Компоненты внеклеточного матрикса в восстановлении поврежденных тканей: биохимические взаимодействия и протективный эффект

Мелконян К. И.; Бирюкова А. О.; Улитина Н. Н.; Русинова Т. В.; Юцкевич Я. А.; Литвинова М. Г.; Быков И. М.; Карташевская М. И.

УДК: 616.5-08:615.015.4

КОМПОНЕНТЫ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА В ВОССТАНОВЛЕНИИ ПОВРЕЖДЕННЫХ ТКАНЕЙ: БИОХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ

Мелконян К. И.1, Бирюкова А. О.2, Улитина Н. Н.2, Русинова Т. В.1, Юцкевич Я. А.1, Литвинова М. Г.\ Быков И. М.\ Карташевская М. И/

*ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, 350063, Краснодар, Россия

2ФГБОУ ВО Кубанский государственный университет, 350040, Краснодар, Россия

Для корреспонденции: Мелконян Карина Игоревна, к.м.н., заведующая центральной научно-исследовательской лабораторией, ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава РФ, e-mail: kimelkonian@gmail.com

For correspondence: Melkonyan Karma Igorevna, PhD, head of the central research laboratory, FSBEI HE Kuban State Medical University, e-mail: kimelkonian@gmail.com

Information about authors:

Melkonyan K. I., https://orcid.org/0000-0003-2451-6813 Biryukova A. O., https://orcid.org/0000-0002-4762-2929 Ulitina N. N., https://orcid.org/0000-0003-4301-7956 Rusinova T. V., https://orcid.org/0000-0003-2962-3212 Yutskevich Y. A., https://orcid.org/0000-0001-5043-4315 Litvinova M. G., https://orcid.org/0000-0002-2814-1409 Bykov I. M., https://orcid.org/0000-0002-1787-0040 Kartashevskaya M. I., http://orcid.org/0000-0001-9060-2969

РЕЗЮМЕ

Наши знания о структуре и функциях внеклеточного матрикса (ВШ) значительно расширились за последние десятилетия. Существуют доказательства того, что компоненты ВШ обеспечивают сигналы, влияющие на адгезию, миграцию, пролиферацию, выживание и дифференцировку различных типов клеток за счет содержания большого количества доменных структур, которые становятся активными после протеолитического расщепления. Кроме того, эти активные фрагменты компонентов ВКМ могут действовать как мощные медиаторы воспаления при повреждении тканей. В этом обзоре кратко изложены защитные эффекты белковых и гликопротеиновых компонентов ВШ при различных патологических состояниях. Представлено сложное взаимодействие между передачей сигналов от молекул ВКМ к синтезу биологически активных веществ в условиях воспаления. Описана роль компонентов ВКМ, адгезионных рецепторов и матриксных металлопротеаз в контексте репарационных процессов.

Ключевые слова: внеклеточный матрикс, адгезия, репарация, коллаген, гиалуроновая кислота, гликозаминогликаны

EXTRACELLULAR MATRIX COMPONENTS IN REPAIR OF DAMAGED TISSUES: BIOCHEMICAL INTERACTIONS AND PROTECTIVE EFFECT

Melkonyan K. ¡Л Biryukova A. O.M, Ulitina N. N.2, Rusinova T. V.1, Yutskevich Y. A.1, Litvinova M. G.1, Bykov I. M.\ Kartashevskaya M. I.1

*Kuban State Medical University, 350063, Krasnodar, Russia 2Kuban State University, 350040, Krasnodar, Russia

SUMMARY

Our knowledge about the structure and functions of the extracellular matrix (ECM) has expanded significantly over the past decades. There is evidence that ECM components provide signals that affect adhesion, migration, proliferation, survival and differentiation of various cell types due to the content of a large number of domain structures that become active after proteolytic cleavage. Moreover, these active fragments of ECM components can act as powerful inflammatory mediators for tissue damage. This review summarizes the protective effects of the protein and glycoprotein components of VKM in various pathological conditions. A complex interaction between the transmissions of signals from ECM molecules to the synthesis of biologically active substances under conditions of inflammation is presented. The role of ECM components, adhesion receptors, and matrix metalloproteases in the context of repair processes is described.

Keywords: extracellular matrix, adhesion, repair, collagen, hyaluronic acid, glycosaminoglycans

Внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой сложную химически и физически взаимосвязанную сеть из белков и гликозаминогли-канов. Эта матрица служит для организации клеток в пространстве, для обеспечения их сигналами окружающей среды, для осуществления специфической клеточной регуляции и для отделения одного тканевого пространства от другого. Взаимодействие между клетками и ВКМ является двунаправленным и динамичным: клетки постоянно воспринимают информацию об окружающей среде из сигналов внеклеточного матрикса, а затем происходит изменение качественного и количественного состава ВКМ в ходе формирования ответной реакции клеток. Большой интерес представляет взаимодействие компонентов ВКМ с их рецепторами на клеточной поверхности, а также механизмы, посредством которых клетки передают химическую информацию внеклеточному матриксу. ВКМ выполняет по меньшей мере три функции, необходимые для контроля поведения клеточного окружения: 1 - обеспечение сигналов адгезии, 2 - обеспечение сайтов связывания для факторов роста и 3 - предоставление сайтов для ферментов, деградирующих ВКМ, при миграции клеток. Понимание механизмов, лежащих в основе данных функций важно для тканевой инженерии, где нужно имитировать молекулы биологического распознавания, которые контролируют взаимоотношения между клетками и их естественным микроокружением, а также для разработки терапевтических подходов, позволяющих усилить репарацию при повреждении тканей. Следует отметить, что компоненты ВКМ могут быть иммобилизованы в пределах одной области, при этом клеточные ферменты, такие как тканевая трансглутаминаза и лизилоксида-за, служат для химической поперечной сшивки определенных компонентов внеклеточного ма-трикса, таких как цепи фибронектина и фибриллярные коллагеновые цепи. Другие компоненты, такие как факторы роста, могут быть временно иммобилизованы и изолированы внутри про-теогликанов ВКМ и белковой сети. Эта сеть способна к частичной ферментативной деструкции, а сами факторы роста могут быть протеолити-чески расщеплены, чтобы взаимодействовать с рецепторами клеток (Рисунок 1) [1; 2; 3; 4; 5].

Белки ВКМ и их рецепторы

Интегрины участвуют во взаимодействии, как клетка - клетка, так и клетка - внеклеточный матрикс. Интегрины представляют собой семейство димерных белков, состоящих из нековалентно связанных субъединиц а и р. Существует, по меньшей мере, 18 известных субъединиц а и 8 субъединиц в, которые

Рисунок 1. Пространственная структура основных компонентов внеклеточного матрикса

способны собираться в 24 комбинации а^. Наиболее часто экспрессируемые интегрины и, следовательно, наиболее важные, это комбинации ар, имеющие в своем составе подклассы р1, р2, рз и р4 субъединицы в (табл. 1).

Димеры, включающие субъединицы подкласс в2 участвуют главным образом в распознавании клетка - клетка; например, интегрин аЬв2 связывается с 1САМ-1 и 1САМ-2, членами подкласса суперсемейства иммуноглобулинов молекул клеточной адгезии, расположенными на Т-лимфоцитах. Напротив, интегрины с субъединицами в1, в3 и в4 в основном участвуют во взаимодействиях клетка - внеклеточный матрикс [6].

Интегрины в1 и в3 связываются с многочисленными белками, присутствующими во внеклеточном матриксе. К подобным белкам относят коллаген, фибронектин, витронектин, фактор фон Виллебранда и ламинин. Одной из ключевых особенностей пространственной структуры ВКМ является образование сайтов связывания и фокальных контактов. Фокальные контакты представляют собой скопление интегриновых рецепторов на клеточной мембране, которые связывают клетку с внеклеточным матриксом и участвуют в передаче механического напряжения на мембране клетки, при этом со стороны цитоплазмы они взаимодействуют с актиновым цитоскелетом. Активацию и кластеризацию ин-тегринов в мембране клетки индуцирует фос-форилирование тирозина в некоторых белках. Одним из таких белков является тирозинкина-за - фокальная адгезивная киназа или pp125fak, которая после фосфорилирования тирозина локализуется в местах фокальных контактов. Данный белок фокального контакта задействован во многих сигнальных путях клетки, в частности, активирующихся в ответ на механическое повреждение ВКМ. Также известно, что фосфо-рилирование белков, связанное с образованием фокальных контактов, является важным условием для выживания различных типов клеток [7; 8].

Таблица 1

Некоторые члены семейства рецепторов интегринов и их лиганды

Гетеродимеры интегринов Лиганды

а1р1 Коллаген, ламинин

а2^1 Коллаген, ламинин

а3в1 Коллаген, ламинин, фибронектин, тромбоспондин-1

а4^1 Фибронектин, остеопонтин, УСАМ-1

а5^1 Пептид Арг-Гли-Асп, фибронектин, молекула адгезии Ь1

а6^1 Ламинин

а7^1 Ламинин

а8^1 Пептид Арг-Гли-Асп, фибронектин, тенасцин

а9^1 Коллаген, ламинин, остеопонтин, УСАМ-1, тенасцин

а10р1 Коллаген

а11^1 Коллаген

ау^1 Пептид Арг-Гли-Асп, коллаген, фибриноген, фибронектин, витронек-тин, фактор фон Виллебранда

аХв2 С3^1 (компонент комплемента), фибриноген

аМв2 С3р1 (компонент комплемента), фибриноген, 1АМ-1, УСАМ-1

аЬр2 1АМ-1- 1АМ-5

1АМ-3, УСАМ-1

аурз Пептид Арг-Гли-Асп, костный сиалопротеин, фибриноген, фибронек-тин, тромбоспондин, витронектин, фактор фон Виллебранда

аНЬрз Фибриноген, фибронектин, витронектин тромбоспондин, фактор фон Виллебранда

а6^4 Ламин, гемидесмосомы

Примечание: УСАМ 1 - молекула адгезии сосудистых клеток 1; 1АМ - молекула межклеточной адгезии

Коллаген является основным структурным белком соединительной ткани, существует много форм коллагена, обладающих мультимерной или фибриллярной структурой. Различные формы коллагена способны связывать многие адгезионные белки, что позволяет коллагену играть ведущую роль в организации ВКМ и во взаимодействии с клетками. Коллаген также напрямую взаимодействует с интегринами, в первую очередь с гетеродимерами а1^1 и а2^1 [9; 10].

Фибронектин представляет собой глобулярный белок, который присутствует практически во всех тканях. Фибронектин также существует во многих формах, в зависимости от сайта в тканях и регуляторного состояния клетки, которая синтезировала фибронектин. Клетки взаимодействуют с фибронектином, главным образом через интегриновый рецептор фи-бронектина а5^1, и в меньшей степени через интегрин ау^3 и другие интегрины [11; 12].

Витронектин является многофункциональным адгезивным белком, обнаруживаемым в крови и в других типах тканей. Бе-

лок активен в продвижении адгезии многих типов клеток и связывается, с рецептором витронектина ау^3, а также с ау^1 и с рецептором тромбоцитов а11Ьр3 [13; 14; 15].

Фактор фон Виллебранда - это адгезивный белок, который в первую очередь участвует в адгезии сосудистых клеток. Он синтезируется мегакариоцитами, тромбоцитарными клетками костного мозга, и хранится в а-гранулах циркулирующих тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к высвобождению содержимого гранул, в том числе фактора фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда также синтезируется и хранится в эндотелиальных клетках. Мультимерная форма белка, где десятки копий белка могут быть связаны вместе в нерастворимую форму, участвует в адгезии тромбоцитов крови к субэндотелиальным тканям при повреждении сосудов [16; 17; 18].

Ламинин является очень сложным адгезионным белком, который обычно присутствует в базальной мембране, а также в других тканях [19; 20; 21]. Ламинин является особенно важ-

ным компонентом внеклеточного матрикса расположенного под однослойными структурами, такими как эпителий, мезотелий и эндотелий. Различают большое количество пространственных конформаций ламинина - семейство форм [22]. Классическая форма ламинина, выделенная из опухолевых клеток Энгельбрета-Холма-Роя, состоит из сшитого дисульфидом тримера: а1 (400 000 Да), 01 (210 000 Да) и у1 (200 000 Да). Эта форма способна связываться с интегринами а101, а201, а301, а601 и а701, а также с интегринами ау03 и а11Ьр3. Существует ряд других форм ламинина, состоящих из комбинаций цепей а1, а2, а3, а4 или а5, 01, 02 или 03 и у1 или у2 [22]. Особенности различий в функциях ламинина остаются только частично выясненными, но известно, что некоторые из форм ламинина действительно стимулируют рост и дифференцировку клеток [23]. Например, домены ламинина способны связываться с эндотелиальными клетками, что важно для стимуляции неоангиогенеза и регуляции специфических функций клеток [24].

Гликозаминогликаны ВКМ

Гликозаминогликаны выполняют функцию основного строительного материала для внеклеточного матрикса и являются основополагающей частью протеогликанов - сложных белков ВКМ, облегчающих клеточную адгезию, регулирующих процессы клеточного роста и сборки молекул внеклеточного матрикса, кроме того они придают ВКМ гидрофильные свойства. По своей структуре гликозаминогликаны являются неразветвлёнными полимерными цепями, в которых повторяются дисахаридные мономеры. Выделяют сульфатированные и несульфа-тированные гликозаминогликаны; при этом в свободном виде встречаются только несульфа-тированные, главным представителем которых является гиалуроновая кислота. Гиалуроновая кислота (ГК) является основным и обязательным компонентом внеклеточного матрикса, главным образом присутствующим в виде высокомолекулярного полимера (>106 Да) [25]. Он состоит из повторяющейся последовательности дисахарида 1,3-0-Б-М-ацетилглюкозамин-1,4-0-Б-глюкуроновой кислоты. Количество дисаха-ридных звеньев в каждой молекуле варьирует от 2000 до 25000 [26]. Молекула ГК является основным компонентом соединительной ткани и в большом количестве содержится в коже, пуповине, синовиальной жидкости и стекловидном теле [25]. Следует отметить, что половина всей ГК организма присутствует в структуре кожи, а четверть - в скелете, суставах и связках. Оставшаяся часть распределена между другими органами, такими как мышцы, легкие, мозг, пе-

чень и почки [27]. ГК обладает специфическими особенностями, которые отличают её от других соединений: отсутствие сульфатных групп, большие размеры молекулярных цепей и специфический путь биосинтеза. Некоторые глюкоза-миногликаны (ГАГ) синтезируются в эндоплаз-матической сети и аппарате Гольджи [26], в то время как ГК вырабатывается специфическими ферментами, которые расположены на внутренних поверхностях плазматических мембран. Синтез ГК катализируется семейством из трех ГК-синтаз: гиалуронансинтаза-1 (HAS1), гиалу-ронансинтаза-2 (HAS2) и гиалуронансинтаза-3 (HAS3), которые являются трансмембранными ферментами. ГК-синтазы используют цитозоль-ную уридиндифосфоглюкуроновую кислоту и уридиндифосфат N-ацетилглюкозамин и способны «выдавливать» зарождающуюся цепь полисахарида через плазматическую мембрану в ВКМ [28, 29; 30]. Разложение около 20-30% ГК происходит локально in situ, например, в коже и суставах, а дренирование оставшейся ГК обеспечивает лимфатическая система. Период полураспада ГК варьирует между органами одного и того же человека, а также у разных видов [31]. Известно три механизма продукции низкомолекулярной ГК, в то время как продуцирование ГК с высокой молекулярной массой может быть индуцировано либо химическими агента ми, либо активными формами кислорода и окислительным стрессом [32], либо действием специфических гиалуронидаз, которые измельчают ГК во внеклеточном пространстве и, кроме того, продолжают процесс деградации внутри клеток. Регулярно клетки генерируют высокомолекулярную ГК, но физиологические изменения или метаболические нарушения в гиалуро-нидазах могут влиять на длину макромолекулы [33]. Использование адаптивных белковых гидрогелей, образованных с помощью динамической ковалентной химии, может быть широко применимо в качестве трехмерных каркасов с заданными свойствами, для моделирования восстановление тканей при повреждении [34].

Роль ВКМ в репарации тканей

Раневая поверхность при хронических трофических язвах, сахарном диабете и контактных дерматитах характеризуются дефектным ремо-делированием ВКМ в результате длительного воспалительного процесса, что препятствует нормальной реэпителизации. Неспособность эпидермальных клеток к нормальной миграции по дну раневой зоны приводит к развитию ги-перпролиферирующих клеток на границе раны. Одной из причин является гиперэкспрессия компонентов ВКМ - фибронектина и тромбо-спондина, что приводит к клеточной дисфунк-

ции и дисрегуляции, в частности, к ингибиро-ванию апоптоза фибробластов и кератиноцитов [35; 36]. Также описаны различия в нарушении регуляции репарации в отношении острых и хронических раневых процессов. На первой стадии раневого процесса в репарации участвуют клетки иммунной системы - макрофаги, которые активно продуцируют факторы роста и цитокины, способствующие переходу раны в стадию пролиферации за счет усиления синтеза коллагена и организации различных компонентов ВКМ [37]. В дальнейшем происходит снижение количества макрофагов и миграция кератиноцитов на дно раны, а также взаимодействие между матриксными металлопротеиназа-ми (ММП), интегринами, противовоспалительными цитокинами, что приводит к усилению синтеза основных компонентов ВКМ [38; 39]. Репарация опосредована действием противовоспалительных цитокинов, которые приводят к физиологическому снижению концентрации матриксных металлопротеиназ, способных к разрушению факторов роста и компонентов ВКМ [40]. ММП относятся к семейству цинкза-висимых эндопептидаз, которые обеспечивают деградацию белковых компонентов ВКМ и ба-зальных мембран. Данные протеазы подразделяют на 4 основных подсемейства: коллагеназы, желатиназы, стромелизины, мембраносвязан-ные ММП. Коллагеназы участвуют в деградации фибриллярных коллагенов, к желатиназам относят ММП-2 (желатиназу А) и ММП-9 (же-латиназу В), способных расщеплять коллаген 1У и У типа, эластин, входящий в состав базальных мембран, денатурированный коллаген и ряд белков соединительнотканного ВКМ [41; 42]. Таким образом, концентрация ММП при заживлении раневых дефектов способна влиять на скорость перестройки ВКМ и на процессы синтеза коллагена всех типов. В частности, высокий уровень ММП-9 в раневом инфильтрате является маркером острого воспаления и дефектного заживления ран при некоторых патологиях. Так установлено, что отношение ММП-9 к тканевому ингибитору металлопротеазы-1 (Т1МР-1) в экссудате снижается в ходе эффективного лечения раневых дефектов у пациентов с СД 2-го типа (СД-2) в отличие от группы лиц с плохо заживающими язвенными дефектами и нормальным углеводным обменом, у которых этот показатель остается повышенным [43; 44; 45; 46].

Повреждение коллагена I типа является фактором, индуцирующим продукция цитоки-нов лейкоцитами, что обеспечивает хемотаксис необходимых типов клеток в очаг поражения. Фибронектин посредством интегринов связывает клетки, обеспечивая их депонирование в

области раны, помимо этого молекулы фибро-нектина, полимеризуясь, меняют свою конфор-мацию, что сопряжено с потерей экспрессии интегринов, а также других молекул, опосредующих регуляторную активность фибронектина в отношении формирования клеточно-матрикс-ных адгезионных контактов, передачи сигнала клеткам [47]. Ламинин участвует в неоанги-огенезе, ламинин-5 восстанавливает целостность базальной мембраны в области дермоэ-пидермального соединения [48]. Гиалуроновая кислота способствует удержанию воды во внеклеточном матриксе, а также вместе с другими гликозаминогликанами функционирует как сигнальная молекула, регулируя синтез и секрецию фибробластами и эндотелиальными клетками необходимых для дальнейшего восстановления ткани факторов роста и цитокинов [49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внеклеточный матрикс является не только каркасом или механической опорой, к которой прикрепляются клетки, но и адгезивным субстратом, обеспечивающим взаимодействие клеток, передачу сигнальной информации с помощью многочисленных биохимических и молекулярных взаимодействий. Биохимические механизмы, лежащие в основе этих взаимодействий, многочисленны и изучены не полностью. Таким образом, ВКМ играет не только механическую роль в качестве поддержки клеточной адгезии и миграции, но и ключевую сигнальную роль в определении особенностей дифференцировки и дальнейшей жизнедеятельности клеток. Очевидно, что сложные клеточные взаимодействия, которые существуют в трехмерной структуре in vivo, не могут быть оптимально воспроизведены на двухмерных субстратах с помощью культуры клеток, в связи с этим большой интерес представляет разработка более физиологически репрезентативных моделей. Другим важным направлением дальнейших исследований является разработка методов для количественного изучения биологических взаимодействий в ВКМ, а также разработка новых практических методов лечения, учитывая, что репаративные процессы могут модулироваться изменением биохимических показателей внеклеточной среды клетки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Discher DE, Janmey P, Wang Y-L. Tissue cells feel and respond to the stiffness of their substrate. Science. 2005;310(5751):1139-43.

2. Grinnell F. Fibroblast biology in three-dimensional collagen matrices. Trends Cell Biol. 2003;13(5):264-9.

3. Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Biomed Eng. 2005;33(11):1469-90.

4. Kshitiz Park J, Kim P, Helen W, Engler AJ, Levchenko A, et al. Control of stem cell fate and function by engineering physical microenvironments. Integrative Biol. 2012;4(9):1008-18.

5. Holle AW, Engler AJ. More than a feeling: discovering, understanding, and influencing mechanosensing pathways. Curr Opin Biotechnol. 2011;22:648-54.

6. van der Flier A, Sonnenberg A. Function and interactions of integrins. Cell Tissue Res. 2001;305(3):285-98.

7. Hyväri L, Ojansivu M, Juntunen M, Kartasalo K, Miettinen S, Vanhatupa S. Focal adhesion kinase and ROCK signaling are switch-like regulators of human adipose stem cell differentiation towards osteogenic and adipogenic lineages. Stem Cells Int. 2018;2018:2190657.

8. Brami-Cherrier K, Gervasi N, Arsenieva D, Walkiewicz K, Boutterin MC, Ortega A, Leonard PG, Seantier B, Gasmi L, Bouceba T, Kadare G, Girault JA, Arold ST. FAK dimerization controls its kinase-dependent functions at focal adhesions. EMBO J. 2014;33(4):356-70.

9. Fratzl P. Collagen: structure and mechanics, an Introduction. In: 7. Fratzl P, editor. Collagen: Structure and Mechanics. Boston, MA: Springer US; 2008. p. 1-13. doi:10.1007/978-0-387-73906-9

10. Ricard-Blum S, Ruggiero F. The collagen superfamily: from the extracellular matrix to the cell membrane. Pathologie Biologie. 2005;53(7):430-42.

11. Mao Y, Schwarzbauer JE. Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process. Matrix Biol. 2005; 24(6): 389-99. doi: 10.1016/j. matbio.2005.06.008

12. Pankov R, Yamada KM. Fibronectin at a glance. J Cell Sci. 2002;115(20):3861-3.

13. Preissner KT, Reuning U. Vitronectin in vascular context: facets of a multitalented matricellular protein. Semin Thromb Hemost 2011; 37(4): 408-424. doi: 10.1055/ s-0031-1276590

14. Leavesley DI, Kashyap AS, Croll T, Sivaramakrishnan M, Shokoohmand A, Hollier B, Upton Z. Vitronectin - master controller or micromanager? IUBMB Life. 2013; n/a-n/a. doi:10.1002/iub.1203

15. Sen M, Reifert J, Lauterbach K, Wolf V, Rubin JS, Corr M, Carson DA. Regulation of fibronectin and metalloproteinase expression by Wnt signaling in rheumatoid arthritis synoviocytes. Arthrit Rheum. 2002; 46(11), 2867-2877. doi: 10.1002/art.10593

16. Denis CV. Molecular and Cellular Biology of von Willebrand Factor. Int J Hematol. 2002; 75(1): 3-8.

17. McGrath RT, McRae E, Smith OP, O'Donnell JS. Platelet von Willebrand factor e structure, function and biological importance. Br J Haematol. 2010;148(6):834-43.

18. Springer TA. Biology and physics of von Willebrand factor concatamers. J Thromb Haemost. 2011;9:130-43.

19. Miner JH, Yurchenco PD. Laminin functions in tissue morphogenesis. Ann Rev Cell Dev Biol 2004;20:255-84.

20. Sasaki T, Fassler R, Hohenester E. Laminin: the crux of basement membrane assembly. J Cell Biol. 2004;164(7):959-63.

21. Nelson J, McFerran NV, Pivato G, Chambers E, Doherty C, Steele D, et al. The 67 kDa laminin receptor: structure, function and role in disease. Biosci Rep. 2008;28(1):33-48.

22. Aumailley M, Bruckner-Tuderman L, Carter WG, Deutzmann R, Edgar D, Ekblom P, et al. A simplified laminin nomenclature. Matrix Biol. 2005;24(5):326-32.

23. Suh JH, Miner JH. The glomerular basement membrane as a barrier to albumin. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 470-477. doi:10.1038/nrneph.2013.109

24. Yao L, Pike SE, Tosato G. Laminin binding to the calreticulin fragment vasostatin regulates endothelial cell function. J Leukocyte Biol. 2002; 71:47-53. https://doi. org/10.1189/jlb.71.1.47

25. Almond A. Hyaluronan. Cell Mol Life Sci. 2007; 64(13):1591-96.

26. Liang J, Jiang D, Noble PW. Hyaluronan as a therapeutic target in human diseases. Adv Drg Deliv Rev. 2016;97:186-203.

27. Jiang D, Liang J, Noble PW. Hyaluronan as an immune regulator in human disease. Physiol Rev. 2011;91:221-64.

28. Weigel PH, DeAngelis PL. Hyaluronan synthases: a decade-plus of novel glycosyltransferases. J Biol Chem. 2007;282:36777-81.

29. Itano N, Kimata K. Mammalian Hyaluronan Synthases. IUBMB Life. 2002; 54(4):195-9. doi:10.1080/15216540214929

30. Rilla K, Oikari S, Jokela TA, Hyttinen JM, Karna R, Tammi RH, et al. Hyaluronan synthase 1 (HAS1) requires higher cellular UDP-GlcNAc concentration than HAS2 and HAS3. J Biol Chem. 2013;288:5973-83.

31. Triggs-Raine B, Natowicz MR. Biology of hyaluronan: insights from genetic disorders of hyaluronan metabolism. World J Biol Chem. 2015;6:110-20.

32. Bastow ER, Byers S, Golub SB, Clarkin CE, Pitsillides AA, Fosang AJ. Hyaluronan synthesis and degradation in cartilage and bone. Cell Mol Life Sci. 2008;65:395-413.

33. McAtee CO, Barycki JJ, Simpson MA. Emerging roles for hyaluronidases in cancer metastasis and therapy. Adv Cancer Res. 2014;123:1-34.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Zhu D, Wang H, Trinh P, Heilshorn SC, Yang F. Elastin-like protein-hyaluronic acid (ELP-HA) hydrogels with decoupled mechanical and biochemical cues for cartilage regeneration. Biomaterials. 2017 May;127:132-140. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.02.010.

35. Chalimidi KR, Kumar Y, Kini UA. Efficacy of collagen particles in chronic non healing ulcers. J Clin Diagn Res. 2015;9(6):PC01-PC3. doi:10.7860/ JCDR/2015/11782.6001

36. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev. 2003;83:835-870.

37. Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. 2005;366:1736-1743.

38. Galkowska H, Wojewodzka U, Olszewski WL. Chemokines, cytokines, and growth factors in keratinocytes and dermal endothelial cells in margin of chronic diabetic foot ulcers. Wound Repair Regen. 2006;14:558-565.

39. Токмакова А. Ю., Страхова Г. Ю., Арбузова М. И. Особенности хронических ран у больных сахарным диабетом и пути их коррекции. Эндокринная хирургия. 2007;1:38-42

40. Gillard J, Reed MWR, Buttle D, Cross SS. Matrix metalloproteinase activity and immunuhistichemical profile of matrix metalloproteinase-2 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 during human dermal wound healing. Wound Rep Reg. 2004;12(3):295-304.

41. Baker EA, Leaper DJ. Profiles of matrix metalloproteinase and their tissue inhibitors in intraperitoneal drainage fluid: relationship to healing. Wound Rep Reg. 2003;11(4):268-274.

42. Liu Y, Min D. Increased matrix metalloproteinase-9 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 2009;32(1):17-119.

43. Muller M, Trocme C. Matrix metalloproteinases and diabetic foot ulcers: The ratio of MMP-1 to TIMP-1 is a predictor of wound healing. Diabetic Med. 2008;25(4):419-426.

44. Guo S, Yao F, Zhang Y, Li T. Increased ratio of serum matrix metalloproteinase-9 against TIMP-1 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. J Diabet Complicat. 2013;27:380-382.

45. Schultz GS, Wysocki А. Interactions between extracellular matrix and growth factors in wound healing. Wound Rep Reg 2009;17:153-162. doi: 10.1111/ j.1524-475X.2009.00466.x

REFERENCES