатичну протоку (2,5 мм).
Окрiм змiн у пщшлунковш залозi при ультрасо-нографи були виявленi ехографiчнi ознаки пору-шення коло!дного складу жовчi у виглядi ехоген-но! суспензи, що легко змщуеться — у 21 (67,7 %) пащента, у 10 (32,3 %) хворих виявлена аномалiя форми жовчного мiхура у виглядi його деформаци (перегину) i/або перетяжок. У 16 (51,6 %) хворих вщзначалося ущгльнення i незначне потовщення стiнки жовчного мiхура — вщ 2 до 3 мм. Ознаки помiрно! гепатомегали були виявленi у 3 (9,7 %) пацiентiв, перибшарна iнфiльтрацiя — у 4 (12,9 %) дггей. У 8 (25,8 %) пащеилв вiзуалiзувалася «збу-джена» дванадцятипала кишка iз товщиною слнки 3—4 мм.
Таким чином, у вах пацiентiв iз НЕФПЗ була дiагностована поеднана патологiя органiв травного тракту: хрошчний гастродуоденiт — у 15 (48,4 %) хворих, рефлюксна хвороба — у 7 (22,6 %) дггей, дискiнезiя жовчного мiхура — у 28 (90,3 %), хрошчний холецистит — у 4 (12,9 %), хрошчний холецистохоланпт — у 2 (6,5 %), синдром подраз-неного кишечника — у 3 (9,7%) хворих. Пд час об-стеження загострення патологи травно! системи не спостерпалося.
Ысля закшчення дiагностичного процесу та верифжаци НЕФПЗ дгтям iз легким та середнiм ступенем тяжкосп НЕФПЗ призначався препарат Панзинорм 10 000 по 1 капсулi 3 рази на день. Дь тям iз тяжким порушенням функци пiдшлунко-во! залози на один основний прийом !ж1 препарат призначався в дозi 800 ОД/кг маси тгла. Препарат
Таблиця 3. Ступенi тяжкост недостатност екзокринно/ функци панкреатично/ залози в дтей ¡з поеднаною патолопею орган1в травлення
Показник Нормальш значення Стушнь
Легкий, п = 10 Середшй, п = 16 Тяжкий, п = 5
Вираженють симптомiв, бали - 1,54 ± 0,13 1,87 ± 0,16 2,34 ± 0,14 *
Стеаторея Немае Немае - + +++** ++++*
Рiвень а-амтази сеч^ од/л < 900 657,2 ± 7,8 941,0 ± 8,1 1112,0 ± 5,6*
Рiвень фекально! еластази-1, мкг/г > 200 192,7 ± 12,7 162,4 ± 4,6** 110,0 ± 3,2*
Примтки: * — показник в1рогщност1 р < 0,01 для показниюв тяжкого ступеня вщносно легкого ступеня недостатност екзокринно/ функци пщшлунково/ залози; ** — показник вiрогiдностi р < 0,05 для показ-ниюв середнього ступеня вщносно легкого ступеня недостатност'1 екзокринно/ функци п 'щшлунково/ за-лози.
Таблиця 4. Динамка кл'ш'ко-лабораторних симптом'в у хворих '¡з недостатнстю екзокринно/ функци тдшлунково/ залози на фон ферментативной корекци
Ознаки До лтування 7-ма доба лтування 14-та доба лiкування
Абдомшальний больовий синдром, бали 2,02 ± 0,12 1,02 ± 0,14* 0**
Диспептичний синдром, бали 1,84 ± 0,11 1,37 ± 0,12* 0,66 ± 0,12**
1ндекс маси тта, SD -1,78 ± 0,06 -1,71 ± 0,03 -1,67 ± 0,04*
Стеаторея +++ +* _**
а-амтаза сеч^ од/л 903,4 ± 7,1 756,2 ± 6,3 688,4 ± 5,9*
Примтки: * — в1ропдн1сть р < 0,05 для показниюв у р 'зш строки л '1кування та порiвняно з показниками до початкул'1кування; ** — в1ропдн1сть р < 0,01 для показниюв у р1зн1 строки л'1кування та порiвняно з показниками до початкул'1кування.
призначався 3 рази на день протягом 14—15 дшв, контроль ефективност здшснювався на 7-му та 14-ту добу прийому.
У результат проведеного лжування в основнiй групi хворих отримана значна позитивна клшжо-лабораторна динамжа захворювання. Через 7 та 14 дшв л^вання значно зменшилась частота вияв-лення та iнтенсивнiсть диспептичного i больового синдромiв, покращилися лабораторш показники (табл. 4).
Як видно з табл. 4, виражешсть абдомшально-го больового синдрому в дггей зменшилася майже вдвiчi вже на 7-му добу терапй, тодi як на 14-ту добу бгль у животi хворих не турбував. Позитивна динамжа вщзначалася i у зменшеннi диспептич-них проявiв, незначнi прояви диспептичного синдрому зберйалися у 6 (19,4 %) пащенпв. Протягом лiкування у пащенпв почала збiльшуватися вага, вже на 14-ту добу ввдзначаеться вiрогiдне змен-шення вiдхилення iндексу маси тгла. Хоча середнiй показник а-амглази сечi не перевищував вiрогiдно нормальш референтнi значення, протягом перю-ду спостереження вщбувалося його зниження — з 903,4 ± 7,1 од/л до 688,4 ± 5,9 од/л (р < 0,05).
Основою мошторингу ефективност замюно! ферментно! терапй зпдно з даними лiтератури е зникнення стеаторе!. Слiд зазначити, що у хворих з НЕФПЗ, яю перебували тд нашим спостережен-ням, стеаторея була лжвщована майже у вах дiтей уже до 7-! доби отримано! терапй, що свiдчить про адекватний mдбiр дози ферментного препарату. На 14-ту добу л^вання стеаторея не була виявле-на в жодно! дитини. Крiм того, в процес лжуван-ня жоден хворий не потребував шдвищення дози призначеного ферментного препарату.
Фекальна еластаза-1 визначалася на 14—15-ту добу л^вання. У всiх випадках вщзначалося й пiдвищення на 10—20 мкг/г. Причому у дггей iз легким ступенем НЕФПЗ рiвнi ферменту мали тенденщю до нормалiзацй (у 7 з 10 пащенпв) до рiвня понад 200 мкг/г.
Отже, позитивна динамжа свiдчить про високу ефектившсть проведено! корекцй НЕФПЗ. Слiд зазначити, що протягом перюду спостереження переносимють ферментного препарату Панзи-норм 10 000 була доброю, побiчнi ефекти не були зареестроваш, жодна дитина не припинила тера-пiю.
Висновки
1. Недостатнiсть екзокринно! функцй тдшлун-ково! залози у дiтей може не тгльки супроводжува-ти первинне ураження пщшлунково! залози, але й спостерйатися при поеднанiй патологй оргашв травлення. Аналiз свгтово! лiтератури показав ввд-сутнiсть чгтко! едино! дiагностично-лiкувально! доктрини даного патологiчного стану.
2. Високу дiагностичну цiннiсть у виявленш недостатностi зовшшньосекреторно! функцй пщ-шлунково! залози у дiтей iз поеднаною патолопею
оргашв шлунково-кишкового тракту становить визначення фекально! еластази-1, яка може засто-совуватися i для мониторингу ферментно! терапй.
3. Вторинна недостатшсть функцй тдшлунко-во! залози потребуе призначення ферментно! терапй у дозах, вщповщних до ступеня тяжкост ше! недoстaтнoстi. Ферментний препарат Панзинорм 10 000 ефективний та безпечний як замюна тератя у дггей iз недoстaтнiстю екзокринно! функцй шд-шлунково! залози.
Список л1тератури
1. Медико-демографiчна ситуащя та оргатзащя медичног допомоги населенню у 2010рощ: тдсумки дiяльностi системи охорони здоров'я та реалiзацiя Програми економiчних реформ на 2010—2014 роки «Заможне сустльство, конкурентоспро-можна економжа, ефективна держава». — К. : МОЗ Украгни, 2011. — 104 с.
2. Мокеенко Р.О. Частота i структура захворюваностi дтей в Украгт та шляхи гг зниження/Р.О. Мокеенко//Пе-ринатология и педиатрия. — 2009. — № 4 (40). — С. 23-26.
3. Textbook of Gastroenterology. Volume two / Ed. by T. Yamada. — Fourth ed. — USA, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. — 3478p.
4. Bruno M.J. Maldigestion associated with exocrine pancreatic insufficiency: implications of gastrointestinal physiology and properties of enzyme preparations for a cause-related and patient-tailored treatment/ Bruno M.J., Haverkort E.B., Tytgat G.N., van Leeuwen D.J. //Am. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90, № 9. — P. 1383-1393.
5. Uc A. Chronic pancreatitis in children: Current knowledge in diagnosis and treatment / A. Uc // Journal of Pediatric Sciences. — 2011. — Vol. 3, № 4. — Р. e98-е112.
6. Joergensen M. Incidence, prevalence, etiology, and prognosis of first-time chronic pancreatitis in young patients: a nationwide cohort study / Joergensen M., Brusgaard K., Crüger D.G. et al. // Dig. Dis. Sci. — 2010. — Vol. 55 (10). — P. 2988-2298.
7. Toouli J. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Australasian Pancreatic Club recommendations / J. Toouli, A.V. Biankin, M.R. Oliver et al. // The Medical Journal of Australia. — 2010. — Vol. 193, № 8. — P. 461-467.
8. Житникова Л.М. Нарушения пищеварения и значение ферментотерапии в общей медицинской практике // Русский медицинский журнал. — 2011. — Т. 19, № 28. — С. 1722-1729.
9. Бельмер С.В. Пищеварительная недостаточность поджелудочной железы у детей. Дифференцированный поход / Бельмер С.В., Гасилина Т.В. // Гастро News Лайн. — 2008. — № 3. — С. 7-11.
10. Leeds J.S. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency / Leeds J.S., Hopper A.D., Sidhu R. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8. — Р. 433-438.
11. Гасилина Т.В. Болезни поджелудочной железы у детей. Первичная и вторичная экзокринная панкреатическая недостаточность / Т.В. Гасилина, С.В. Бельмер // Лечащий врач. — 2010. — № 6. — С. 6-10.
12. Nakamura T. Correlation Between Bile Acid Malabsorption and Pancreatic Exocrine Dysfunction in Patients with Chronic Pancreatitis / Nakamura T., Kikuchi H., Takebe K. et al. / Pancreas. — 1994. — Vol. 9, № 5. — P. 580-584.
13. Chong S.K. Exocrine pancreatic insufficiency in syndromic paucity of interlobular bile ducts / Chong S.K., Lindridge J., Moniz C., Mowat A.P. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1989. — Vol. 9, № 4. — Р. 445-449.
14. Varadarajulu S. Endoscopic management of sphincter of Oddi dysfunction in children / Varadarajulu S., Wilcox C.M. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2006. — Vol. 42, № 5. — P. 526530.
15. Guelrud M. Sphincter of Oddi dysfunction in children with recurrent pancreatitis and anomalous pancreaticobiliary union: an
etiologic concept / Guelrud M., Morera C., Rodriguez M. et al. // Gastrointest. Endosc. — 1999. — Vol. 50, № 2. — P. 194-199.
16. Ammoury R.F. Malabsorptive Disorders of Childhood / R.F. Ammoury, J.M. Croffie // Pediatrics in Review. — 2010. — Vol. 31, № 10. — P. 407-416.
17. Belamarich P.F. Recognizing and Diagnosing Pancreatic Insufficiency in Infants/P.F. Belamarich//Pediatrics in Review. — 2002. — Vol. 23, № 2. — P. 69-70.
18. Keller J. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease/Keller J., Layer P. // Gut. — 2005. — Vol. 54, Suppl. 6. — P. vi1-vi28.
19. NandhakumarN. Interpretations: How to use faecal elastase testing/ N. Nandhakumar, M.R. Green //Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. — 2010. — Vol. 95. — P. 119-123.
20. Terbrack H.G. Human pancreatic elastase 1 concentration in faeces of healthy children with cystic fibrosis / Terbrack H.G, Gurtler K.H., Klor H.U. // Gut. — 1995. — Vol. 37. — P. A253.
21. Gullo L. Faecal elastase 1 in children with cystic fibrosis / Gullo L, Graziano L, Babbini S. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1997. — Vol. 156, № 10. — P. 770-772.
22. Lüth S. Fecal elastase-1 determination: 'gold standard' of indirect pancreatic function tests?/ Lüth S., Teyssen S., Forssmann K. et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 36, № 10. — P. 1092-1099.
23. Siegmund E. The diagnostic validity of non-invasive pancreatic function tests-a meta-analysis/SiegmundE., Luhr J.M, Schuff-Werner P. //Z. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 42, № 10. — P. 1117-1128.
24. Schappi M.G. Faecal elastase 1 concentration is a marker of duodenal enteropathy / M. G. Schappi, V. V. Smith, D. Cubitt et al. //Arch. Dis. Child. — 2002. — Vol. 86. — P. 50-53.
25. Cohen J.R. Fecal elastase: pancreatic status verification and influence on nutritional status in children with cystic fibrosis / Cohen J.R., Schall J.I., Ittenbach R.F. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005. — Vol. 40, № 4. — P. 438-444.
26. Cade A. Evaluation of fecal pancreatic elastase-1 as a measure of pancreatic exocrine function in children with cystic fibrosis / Cade A., Walters M.P., McGinley N. et al. // Pediatr. Pulmonol. — 2000. — Vol. 29, № 3. — P. 172-176.
27. Wali P.D. Comparison of fecal elastase-1 and pancreatic function testing in children / Wali P.D., Loveridge-Lenza B., He Z. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2012. — Vol. 54, № 2. — P. 277-280.
28. Wolfson D. Making Sense of Digestive Enzymes / D. Wolfson, S. Olmstead, D. Meiss et al. // Technical Summary Klair Labs: ProThera, Inc. — 2008. — 8p.
29. Chauhan S. Pain management in chronic pancreatitis: A treatment algorithm / Chauhan S., Forsmark C.E. // Best
Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 24, № 3. — Р. 323-335.
30. Meyer J.H. Human postprandial gastric emptying of 1-3-millimeter spheres / Meyer J.H., Elashoff J., Porter-Fink V. et al. // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 94, № 6. — Р. 13151325.
31. Fieker A. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future / A. Fieker, J. Philpott, M. Armand // Clinical and Experimental Gastroenterology. — 2011. — Vol. 4. — Р. 55-73.
32. Littlewood J.M. A 2-year post-authorization safety study of high-strength pancreatic enzyme replacement therapy (pancreatin 40,000) in cystic fibrosis / Littlewood J.M., Connett G.J., SanderStruckmeier S. et al. //Expert Opin. Drug Saf. — 2011. — Vol. 10, № 2. — P. 197-203.
33. Graff G.R. Efficacy and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules in children aged 7 to 11 years with exocrine pancreatic insufficiency and cystic fibrosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period crossover, superiority study / Graff G.R., Maguiness K., McNamara J. et al. // Clin Ther. — 2010. — Vol. 32, № 1. — P. 89-103.
34. Kuhn R.J. CREON (Pancrelipase Delayed-Release Capsules) for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency / Kuhn R.J., Gelrud A., Munck A., Caras S. et al. // Adv. Ther. — 2010. — Vol. 27, № 12. — P. 895-916.
35. Munck A. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis patients / Munck A., Duhamel J.F., Lamireau T. et al. // J. Cyst. Fibros. — 2009. — Vol. 8, № 1. — P. 14-18.
36. Safdi M. The Effects of Oral Pancreatic Enzymes (Creon 10 Capsule) on Steatorrhea: A Multicenter, Placebo-controlled, Parallel Group Trial in Subjects With Chronic Pancreatitis / Safdi M., BekalP.K., Martin S. et al. // Pancreas. — 2006. — Vol. 33, № 2. — Р. 156-162.
37. Brady M.S. Effectiveness and safety of small vs. large doses of enteric coated pancreatic enzymes in reducing steatorrhea in children with cystic fibrosis: a prospective randomized study / Brady M.S., Rickard K., Yu P.L., Eigen H. et al. // Pediatr. Pulmonol. — 1991. — Vol. 10, № 2. — P. 79-85.
38. Caras S. Evaluation of stool collections to measure efficacy of PERT in subjects with exocrine pancreatic insufficiency / Caras S., Boyd D., Zipfel L., Sander-Struckmeier S. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2011. — Vol. 53, № 6. — P. 634-640.
39. Пыков М.И. Детская ультразвуковая диагностика. Учебное пособие/Пыков М.И., Ватолин К.В. — М.: Видар-М, 2001. — 680 с.
Получено 27.11.12 □
Марушко Ю.В., Тодыка Ю.И. Национальный медицинский университет имени A.A. Богомольца, г. Киев
КОРРЕКЦИЯ ВТОРИЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Резюме. В статье проведен анализ данных мировой литературы по проблеме клинической значимости, диагностики и лечения недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Приведены данные собственного исследования состояния функции поджелудочной железы у детей на фоне заболеваний и функциональных расстройств органов пищеварения. Оценена эффективность заместительной энзиматической терапии панкреатином (Панзинорм 10 000).
Ключевые слова: дети, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, фекальная эластаза, панкреатин, Панзинорм 10 000.
Marushko Yu.V., Todyka Yu.I.
National Medical University named after O.O. Bogomolets, Kyiv, Ukraine
CORRECTION OF SECONDARY INSUFFICIENCY OF EXOCRINE PANCREATIC FUNCTION IN CHILDREN WITH COMBINED PATHOLOGY OF THE GASTROINTESTINAL TRACT
Summary. The article analyzed the data of world literature on problems of clinical significance, diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. Own study of pancreatic function in children with diseases and functional disorders of the digestive system has been carried out. The efficacy of enzyme replacement therapy with pancreatin (Panzynorm 10 000) was assessed.
Key words: children, pancreatic exocrine insufficiency, fecal elastase, pancreatin, Panzynorm 10 000.
