CC BY
19
ХИМИЯ
УДК 547.823 + 544.183
КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ 3,5-ДИНИТРОПИПЕРИДИН-2-ОНА МЕТОДОМ БРТ
И. В. Блохин, Ю. М. Атрощенко, И. В. Шахкельдян, Е. В. Иванова, Н.И. Блохина, М.Б. Никишина
Квантово-химическим методом DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ показано, что для диастереоизомеров 3,5-динитропиперидин-2-она наиболее выгодной является конфор-мация кресла. Наиболее устойчивым конформером в газовой фазе и воде является транс-диастереомер, в котором нитрогруппа у атома углерода С3 располагается экваториально. Самым термодинамически неустойчивым в газовой фазе оказался цис-диастереомер изучаемого соединения, в котором обе нитрогруппы располагаются в аксиальном положении. Данный эффект объясняется трансаннулярным напряжением, что приводит к повышению степени планарности цикла. В водной среде транс-изомер в конформации ванны, в котором нитрогруппа у третьего углеродного атама располагается аксиально, а у пятого - экваториально обладает наибольшей энергией.
Ключевые слова: 3,5-динитропиперидин-2-он, конформационный анализ, метод
DFT.
Введение
Производные пиперидина проявляют высокую биологическую активность, в частности, являются ингибиторами а- и Р-глюкозидазы [1], перорально биодоступным ингибитором фактора Ха [2] и антагонистами рецепторов ангиотензина II [3]. Комплексные соединения замещенных пипердина с платиной (II) являются потенциальными противоопухолевыми средствами [4]. Синтез полифункциональных соединений данного класса является непростой синтетической задачей [5, 6]. В одной из своих работ [7] мы описывали получение 3,5-динитропиперидин-2-она путем взаимодействия 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с тетрагидроборатом натрия, в качестве нуклеофильного агента, с последующим протонированием образующегося трехзарядного гидридного аддукта. В этой же статье мы изучали полуэмпирическим методом PM7 геометрическую структуру и устойчивость конформеров целевого соединения в газовой фазе и диметилсульфоксиде. Установлено, что все предполагаемые соединения сужествуют в конформации искаженного кресла. Было показано, что для транс-диастереомера 3,5-динитропиперидин-2-она наиболее термодинамически выгодным является конформер с аксиальным расположением нитрогруппы у третьего углеродного атома. Цис-диастереомер, содержащий обе нитрогруппы в аксиальном положении, в газовой фазе оказался наименее стабильным за счет отталкивания нитрогрупп. В диметилсульфоксиде стандартные
энтальпии образования конформеров цис-диастереомера оказались примерно одинаковыми, что объяснялось эффектом сольватации.
Как известно, точность расчетов полуэмпирическими методами невысока, поэтому с целью повышения качества расчетов, целью данной работы являлось выполнение конформационного анализа 3,5-динитропиперидин-2-она методом DFT, причем мы использовали корреляционно-согласованный с поляризованными функциями двухэкспоненциальный базисный набор, дополненный диффузными функциями.
Материалы и методы
Оптимизацию геометрических параметров исследуемых структур, расчет полной энергии проводили в программном пакете Firefly 8.2.0 [8] в рамках приближения теории функционала плотности с использованием гибридного трехпараметрического обменного функционала Беке [9] с корреляционным функционалом Ли-Янга-Парра [10] (B3LYP) [11] и базисного набора Даннинга aug-cc-pVDZ [12]. Полная оптимизация геометрии проводилась без ограничений по типу симметрии. Все рассчитанные в данной работе структуры являются стационарными точками на ППЭ, что было подтверждено анализом теоретического колебательного спектра, рассчитанного из гессиана, при этом для минимумов на ППЭ диагонализированная матрица Гесса содержит только положительные члены. Учет влияния модельного растворителя - воды реализован в рамках континуальной модели РСМ (s = 78,36) [13] при 298,15К.
Обсуждение результатов
Как известно [14, 15], 3,5-динитропиперидин-2-он теоретически может существовать в виде смеси двух а-диастереомеров (1, 2) с цис- и транс-расположением нитрогрупп. Так транс-диастереомер 1 в результате инверсии цикла образует a,e- или e^-конформер, а для цис-диастереомера 2 характерны структуры либо с экваториальным расположением обеих нитрогрупп (e,e), либо с аксиальным (a,a), причем пиперидиновое кольцо каждого из изомеров может иметь как конформацию кресла, так и ванны (схема).
Расчет полных энергий изучаемых диастереомеров 3,5-динитропиперидин-2-она (1, 2), а также их конформеров в виде кресла или ванны, в газовой фазе и воде методом DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ представлены в таблице.
2 (а,а)
2 (е,е)
Полные энергии изучаемых структур 1-2 в газовой фазе и воде
Структура Газовая фаза Вода
Полная энергия, Хартри Относительная полная энергия*, кДж/моль Полная энергия, Хартри Относительная полная энергия*, кДж/моль
1a -735,0513741 79,82 -735,0765420 13,74
1b -735,0548599 70,67 -735,0800535 4,52
1c -735,0554119 69,22 -735,0817748 0
1d -735,0511596 80,38 -735,0794583 6,08
2a -735,0537160 73,67 -735,0780238 9,85
2b -735,0505497 81,98 -735,0793448 6,38
2c -735,0538365 73,35 -735,0803753 3,67
2d -735,0523401 77,28 -735,0793978 6,24
*Полная энергия наиболее устойчивой структуры принята за ноль.
Следует отметить, что практически во всех случаях конформация кресла обладает наименьшей энергией. Как видно из данных табл. 1, наиболее устойчивым диастереомером в газовой фазе является транс-диастереомер 1с, в котором нитрогруппа у третьего углеродного атома находятся в экваториальной ориентации, а у атома C5 - в аксиальной. Из конформаций цис-диастереомера 2 наименьшую энергию имеет структура 2с с экваториальным расположением объемных заместителей, что вполне согласуется с теорией [14, 15]. Геометрия оптимизированных структур 1с и 2с в водной среде представлена на рис. 1.
1с
2с
Рис. 1. Геометрическая структура соединений 1с и 2с, оптимизированная методом ВЕТ/Е3ЬУР/ащ-сс-рУВ1 в воде
Надо отметить, что вследствие р,л-сопряжения неподеленной электронной пары атома азота с карбонильной группой, пеперидиновое кольцо каждой из упомянутых структур 1с и 2с принимает конформацию псевдокресла. Пептидная связь делает этот фрагмент кольца более плоским. Значения торсионных углов 0=С-Ы-Н составляют всего лишь -1,55 и -1,27° соответственно.
Относительно низкую стабильность структуры 2Ь как в газовой фазе, так и в воде, исключая соединения в которых пиперидиновое кольцо находится в конформации ванны, можно объяснить взаимным отталкиванием нитрогрупп, находящихся в этом случае в аксиальных положениях. Это приводит к увеличению степени планарности кольца. Из рис. 2 видно, что пять из шести атомов цикла лежат практически в одной плоскости.
Рис. 2. Геометрическая структура соединения 2Ь, оптимизированная методом DFT/Е3LYP/aug-cc-pVDZ в воде
В водной среде транс-изомер 1а в конформации ванны, в котором нитрогруппа у третьего углеродного атама располагается аксиально, а у пятого - экваториально, оказался самым неустойчивым.
О
0 N
Выводы
Таким образом, в данной работе квантово-химическим методом DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ показано, что для диастереоизомеров 3,5-динитропиперидин-2-она наиболее выгодной является конформация кресла. Наиболее устойчивым конформером в газовой фазе и воде является транс-диастереомер, в котором нитрогруппа у атома углерода C3 располагается экваториально. Самым термодинамически неустойчивым в газовой фазе оказался ^ис-диастереомер изучаемого соединения, в котором обе нитрогруппы располагаются в аксиальном положении. Данный эффект объясняется трансаннулярным напряжением, что приводит к повышению степени планарности цикла. В водной среде транс-изомер в конформации ванны, в котором нитрогруппа у третьего углеродного атама располагается аксиально, а у пятого - экваториально обладает наибольшей энергией.
Список литературы
1. de Melo E. B., da Silveira Gomes A., Carvalho I. a-and в-Glucosidase inhibitors: chemical structure and biological activity // Tetrahedron. 2006. Vol. 62. № 44. P. 10277-10302.
2. Design, synthesis, and biological activity of piperidine diamine derivatives as factor Xa inhibitor / A. Mochizuki, Y. Nakamoto, H. Naito [at al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008. Vol. 18. № 2. P. 782-787.
3. Underwood D. Substituted piperidin-2-one biphenyltetrazoles as angiotensin II antagonists / W. Murray, P. Lalan, A. Gill [at al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992. Vol. 2. № 12. P. 1775-1779.
4. Novel apoptosis-inducing trans-platinum piperidine derivatives: synthesis and biological characterization / E. Khazanov, Y. Barenholz, D. Gibson [at al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2002. - T. 45, № 24. - C. 5196-5204.
5. Okitsu O., Suzuki R., Kobayashi S. Efficient synthesis of piperidine derivatives. Development of metal triflate-catalyzed diastereoselective nucleophilic substitution reactions of 2-methoxy-and 2-acyloxypiperidines // The Journal of organic chemistry. 2001. Vol. 66. № 3. P. 809-823.
6. Wurz R. P., Fu G. C. Catalytic asymmetric synthesis of piperidine derivatives through the [4+2] annulation of imines with allenes // Journal of the American Chemical Society. 2005. Vol. 127. № 35. P. 12234-12235.
7. Синтез и конформационный анализ 3,5-динитропиперидин-2-она / Блохин И. В., Иванова Е. В., Сурова И. И. [и др.] // Труды Белорусского государственного технического университета. Химия, технология органических веществ и биотехнология. 2015. № 4. C. 96-101.
8. Granovsky A. A. Firefly version 8.0. - 2016. - URL: http://classic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html.
9. Becke A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98. № 7. P. 5648-5652.
10. Lee C., Yang W., Parr R. G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Physical review B. 1988. Vol. 37. № 2. P. 785.
11. Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functional force fields / P.J. Stephens, F.J. Devlin, C.F. Chabalowski [at al.] // The Journal of Physical Chemistry. 1994. Vol. 98. № 45. P. 11623-11627.
12. Dunning Jr T.H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen // The Journal of chemical physics. 1989. Vol. 90. № 2. P. 1007-1023.
13. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. Quantum mechanical continuum solvation models // Chemical reviews. 2005. Vol. 105. № 8. P. 2999-3094.
14. Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. Основы органической стереохимии. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. 703 с.
15. Потапов В. М. Стереохимия. М.: Химия, 1988. 464 с.
Блохин Игорь Васильевич, канд. хим. наук, доц., [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Атрощенко Юрий Михайлович, д-р хим. наук, проф., зав. кафедрой, reaktiv@tspu. tula. ru, Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Шахкельдян Ирина Владимировна, д-р хим. наук, проф., [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Иванова Евгения Владимировна, канд. хим. наук, доц., [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Блохина Наталья Ивановна, канд. хим. наук, доц, [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Никишина Мария Борисовна, канд. хим. наук, доц., [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого
CONFORMATION ANALYSIS OF 3,5-DINITROPIPERIDIN-2-ONE
BY DFT METHOD
I. V. Blokhin, Yu.M. Atroshchenko, I. V. Shakhkel'dyan, E. V. Ivanova, Blokhina N.I., M.B. Nikishina
Using the quantum-chemical method DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ, it was shown that for the diastereoisomers of 3,5-dinitropiperidin-2-one, the chair conformation is most advantageous. The most stable conformer in the gas phase and water is the trans-diastereomer, in which the nitro group at the carbon atom C3 is located equatorially. The cis-diastereomer of the studied compound, in which both nitro groups are located in the axial position, turned out to be the most thermodynamically unstable in the gas phase. This effect is explained by
transannular stress, which leads to an increase in the degree of planarity of the cycle. In an aqueous medium, the trans isomer is in the conformation of the bath, in which the nitro group of the third carbon atom is axially located, and the fifth has the equatorial energy.
Key words: 3,5-dinitropiperidin-2-one, conformational analysis, DFT method
Blokhin Igor' Vasil'evich, candidate of chemical sciences, docent, blokhiniv@,mail. ru, Russia, Tula, Tolstoy Tula State Pedagogical University,
Atroshchenko Yuriy Mikhaylovich, doctor of chemical sciences, professor, manager of kathedra, [email protected], Russia, Tula, Tolstoy Tula State Pedagogical University,
Shakhkel'dyan Irina Vladimirovna, doctor of chemical sciences, professor, reaktiv@tspu. tula. ru, Russia, Tula, Tolstoy Tula State Pedagogical University,
Ivanova Evgeniya Vladimirovna, candidate of chemical sciences, docent, omela005@gmail. com, Russia, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University,
Blokhina Natal'ya Ivanovna, candidate of chemical sciences, docent, [email protected], Russia, Tula, Tolstoy Tula State Pedagogical University,
Nikishina Mariya Borisovna, candidate of chemical sciences, docent, [email protected], Russia, Tula, Tolstoy Tula State Pedagogical University
